Cyproteron TAD 50 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Cyproteron TAD® 50 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND

QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 50 mg Cyproteronacetat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 83,5 mg Lacto-se-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiß bis gebrochen weiß, rund, flach, mit einer Bruchkerbe und dem Aufdruck 50 auf einer Seite, unbedruckt auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Anwendung bei Männern

Zur Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexualdeviationen kann Cyproteronacetat 50 mg angewendet werden, wenn andere Therapien als ungeeignet angesehen werden.

Anwendung bei Frauen

– schwerer idiopathischer Hirsutismus

– schwere androgenbedingte Alopezie, oftmals in Verbindung mit schweren Verlaufsformen von Akne und/oder Seborrhoe.

Cyproteronacetat 50 mg ist für schwere Androgenisierun­gserscheinungen angezeigt, wenn mit cyproteronhaltigen Arzneimitteln mit niedriger Dosis oder mit anderen Behandlungsoptionen keine zufriedenstellenden Ergebnisse erreicht werden konnten.

Hinweis: Schwangere Frauen dürfen Cyp-roteron TAD nicht einnehmen. Deshalb muss vor der Behandlung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Cyproteron TAD ist bei fertilen Frauen mit einem geeigneten Estrogen oder einer geeigneten Gestagen-Estrogen-Kombination zu kombinieren, um Zyklusstörungen zu vermeiden.

4.2    dosierung und art der anwendung dosierung

Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Cyproteronacetat bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

4.3    gegenanzeigen

Bei der Indikation „zur Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexualdeviationen“ bei Männern gelten folgende Kontraindikationen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Leberkrankheiten,

– Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor

Syndrom,

– vorausgegangene oder bestehende Leber-tumore,

– bekannte oder vermutete maligne Erkrankungen,

– bestehende Meningiome oder Meningi-ome in der Vorgeschichte,

– schwere chronische Depressionen,

– vorausgegangene oder bestehende thromboembolische Ereignisse,

– schwerer Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen,

– Sichelzellanämie,

– Jugendliche vor dem Abschluss der Pubertät und Kinder (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Indikation „palliative Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms“ bei Männern gelten folgende Kontraindikationen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– Leberkrankheiten,

– Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom,

– vorausgegangene oder bestehende Leber-tumore (nur, wenn sie nicht durch Metastasen des Prostatakarzinoms bedingt sind),

– bekannte oder vermutete maligne Erkrankungen (außer bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom),

– bestehende Meningiome oder Meningio-me in der Vorgeschichte,

– schwere chronische Depressionen,

– bestehende thromboembolische Ereignisse,

– Jugendliche vor Abschluss der Pubertät und Kinder (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Indikation „Schwere bis sehr schwere Androgenisierun­gserscheinungen“ (siehe Abschnitt 4.1) bei Frauen gelten folgende Kontraindikationen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– In der Schwangerschaft,

– In der Stillzeit,

– Diagnostisch ungeklärte vaginale Blutungen,

– Leberkrankheiten,

– Dubin-Johnson-Syndrom, RotorSyndrom,

– idiopathischer Schwangerschaf­tsikterus oder schwerer Schwangerschaf­tspruritus bzw. Herpes gestationis in der Anamnese,

– vorausgegangene oder bestehende Leber-tumore,

– bekannte oder vermutete maligne Erkrankungen,

– bestehende Meningiome oder Meningi-ome in der Vorgeschichte,

– schwere chronische Depression,

– vorausgegangene oder bestehende thromboembolische Ereignisse,

– schwerer Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen,

– Sichelzellenanämie,

– Jugendliche vor dem Abschluss der Pubertät und Kinder (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Kombinationsbe­handlung schwerer Androgenisierun­gserscheinungen sind zusätzlich die Angaben über Gegenanzeigen und Gründe für das sofortige Absetzen in der Gebrauchs- und Fachinformation des verwendeten Estrogens oder der verwendeten Gestagen-Estrogen-Kombination zu beachten.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung bei patienten mit fortgeschrittenem prostatakarzinom ist unter sorgfältiger abwägung von nutzen und risiko über die anwendung im einzelfall zu entscheiden, wenn vorausgegangene thromboembolische prozesse, schwerer diabetes mellitus mit gefäßveränderungen oder eine sichelzellenanämie vorliegen.

gung der Behandlung mit Cyproteronacetat sinken könnte.

Kohlenhydratstof­fwechsel (Männer und Frauen)

Bei Diabetikern sind unter Cyproteron TAD 50 mg Blutzuckeranstiege beobachtet worden. Es ist daher ratsam, bei Patienten mit Diabetes mellitus den Kohlenhydratstof­fwechsel besonders sorgfältig zu überwachen, da sich während der Behandlung mit Cyproteron TAD 50 mg die erforderliche Dosis für orale Antidiabetika oder Insulin verändern kann (siehe Abschnitt 4.3).

Atmung (Männer und Frauen)

Unter hoch dosierter Cyproteron TAD-Gabe kann es zum Gefühl der Kurzatmigkeit kommen (bei Männern häufig). Differentialdi­agnostisch muss in solchen Fällen an den für Progesteron und synthetische Gestagene bekannten stimulierenden Effekt auf die Atmung gedacht werden, der mit Hypokapnie und kompensierter respiratorischer Alkalose einhergeht und nicht als behandlungsbedürftig g­ilt.

Erythropoese (Männer)

Unter der Behandlung mit Cyproteron TAD 50 mg traten Fälle von Anämie auf. Deshalb sollte bei Männern das rote Blutbild während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.

Andere Bedingungen (Männer)

Bei der Anwendung von Cyproteron TAD 50 mg zur Triebdämpfung bei Hypersexualität und Sexualdeviationen ist bei gleichzeitigem Genuss von Alkohol wegen seiner enthemmenden Wirkung eine Verminderung des triebdämpfenden Effekts möglich.

Fortpflanzungsor­gane und Veränderungen der Brust (Männer)

Aufgrund des antiandrogenen und des anti-gonadotropen Effektes von Cyproteronacetat wird im Verlaufe einer mehrwöchigen Behandlung sehr häufig die Spermatogenese gehemmt. Ebenso ist die Ejakulatmenge reduziert. Die sich während der Therapie langsam entwickelnde Einschränkung der Spermatogenese, die im Allgemeinen mit Infertilität einhergeht, ist nach Absetzen reversibel. Innerhalb weniger Monate, manchmal bis zu 20 Monaten, nach Beendigung der Therapie wird sich die Spermatogenese allmählich wieder von selbst normalisieren, so dass sich ein Zustand wie vor der Cyproteron TAD-Anwendung wieder einstellt. Auch der Effekt auf das Ejakulat ist vollständig reversibel. Sehr häufig treten Beeinträchtigungen der Libido auf, sowie Impotenz. Bei Männern im zeugungsfähigen Alter, für die die Fertilität nach Abschluss der Medikation von Bedeutung sein könnte, empfiehlt es sich, vorsorglich vor

Behandlungsbeginn mindestens ein Kon-trollspermatogramm anzufertigen. Damit lässt sich eventuellen ungerechtfertigten Behauptungen über eine spätere Infertilität infolge der Antiandrogenthe­rapie am ehesten begegnen.

Bei behandelten Männern tritt häufig eine Gynäkomastie auf, die sich im Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung oder einer Dosisreduktion zurückbildet.

Beeinträchtigungen (Frauen)

Zu Behandlungsbeginn treten häufig Schmerzen, Spannungsgefühle oder eine Vergrößerung der Brüste auf. Ein Libidoverlust kann gelegentlich bemerkt werden. Irreguläre gynäkologische Blutungen und Amenorrhoe treten sehr häufig auf.

Hepatotoxische Reaktionen (Hepatitis, Leberversagen) sind sehr selten. Der hepato-toxische Mechanismus von Cyproteronacetat ist wenig bekannt. Möglicherweise handelt es sich dabei um eine direkte he-patotoxische Wirkung des Arzneimittels, wahrscheinlicher ist aber eine Überempfindlichke­itsreaktion, durch einen Metaboliten von Cyproteronacetat verursacht.

Die derzeit verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten, die wegen bösartiger Erkrankungen über einen längeren Zeitraum mit hohen Dosen behandelt werden, die unerwünschten Wirkungen von Cyproteronacetat häufiger auftreten. Daher ist bei diesen Patienten die Überwachung der Leberfunktion unerlässlich. Bei pathologischen Leberfunktion­swerten ist die Behandlung mit Cyproteronacetat abzubrechen.

Weitere Hinweise für die Anwendung (Frauen)

Vor Beginn der Therapie muss nach der differentialdi­agnostischen Abklärung der Androgenisierun­gserscheinungen eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschließlich einer Brustuntersuchung und eines zytologischen Zervixabstrichs) durchgeführt werden. In der Geschlechtsreife ist eine Schwangerschaft auszuschließen, da die Gefahr der Feminisierung männlicher Feten besteht.

Die Kombinationsbe­handlung führt infolge des ovulationshemmenden Effekts zu Infer-tilität. Nach Absetzen stellt sich wieder ein Zyklus ein, wie er zuvor abgelaufen ist.

Sollte es unter der kombinierten Therapie durch Einnahmefehler, Medikamentenin­teraktionen etc. zu einer Schwangerschaft gekommen sein, muss die Behandlung sofort unterbrochen werden. Das Ausbleiben der Entzugsblutung innerhalb der 7-tägigen Einnahmepause kann ein Zeichen für eine eingetretene Gravidität sein. Deshalb darf

in einem solchen Fall die Kombinationsbe­handlung erst dann wieder aufgenommen werden, wenn sichergestellt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt.

Treten im Verlauf der Kombinationsbe­handlung während der dreiwöchigen Tabletteneinnahme irreguläre Blutungen auf, sollte die Tabletteneinnahme nicht unterbrochen werden. Wenn jedoch anhaltende oder wiederkehrende Blutungen in unregelmäßigen Abständen auftreten, ist eine gynäkologische Kontrolle zum Ausschluss eines organischen Leidens erforderlich.

Im Übrigen sind bei der Kombinationsbe­handlung die besonderen Hinweise in der Gebrauchs- und Fachinformation des verwendeten Estrogens oder der verwendeten Gestagen-Estrogen-Kombination zu beachten.

Behandlung von Hypersexualität und Sexualdeviationen (Männer)

Behandlungsbedürftig sind sexuelle Verhaltensabwe­ichungen, wenn ein Leidensdruck besteht. Voraussetzung für eine Therapie ist der Behandlungswunsch des Patienten.

Da sexuelle und androgene Aktivitäten nicht notwendigerweise einander entsprechen, ist eine Unterdrückung der androgenen Aktivität nicht immer mit einer Unterdrückung des sexualtriebes verbunden.

Grundsätzlich werden psychiatrische, psychotherape­utische und soziotherapeutische Maßnahmen notwendig sein. Wenn diese Maßnahmen ergriffen werden, kann die Unterdrückung der Sexualität durch die Behandlung mit Cyproteronace­tatTabletten hilfreich sein.

Patienten mit organischen Hirnschäden oder Geisteskrankheit, die unter sexuellen Verhaltensabwe­ichungen leiden, sind im Allgemeinen therapieresistent.

Im Falle von möglichen Fertilitätsstörun­gen ist es ratsam, vor Behandlungsbeginn ein Spermiogramm anzufertigen.

Lactose-Hinweis (Männer und Frauen) Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactos-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Cyproteron TAD 50 mg nicht einnehmen.

Cyproteron TAD enthält Natrium

Cyproteron TAD enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu natriumfrei.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Obwohl keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und andere starke CYP3A4-Hemmer den Metabolismus von Cyproteronacetat hemmen, da dieses Arzneimittel durch CYP3A4 metabolisiert wird. Andererseits können CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin und Produkte, die Johanniskraut enthalten, den Cyproteronacetat-Spiegel senken.

In-vitro Inhibitionsun­tersuchungen belegen eine potenzielle Hemmung der Zytochrom-P450-Enzyme CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 und 2D6 bei hohen therapeutischen Dosen von 100 mg Cyproteronacetat dreimal pro Tag.

Das Risiko einer statinbedingten Myopathie oder Rhabdomyolyse kann erhöht sein, wenn solche HMG-CoA-Hemmer (Statine), die hauptsächlich durch CYP3A4 metaboli-siert werden, zusammen mit hohen therapeutischen Dosen von Cyproteronacetat verabreicht werden, da sie demselben Stoffwechselweg unterliegen.

Bei der Kombinationsbe­handlung schwerer Androgenisierun­gserscheinungen sind zusätzlich die Angaben über Wechselwirkungen in der Gebrauchs- und Fachinformation des verwendeten Estrogens oder der verwendeten Gestagen-Estrogen-Kombination zu beachten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Die Anwendung von Cyproteron TAD 50 mg während der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Untersuchungen verursachte die Gabe von CPA während der hormonsensiblen Differenzierun­gsphase der Genitalorgane in hohen Dosierungen Feminisierungser­scheinungen bei männli-

chen Feten. In tierexperimentellen Untersuchungen zur Embryotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Bezogen auf 100.000 Frauenjahre CPA-Exposition wurden 0,2 Fälle berichtet, in denen männliche Feten intrauterin gegenüber CPA exponiert waren. In der Mehrzahl dieser Fälle hatten die betroffenen Frauen 2 mg CPA pro Tag während des1. Trimesters der Schwangerschaft eingenommen. In Einzelfällen kam es zu Einnahmen von 100 mg CPA pro Tag bis ins 2. Trimester bzw. von 2 mg CPA pro Tag bis ins 3. Trimester der Schwangerschaft. In keinem dieser Fälle wiesen männliche Neugeborene Feminisierungser­scheinungen auf. Dennoch ist die Gravidität eine Kontraindikation für die Anwendung von Cyproteron TAD 50 mg.

Stillzeit

CPA geht in die Muttermilch über. Etwa 0,2% der maternalen Dosis können auf den gestillten Säugling übertragen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Cyproteron TAD 50 mg kann zu Müdigkeit und verminderter Vitalität führen und die Konzentration­sfähigkeit beeinträchtigen. Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Cyproteron TAD 50 mg das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtig­t wird.

4.8    nebenwirkungen

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4

Im Zusammenhang mit Arzneimitteln, die Cyproteronacetat als Wirkstoff enthalten, wurde häufig vorwiegend von Frauen über Magenbeschwerden, Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit berichtet.

Bei Männern und Frauen: Im Zusammenhang mit längerer Anwendung (Jahre) von Cyproteronacetat in Dosierungen von 25 mg/Tag und mehr ist über das Auftreten (multipler) Meningiome berichtet worden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Unter hochdosierter Cyproteronace­tattherapie wurden vereinzelt Anämien und eine Verminderung der körpereigenen Kortisolproduktion beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei männlichen Patienten sind unter der Behandlung mit Cyproteron TAD Sexualtrieb und Potenz vermindert und die Gonadenfunktion ist gehemmt. Diese Veränderungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Im Verlauf einer mehrwöchigen Behandlung wird bei Männern als Folge der antiandrogenen und antigonadotropen Wirkung die Spermatogenese gehemmt. Innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie erholt sich die Spermatogenese allmählich wieder (siehe Abschnitt 4.4).

Bei behandelten Männern tritt häufig eine Gynäkomastie auf. Sie ist gelegentlich mit starker Berührungsempfin­dlichkeit der Mamillen verbunden. Nach Behandlungsende bilden sich diese Veränderungen meist zurück.

Wie auch bei anderen antiandrogenen Wirkstoffen kann die Langzeitanwendung von Cyproteron TAD bei Männern in sehr seltenen Fällen zu Osteoporose führen.

Bei Frauen wird während der kombinierten Behandlung mit einem geeigneten Estrogen oder einer geeigneten Gestagen-Estrogen-Kombination die Ovarialfunktion gehemmt, so dass während der Behandlung Infertilität besteht.

Im Hinblick auf die notwendige Kombinationsbe­handlung bei Frauen sind die besonderen Hinweise zu den Nebenwirkungen in der Gebrauchs- und Fachinformation des verwendeten Estrogens oder der verwendeten Gestagen-Estrogen-Kombination zu beachten.

Zu Beginn der Behandlung führt Cyprote-ron TAD zu einer negativen Stickstoffbilanz, die sich aber im Verlauf der Anwendung ausgleicht. Wegen dieser initialen katabolen Wirkung soll Cyproteron TAD 50 mg vorsichtshalber bei bekannten oder vermuteten malignen Erkrankungen (Ausnahme: Prostatakarzinom) nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Tendenz zu einer leichten Erhöhung des Prolaktinspiegels wurde unter höheren CPA-Dosen gelegentlich beobachtet.

Aufgrund verminderter Talgdrüsensekretion kann es zu trockener Haut kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt keine Hinweise auf schwere gesundheitsschädliche Effekte nach Überdosierung von Cyproteronacetat. Studien zur akuten Toxizität nach Gabe von Einzeldosen haben gezeigt, dass Cyproteronacetat, der wirksame Bestandteil von Cyproteron TAD 50 mg, als praktisch nicht toxisch einzustufen ist. Ebenso wenig ist eine akute Intoxikation nach einmaliger versehentlicher Einnahme eines Vielfachen der für die Behandlung erforderlichen Dosis zu erwarten.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: antiandrogen, rein, cyproteron, atc-code: g03 ha01

CPA hemmt kompetitiv die Wirkung von Androgenen an ihren Erfolgsorganen. Beim Menschen wurden u. a. folgende, damit zusammenhängende Effekte beschrieben: Hemmung des Geschlechtstriebs, Verminderung der Talgdrüsenakti­vität, Beeinflussung des Haarwachstums, Verhinderung androgener Wachstumsimpulse auf das Prostatagewebe, Hemmung vorzeitiger pu-beraler Entwicklungsvor­gänge, auch am Knochen.

Gestagene Wirkung

CPA ist ein stark wirksames Gestagen. Es führt im Aufbauversuch nach Kaufmann bereits bei einer Gesamtdosis von 20 – 30 mg zur Transformation des Endometriums.

Antigonadotrope Wirkung

Als stark wirksames Gestagen hat CPA einen zentral hemmenden Effekt. Wegen dieser antigonadotropen Wirkung kommt es nicht zum gegenregulato­rischen Anstieg der LH-Sekretion, obwohl die Androgene durch die antiandrogene Wirkung von CPA auch von den Rezeptoren im Hypothalamus

verdrängt werden, an denen sie ihre negative Rückkopplung ausüben.

Vielmehr wird die LH- und auch die FSH-Sekretion durch die gestagene Partialwirkung von CPA gehemmt. In der Folge kommt es zu einer Abnahme von Testosteron und Estrogenen im Plasma.

Dieser zentral hemmende Effekt von CPA kommt auch bei der Kombination mit LH-RH-Agonisten zum Tragen. Der durch diese Stoffgruppe ausgelöste initiale Testosteronanstieg wird durch CPA abgeschwächt.

Weitere Wirkungen auf endokrinologische Parameter

Die Konzentration von Testosteron und Estrogenen sinken unter CPA ab.

Ein deutlicher Einfluss auf 17-Ketosteroide und 17-ketogene Steroide ist nicht gefunden worden. Die Kortisolsekretion blieb unverändert oder war vermindert. Die Funktion der Nebennierenrin­den(NNR)-Hypophysenvor­derlappen(HVL)-

Hypothalamus-Achse war bei Erwachsenen überwiegend unbeeinflusst. Die Bewertung aller Ergebnisse lässt den Schluss zu, dass

die Reaktionsfähigkeit des Systems in der Regel nicht beeinträchtig­t wird.

Meningeom

Basierend auf einer französischen epidemiologischen Kohortenstudie wurde eine kumulative, dosisabhängige Beziehung zwischen Cyproteronacetat und Meningeomen beobachtet. Diese Studie basierte auf Daten der französischen Krankenkasse (CNAM) und umfasste eine Population von 253.777 Frauen, die Tabletten mit 50–100 mg Cyproteronacetat einnahmen. Die Inzidenz eines mittels Operation oder Strahlentherapie behandelten Meningeoms wurde zwischen Frauen, die hochdosiertem Cyproteronacetat (kumulative Dosis ≥ 3 g) und Frauen, die lediglich einer geringen Exposition gegenüber Cyproteronacetat ausgesetzt waren (kumulative Dosis < 3 g), verglichen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis und dem Auftreten gezeigt.

a Adjustiert nach Alter als zeitabhängige Variable und Estrogen bei Anwendungsbeginn

Eine kumulative Dosis von beispielsweise 12 g kann einem Behandlungsjahr mit 50 mg/Tag für 20 Tage pro Monat entsprechen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften Nach oraler Gabe wird CPA rasch und vollständig über einen weiten Dosisbereich resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von CPA nach Verabreichung von Cyproteron TAD beträgt 88%. Nach oraler Gabe von Cyproteron TAD 50 mg können etwa 3 Stunden später maximale Wirkstoffspiegel von etwa 140 ng/ml erwartet werden. Nachfolgend sinken die Serumkonzentra­tionen während eines Zeitintervalls von etwa 24 bis 120 Stunden im Mittel mit einer terminalen Halbwertszeit von 43,9 ± 12,8 Stunden ab.

Die totale Clearance von CPA aus dem Serum beträgt 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. CPA wird über verschiedene Abbauwege metaboli-siert, unter anderem über Hydroxylierungs-und Konjugationsschrit­te. Der Hauptmetabolit im Serum ist das 15β-Hydroxy-CPA. Der Phase-1-Metabolismus von Cyproteronacetat wird hauptsächlich durch das Zy-tochrom-P450-Enzym CYP3A4 katalysiert.

Ein Teil des verabreichten CPA wird unverändert über die Galle ausgeschieden. Der überwiegende Dosisanteil wird jedoch in Form von Metaboliten in Urin und Faeces in einem Verhältnis von 3:7 und mit einer Halbwertszeit von 1,9 Tagen ausgeschieden. Die Elimination der Metabolite aus dem Plasma erfolgt mit einer vergleichbaren Geschwindigkeit (Halbwertszeit von 1,7 Tagen).

CPA liegt im Serum nahezu ausschließlich in proteingebundener Form vor. Etwa 3,54 % des CPA liegen in freier Form vor, der verbleibende Rest wird an Albumin gebunden. Eine Bindung des CPA an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) ist nicht nachweisbar, daher nehmen Veränderungen in der SHBG-Konzentration auch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA. Aufgrund der langen terminalen Halbwertszeit des CPA, ist bei täglicher Verabreichung innerhalb eines Behandlungszyklus eine Kumulation des Wirkstoffs im Serum etwa um den Faktor 3 zu erwarten.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

DNA-Adduktbildung (und Anstieg der Reparatursynthese) in Leberzellen von Ratten, Affen und Menschen. Diese DNAAdduktbildung wurde unter systemischen Expositionsbe­dingungen beobachtet, die bei empfohlener therapeutischer Dosierung auftreten könnten. Eine Folge der in-vivo-Behandlung war eine erhöhte Inzidenz fokaler, möglicherweise präneoplastischer Leberzellherde mit veränderter Enzymexpression in weiblichen Ratten und eine erhöhte Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten, die ein Bakteriengen als Mutationsmarker trugen.

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist derzeit ungewiss. Die bisherige klinische Erfahrung und sorgfältig durchgeführte epidemiologische Studien weisen nicht auf eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beim Menschen hin.

Untersuchungen zur Tumorigenität an Nagern ergaben für CPA keine im Vergleich zu anderen Steroidhormonen prinzipiell abweichenden Befunde. Dennoch muss daran gedacht werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

Insgesamt spricht aus den vorliegenden Daten nichts gegen den Einsatz von Cyprote-ron TAD 50 mg beim Menschen, wenn diese Anwendung gemäß den angegebenen In-

dikationen und in der empfohlenen Dosierung erfolgt.

In experimentellen Untersuchungen führten höhere Dosen bei Ratten und Hunden zu kortikoidähnlichen Wirkungen auf die Nebennieren, was auf ähnliche Wirkungen beim Menschen bei der höchsten verabreichten Dosis (300 mg/Tag) hinweisen könnte.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile laktose-monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Povidon K 30 (E1201)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] (E572/E470b)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich

6.5    art und inhalt des behältnisses pvc/pvdc/al blisterpackungen

50 und 100 Tabletten

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

64987.00.00