Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 110 mg, Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 110 mg, Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel

Kapseln, bestehend aus rosafarbenem, undurchsichtigem Kapselober- und unterteil der Größe 2, gefüllt mit einer Mischung aus Weinsäurepellets und einem Granulat, das Dabigatranetexilat und die sonstigen Bestandteile enthält. Auf den Kapseln ist „DA110“ aufgedruckt.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA), Alter ≥ 75 Jahre, Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥ II), Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie.

Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und die Therapiedauer zur Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, siehe Besondere Patientengruppen

Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical E­urope

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser

Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

um Patienten mit schwerer Nierenfunktion­seinschränkung (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat zur gewohnten Zeit am nächsten Tag einzunehmen.

Es sollte nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, wenn vorherige Einzeldosen vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical E­urope

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte 0–2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräpa­rates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30–50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhem­mern

(Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical E­urope

sollte zum gleichen Zeitpunkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil sollte eine Reduzierung der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspe­zifische Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern und Jugendlichen.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF) Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Die empfohlenen Dosen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dosisempfehlungen für SPAF, TVT und LE

Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht. Siehe unten sowie die Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2.

Bei Unverträglichkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollten die Patienten angewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen, damit sie auf eine geeignete alternative Behandlung zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vorhofflimmern oder TVT/LE umgestellt werden können.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical E­urope

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

Weitere Vorgaben für die Behandlung von Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und von Patienten > 75 Jahre:

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Anwendungsdauer

Die Anwendungsdauer von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dabigatranetexilat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne bis zur nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Es sollte nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, wenn vorherige Einzeldosen vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical E­urope

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte 0–2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräpa­rates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf Vitamin-K-Antagonisten: Der Behandlungsbeginn mit Vitamin-K-Antagonisten sollte anhand der CrCl festgelegt werden:

Da Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe die International-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vitamin-K-Antagonisten im INR-Test nur dann, wenn der Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Behandlung durchgeführt wird. Bis zu

diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vitamin-K-Antagonisten auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe: Eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Kardioversion (SPAF)

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann bei Patienten im Rahmen einer Kardioversion weiter angewendet werden.

Katheterablation von Vorhofflimmern (SPAF)

Zur Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 110 mg zweimal täglich liegen keine Daten vor.

Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterziehen, können nach Erreichen der Hämostase mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe in Kombination mit Thrombozytenag­gregationshem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Dosisanpassungen für diese Gruppe siehe Tabelle 2 oben.

Patienten mit Blutungsrisiko

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosisanpassung nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 2 oben). Ein Blutgerinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann dazu beitragen, Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer übermäßigen Dabigatran-Exposition zu identifizieren. Sofern bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine übermäßige Dabigatran-Exposition festgestellt wird, wird eine reduzierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Bei Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux kann wegen des erhöhten Risikos von schweren gastrointestinalen Blutungen eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 2 oben und Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 50 bis ≤ 80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30–50 ml/min) wird ebenfalls eine Dabigatranete­xilat Towa

Pharmaceutical Europe-Dosis von 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich, empfohlen. Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ist jedoch eine Reduzierung der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Dosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, zu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhem­mern

(Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Chinidin nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 2 oben und Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall sollten Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Verapamil zur selben Zeit eingenommen werden.

Körpergewicht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspe­zifische Unterschiede

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern und Jugendlichen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern unter 18 Jahren für die Indikation TVT/LE ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da dies das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.2). Akute, klinisch relevante Blutung. Läsionen oder Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann beispielsweise akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksver­letzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, Gefäßaneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale Gefäßanomalien beinhalten. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien wie zum Beispiel unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.) außer bei Umstellung der Antikoagulati­onstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt. Gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron (siehe Abschnitt 4.5) Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenag­gregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung mit Dabigatranetexilat an allen Körperstellen auftreten. Bei unerklärlichem Abfall des Hämoglobin- und/oder Hämatokrit-Wertes oder unklarem Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen die eine rasche Aufhebung der antikoagulato­rischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

In klinischen Studien war Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe mit einer höheren Rate an schweren gastrointestinalen Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofaktoren (siehe auch Tabelle 4) waren die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenag­gregationshem­mern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung.

Risikofaktoren

Tabelle 4 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 4: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskompli­kationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenag­gregationshem­mer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 4 weiter oben). Besondere Vorsicht ist

geboten, wenn Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (P-Glykoproteinhem­mern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical E­urope

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots Praxbind (Idarucizumab) kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.9, Management von Blutungskompli­kationen).

Dosisreduzierung

Eine Dosisreduzierung gemäß den Angaben in Abschnitt 4.2 sollte erwogen werden bzw. Wird empfohlen.

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungen kann erwogen werden.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarinclotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor. INR-Werte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 5 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Daher kann bei chirurgischen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.

Die Patienten können bei einer Kardioversion weiterhin Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhalten. Zur Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 110 mg zweimal täglich bei Patienten, die sich einer Katheterablation wegen Vorhofflimmern unterziehen, liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen invasiver Eingriffe ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Clearance von Dabigatran verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Dabigatranetexilat sollte vorübergehend abgesetzt werden. Wenn eine rasche Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung erforderlich ist, steht ein spezifisches Gegenmittel (Praxbind, Idarucizumab) für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zur Verfügung.

Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie sind die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann 24 Stunden nach Anwendung von Praxbind (Idarucizumab) wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Ope­rationen

Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem höheren Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 2–4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

In Tabelle 6 fast die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen.

Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen

Spinalanästhe­sie/Epiduralanästhe­sie/Lumbalpun­ktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen eines Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dosis von Dabigatranetexilat ein Intervall von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Zeichen und Symptome von Spinaloder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Fortsetzung/Au­fnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­seinschränkung (CrCl 30–50 ml/min), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit einem hohen operativen Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten vor und sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfah­rungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteinin­duktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinin­duktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Dabigatranetexilat, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsges­chichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-KAntagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Myokardinfarkt (MI)

In der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtrate von Myokardinfarkten pro Jahr 0,82 % für 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich und 0,81 % für 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich bzw. 0,64 % für Warfarin. Dies entspricht einem Anstieg des relativen Risikos für Dabigatran von 29 % bzw. 27 % gegenüber Warfarin. Unabhängig von der Behandlung war das höchste absolute Myokardinfarktri­siko bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativen Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten ≥ 65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 40 % sowie Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­seinschränkun­g. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko festgestellt.

In den drei aktiv kontrollierten Studien wurde bei Patienten unter Dabigatranetexilat eine höhere Myokardinfarktrate beobachtet als bei Patienten, die Warfarin erhielten: 0,4 % vs. 0,2 % in den Kurzzeitstudien RE-COVER und RE-COVER II und 0,8 % vs. 0,1 % in der Langzeitstudie REMEDY; in dieser Studie war der Anstieg statistisch signifikant (p = 0,022).

In der RE-SONATE Studie, in der Dabigatranetexilat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Myokardinfarktrate 0,1 % bei Patienten unter Dabigatranetexilat und 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE)

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei TVT/LE-Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 7) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken P-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P-Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

Antikoagulanzien und Thrombozytenag­gregationshem­mer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenag­gregationshem­mer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Anhand der erfassten Daten aus der Phase-III-Studie RE-LY (siehe Abschnitt 5.1) wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder parenteraler Antikoagulanzien sowohl mit Dabigatranetexilat als auch mit Warfarin die Rate an schweren Blutungen um ungefähr das 2,5fache erhöht, dies hauptsächlich bezogen auf die Umstellung von einem Antikoagulans auf ein anderes (siehe Abschnitt 4.3). Ferner führten die Thrombozytenfun­ktionshemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat oder mit Warfarin in etwa zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen verabreicht werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt und haben in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine entsprechenden Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor. Das Stillen soll während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten für Menschen vor.

In Tierversuchen wurde bei 70 mg/kg (was der 5fachen Plasmaexposition bei Patienten entspricht) eine Wirkung auf die Fertilität weiblicher Tiere in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantati­onsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Tiere traten nicht auf. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend der 5 bis 10fachen Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen Lebensfähigkeit in Verbindung mit einem Anstieg fetaler Missbildungen beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend der 4fachen Plasmaexposition bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wurde in zehn Phase-III-Studien an 23.393 Patienten beurteilt, die mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe behandelt wurden (siehe Tabelle 10).

Insgesamt traten bei ca. 9 % der nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz behandelten Patienten (Kurzzeitbehandlung bis zu 42 Tage), bei 22 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14 % der TVT/LE-Patienten und 15 % der zur Prävention von TVT/LE behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen; diese traten bei etwa 14 % der nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz kurzzeitig behandelten Patienten, bei 16,6 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vorhofflimmern und bei 14,4 % der TVT/LE-Patienten auf. Blutungen traten außerdem bei 19,4 % der Patienten der RE-MEDY-Studie zur TVT/LE-Prävention und bei 10,5 % der Patienten in der RE-SONATE-Studie zur TVT/LE-Prävention auf.

Da die in den drei Indikationen behandelten Patientenpopu­lationen nicht vergleichbar sind und sich die Blutungsereignisse über mehrere Systemorganklassen verteilen, ist die zusammenfassende Beschreibung der schweren Blutungen und der Blutungen insgesamt nach Indikation aufgeschlüsselt und in den Tabellen 12 bis 16 dargestellt.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Prüfungen selten, doch können diese auftreten und unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schäden

führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 11 zeigt die Nebenwirkungen aus den klinischen Studien zur Primärprävention von VTE nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkersatz sowie zur Prävention von thromboembolischem Schlaganfall, systemischer Embolie bei Vorhofflimmern und den Studien zur TVT/LE-Therapie und zur TVT/LE-Prävention. Sie sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Blutungsreakti­onen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleimhautblu­tungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke P-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsri­siko). Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wurden bekannte Blutungskompli­kationen wie Kompartmentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer unkontrollierbaren Blutung steht mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen

Tabelle 12 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Behandlungsphase in den beiden klinischen Schlüsselstudien zur VTE-Prävention, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 12: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Tabelle 13 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in

der Schlüsselstudie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.

Tabelle 13: Blutungsereignisse in der Studie zur Prävention von

thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern

Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, wiesen ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen auf als Patienten unter Warfarin (p < 0,05). Zudem wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, wiesen ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen auf als Patienten unter Warfarin (Risikoverhältnis 0,81 [p = 0,0027]). Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko schwerer gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Risikoverhältnis 1,48 [p = 0,0005]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥ 75 Jahren beobachtet.

Der klinische Vorteil von Dabigatran in Bezug auf die Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z. B. Nierenfunktion­seinschränkun­gen, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenag­gregationshem­mern oder P-Glykoproteinhem­mern). Zwar ist das Risiko für schwere Blutungen bei Behandlung mit Gerinnungshemmern in bestimmten Patientengruppen höher, doch besteht unter Dabigatran ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen, die typischerweise innerhalb der ersten 3 bis 6 Monate nach Beginn einer Dabigatran-Behandlung auf.

Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

In Tabelle 14 sind die Blutungsereignisse in den gepoolten Schlüsselstudien RE-COVER und RE-COVER II zur Behandlung tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE) aufgeführt. In den gepoolten Studien waren die Werte für die primären Sicherheitsen­dpunkte „schwere Blutungen“, „schwere oder klinisch relevante Blutungen“ und „Blutungen insgesamt“ signifikant niedriger als bei Warfarin (nominales Signifikanzniveau von 5 %).

Tabelle 14:

Blutungsereignisse in den Studien RE-COVER und RE-COVER

II zur Behandlung tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE)

Die Blutungsereignisse wurden für beide Behandlungen ab der ersten Einnahme von Dabigatranetexilat bzw. Warfarin nach Absetzen der parenteralen Therapie (nur orale Behandlungsphase) erfasst. Dies beinhaltet alle während der Behandlung mit Dabigatranetexilat aufgetretenen Blutungsereignisse. Sämtliche während der WarfarinBehandlung aufgetretenen Blutungen wurden berücksichtigt, bis auf jene, die während der Überlappungsphase von Warfarin mit der parenteralen Therapie aufgetreten sind.

In Tabelle 15

zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RE-MEDY zur Prävention von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE). Einige Blutungsereignisse (schwere Blutungen/schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhielten, verglichen mit denjenigen, die Warfarin erhielten.

Tabelle 15:

Blutungsereignisse in der Studie RE-MEDY zur Prävention tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolien (LE)

* Hazard Rationicht abschätzbar, da in keiner Kohorte/Behandlung ein Ereignis auftrat

In Tabelle 16

zeigt die Blutungsereignisse in der pivotalen Studie RE-SONATE zur Prävention von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE). Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder klinisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant niedriger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhielten.

* Hazard Rationicht abschätzbar, da bei keiner Behandlung ein Ereignis auftrat

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeo­bachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre

für Neutropenie.

Kinder und Jugendliche (TVT/LE)

In der klinischen Studie 1160.88 erhielten insgesamt 9 jugendliche Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahre) mit der Diagnose primäre VTE eine orale Initialdosis von Dabigatranetexilat (1,71 [± 10 %] mg/kg Körpergewicht).

Auf Grundlage der mittels verdünnter Thrombinzeit (dTT) ermittelten Dabigatran-Konzentrationen und der klinischen Beurteilung wurde die Dosis auf eine Dabigatranetexilat-Zieldosis von 2,14 (± 10 %) mg/kg Körpergewicht eingestellt.

Während der Behandlung kam es bei 2 Patienten (22,1 %) zu leichten behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen (gastroösophagealer Reflux / Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden) und bei einem Patienten (11,1 %) trat in der Nachbehandlun­gsphase > 3 Tage nach dem Absetzen von Dabigatranetexilat eine nicht behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkung (rezidivierende Beinvenenthrom­bose) auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee-3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine kalibrierte quantitative Bestimmung der verdünnten Thrombinzeit oder wiederholte Messungen der verdünnten Thrombinzeit ermöglichen eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blutungskompli­kationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen.

Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulato­rischen Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe hemmt (siehe Abschnitt 4.4).

Gerinnungsfak­torenkonzentra­te (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter

Faktor VIIa können zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle

Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulati­onseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe der vorgeschlagenen Gerinnungsfak­torenkonzentra­te unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkon­zentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach örtlicher Verfügbarkeit, die Hinzuziehung eines Gerinnungsexperten erwogen werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotika, direkte Thrombin-Hemmer, ATC-Code: B01AE07.

Wirkmechanismus

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität besitzt. Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und durch Esterase-katalysierte Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombin-Hemmer und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma. Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung die Thrombusbildung. Darüber hinaus hemmt Dabigatran sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin und die thrombininduzierte Thrombozytenag­gregation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Rahmen tierexperimenteller in -vivo- und ex -vivo-Untersuchungen wurden die antithrombotische Wirksamkeit und die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nach intravenöser Verabreichung sowie von Dabigatranetexilat nach oraler Gabe in verschiedenen Tiermodellen zur Thrombose nachgewiesen.

Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Dabigatran-Plasmakonzentration und dem Grad der antikoagulierenden Wirkung basierend auf Phase-II-Studien. Dabigatran führt zu einer Verlängerung der Thrombinzeit (TZ), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT).

Mit Hilfe von kalibrierten quantitativen Bestimmungen der verdünnten Thrombinzeit (dTT) kann die Dabigatran-Plasmakonzentration abgeschätzt und mit den zu erwartenden Dabigatran-Plasmakonzentra­tionen verglichen werden. Wenn der kalibrierte quantitative dTT-Test Dabigatran-Plasmakonzentra­tionen an oder unterhalb der Bestimmungsgrenze liefert, sollte ein zusätzlicher Test der Gerinnungshemmung wie z. B. TZ, ECT oder aPTT in Betracht gezogen werden

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Thrombininhibitoren darstellen.

Der weit verbreitete aPTT-Test liefert Näherungswerte für das Ausmaß der

Gerinnungshemmung unter Dabigatran. Der aPTT-Test weist jedoch eine eingeschränkte Sensitivität auf und ist im Hinblick auf eine präzise Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung, insbesondere bei hohen Plasmakonzentra­tionen von Dabigatran, nicht geeignet. Zwar sollten hohe aPTT-Werte mit Vorsicht interpretiert werden, doch weist ein hoher aPTT-Wert darauf hin, dass ein Patient antikoagulanzi­en ist.

In der Regel kann davon ausgegangen werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden Aktivität die entsprechenden Dabigatranspiegel abbilden, und sie können zur Beurteilung des Blutungsrisikos herangezogen werden. Beispielsweise geht man davon aus, dass eine Überschreitung der 90. Perzentile der Dabigatran-Talspiegel oder eines Gerinnungstests wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sein kann (aPTT-Grenzwerte, siehe Abschnitt 4.4, Tabelle 5).

Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Spitzenkonzen­tration im Plasma etwa 2 Stunden nach Gabe von 220 mg Dabigatranetexilat 70,8 ng/ml (Spanne: 35,2–162 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Der am Ende des Dosierungsinter­valls (24 Stunden nach einer Dabigatran-Dosis von 220 mg) gemessene geometrische Mittelwert der Dabigatran-Talkonzentration im Plasma betrug durchschnittlich 22,0 ng/ml (Spanne: 13,0–35,7 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

In einer Studie, in der ausschließlich Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­seinschränkung (Kreatinin-Clearance CrCl 30–50 ml/min) einmal täglich mit Dabigatranetexilat 150 mg behandelt wurden, betrug der am Ende des Dosierungsinter­valls gemessene geometrische Mittelwert der Dabigatran-Talkonzentration durchschnittlich 47,5 ng/ml (Spanne: 29,6–72,2 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkersatz mit Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich behandelt wurden,

28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 51 Sekunden und damit das 1,3fache des oberen Normbereichs.

Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Patienten gemessen, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkersatz mit Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich behandelt wurden.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren (SPAF)

Im Steady State betrug der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Spitzenkonzen­tration im Plasma etwa 2 Stunden nach Gabe von 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich 175 ng/ml (Spanne: 117–275 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Der morgens am Ende des Dosierungsinter­valls (das heißt 12 Stunden nach der abendlichen Dabigatran-Dosis von 150 mg) gemessene geometrische Mittelwert der Dabigatran-Talkonzentration betrug durchschnittlich 91,0 ng/ml (Spanne: 61,0–143 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die zur Prävention von Schlaganfall

und systemischer Embolie oder TVT/LE Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich Behandelt wurden,

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Dabigatran-Plasmatalspiegels (10 bis 16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) bei etwa 146 ng/ml.

16 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 62 Sekunden und damit das 1,8fache des Ausgangswerts.

Für Patienten, die zur Prävention von rezidivierenden TVT und LE mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Ethnische Zugehörigkeit

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerika­nischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet worden.

Klinische Studien zur Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

In 2 großen randomisierten, doppelblinden Dosisbestätigun­gsstudien mit parallelen Gruppen erhielten Patienten, die sich einem größeren elektiven orthopädischen Eingriff (chirurgischer Knie- bzw. Hüftgelenkersatz) unterzogen, innerhalb von 1–4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und bei sichergestellter Hämostase anschließend 150 mg oder 220 mg einmal täglich oder 40 mg Enoxaparin am Tag vor dem Eingriff sowie anschließend täglich.

In der RE-MODEL-Studie (Kniegelenkersatz) erfolgte die Behandlung über 6 bis 10 Tage, in der RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenkersatz) über 28 bis 35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten betrug 2.076 (Knie) bzw. 3.494 (Hüfte).

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Ereignisse (einschließlich Lungenembolie sowie proximale und distale symptomatische oder asymptomatische tiefe Venenthrombose, festgestellt mittels Routine-Phlebografie) und Gesamtmortalität. Ein sekundärer, als klinisch relevanter geltender Endpunkt war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Lungenembolie sowie proximale und distale symptomatische oder asymptomatische tiefe Venenthrombose, festgestellt mittels Routine-Phlebografie) und VTE-bezogener Mortalität.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 220 mg und 150 mg im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität statistisch nicht unterlegen war. Die Punktschätzung für das Auftreten einer schweren VTE und der VTE-bezogenen Mortalität fiel für die 150-mg-Dosis geringfügig schlechter aus als für Enoxaparin (Tabelle 10). Bessere Ergebnisse wurden für die 220-mg-Dosis beobachtet, bei der die Punktschätzung für das Auftreten einer schweren VTE geringfügig besser ausfiel als für Enoxaparin (Tabelle 17).

Die klinischen Studien wurden in einem Patientenkollektiv mit einem Durchschnittsalter >65 Jahren durchgeführt.

Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Prüfungen der Phase III in Hinblick auf die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zwischen Männern und Frauen.

In der untersuchten Patientenkollektiv von RE-MODEL und RE-NOVATE (5.539 behandelte Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: 51 % der Patienten waren Hypertoniker, 9 % waren Diabetiker, 9 % der Patienten hatten eine koronare Herzkrankheit und 20 % der Patienten eine anamnestisch bekannte venöse Insuffizienz. Keine dieser Erkrankungen beeinflusste die Wirkung von Dabigatran hinsichtlich der VTE-Prävention oder der Blutungsraten.

Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren in Bezug auf den primären Wirksamkeits-Endpunkt homogen und sind in Tabelle 17 dargestellt

Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität“ sind in Tabelle 18 dargestellt.

Die Daten für den adjudizierten Endpunkt „schwere Blutung“ sind in Tabelle 19 aufgeführt.

Tabelle 17: Analyse schwerer VTE und der VTE-bezogenen Mortalität

während derBehandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Tabelle 18: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und der

Gesamtmortalität während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Der klinische Nachweis für die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat basiert auf der RE-LY-Studie (Randomized Evaluation of Long–term anticoagulant therapy), einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten Parallelgruppen-Studie mit zwei verblindeten Dosierungen von Dabigatranetexilat (110 mg bzw. 150 mg zweimal täglich) gegenüber offen gegebenem Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern mit mäßigem bis hohem Risiko für Schlaganfall und systemische Embolie. Das primäre Ziel dieser Studie bestand darin, festzustellen, ob Dabigatranetexilat hinsichtlich der Verringerung des kombinierten Endpunktes Schlaganfall und systemische Embolie gegenüber Warfarin nicht unterlegen ist. Außerdem wurde die statistische Überlegenheit analysiert.

In der RE-LY-Studie wurden insgesamt 18.113 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 71,5 Jahren und einem mittleren CHADS2-Score von 2,1 randomisiert. Der Anteil der Männer lag bei 64 %, 70 % waren kaukasischer und 16 % asiatischer Zugehörigkeit. Bei Patienten, die randomisiert Warfarin erhielten, betrug die mittlere prozentuale Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2–3) durchschnittlich 64,4 % (im Median 67 %).

Die RE-LY-Studie hat gezeigt, dass Dabigatranetexilat bei einer Dosis von 110 mg zweimal täglich hinsichtlich der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern gegenüber Warfarin nicht unterlegen ist, und mit einem verringerten Risiko für intrakranielle Blutungen, Blutungen insgesamt und schwere Blutungen verbunden ist. Die Dosis von 150 mg zweimal täglich vermindert das Risiko für ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle, vaskulär bedingten Tod, intrakranielle Blutungen und Blutungen insgesamt signifikant gegenüber Warfarin. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war bei dieser Dosierung mit Warfarin vergleichbar. Die Myokardinfarktraten waren unter Dabigatranetexilat (110 mg zweimal täglich bzw. 150 mg zweimal täglich) gegenüber Warfarin leicht erhöht (Risikoverhältnis 1,29; p = 0,0929 bzw. Risikoverhältnis 1,27; p = 0,1240). Mit verbesserter Überwachung des INR-Wertes verringert sich der beobachtete Vorteil von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin.

In den Tabellen 20–22 sind die Daten der wichtigsten Ergebnisse im Gesamtkollektiv aufgeführt:

Tabelle 20: Erstes Auftreten von Schlaganfall oder systemischer Embolie

(primärer Endpunkt) während des Studienzeitraums in der RE-LY-Studie

% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate

Tabelle 21: Erstes Auftreten von ischämischen oder hämorrhagischen

Schlaganfällen während der Studienphase in der RE-LY-Studie

% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate

% bezieht sich auf die jährliche Ereignisrate

In den Tabellen 23–25 sind die Ergebnisse des primären Wirksamkeits- und Sicherheitsen­dpunktes in relevanten Patienten-Subgruppen aufgelistet.

Hinsichtlich des primären Endpunktes Schlaganfall/sys­temische Embolie ergab sich für keine der Patienten-Subgruppen (Alter, Gewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, ethnische Zugehörigkeit usw.) ein unterschiedliches Risikoverhältnis gegenüber Warfarin.

Tabelle 23:

In Bezug auf den primären Sicherheitsendpunkt „schwere Blutungen“ war ein Zusammenhang zwischen Behandlungseffekt und Alter erkennbar. Das relative Blutungsrisiko für Dabigatran gegenüber Warfarin nahm mit dem Alter zu. Am höchsten war das relative Risiko bei Patienten ≥ 75 Jahren. Die Thrombozytenhemmer Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel führen bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat oder mit Warfarin ungefähr zu einer Verdopplung der Rate schwerer Blutungen. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Behandlungseffekten und Patienten-Subgruppen hinsichtlich Nierenfunktion und CHADS2-Score.

RE-LY-ABLE Studie war eine multizentrische Langzeit-Verlängerungsstudie zur Behandlung mit Dabigatran bei Patienten mit Vorhofflimmern, die ihre Teilnahme an der der RE-LY-Studie abgeschlossen hat­ten

Die RE-LY-ABLE Studie lieferte zusätzliche Sicherheitsdaten zu Patientenkohorten, die die in RE-LY zugewiesene Dosierung von Dabigatran fortführten. Patienten konnten an der RE-LY-ABLE Studie teilnehmen, sofern sie die Prüfmedikation in der RE-LY-Studie zum Zeitpunkt der letzten RE-LY-Studienvisite nicht dauerhaft abgebrochen hatten. In die RE-LY-ABLE-Studie aufgenommene Patienten erhielten weiterhin die ihnen in der

RE-LY-Studie randomisiert zugewiesene doppelblinde Dabigatranetexilat-Dosis für bis zu 43 Monate nach Beendigung der RE-LY-Studie (mittlere Gesamtbeobachtun­gszeit aus RE-LY und RE-LY-ABLE: 4,5 Jahre). In die RE-LY-ABLE-Studie wurden 5.897 Patienten aufgenommen. Dies entspricht 49 % der Patienten, die ursprünglich in RE-LY randomisiert einer Behandlung mit Dabigatranetexilat zugewiesen wurden und 86 % der grundsätzlich für die Aufnahme in RE-LYABLE geeigneten Patienten.

Während der zusätzlichen Behandlung über 2,5 Jahre in RE-LY-ABLE (maximale Expositionszeit 6 Jahre; RE-LY und RE-LY-ABLE zusammen) wurde das LangzeitSicher­heitsprofil von Dabigatranetexilat für beide untersuchten Dosierungen (110 mg zweimal täglich bzw. 150 mg zweimal täglich) bestätigt. Es wurden keine neuen sicherheitsre­levanten Aspekte beobachtet.

Die Rate an klinischen Ereignissen wie schwere Blutungen oder andere Blutungsereignisse entsprach der in der RE-LY Studie beobachteten Rate.

Daten aus nicht interventionellen Studien

In der nicht interventionellen Studie GLORIA-AF wurden unter klinischen Praxisbedingungen prospektiv (in der zweiten Phase) Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit neu diagnostiziertem, nicht valvulärem Vorhofflimmern unter Dabigatranetexilat gesammelt. Die Studie umfasste 4.859 Patienten unter Dabigatranetexilat (55 % bekamen 150 mg zweimal täglich, 43 % bekamen 110 mg zweimal täglich und 2 % bekamen 75 mg zweimal täglich). Die Patienten wurden 2 Jahre lang nachbeobachtet. Der mittlere CHADS2– bzw. HAS-BLED-Score lag bei 1,9 bzw. 1,2. Die mittlere Nachbeobachtun­gsdauer unter Therapie betrug 18,3 Monate. Pro 100 Patientenjahre traten 0,97 schwere Blutungen, 0,46 lebensbe­drohliche Blutungen, 0,17 Hirnblutungen und 0,60 Magendar­mblutungen auf. Es wurden 0,65 Schlaganfälle pro 100 Patientenjahre beobachtet.

Zusätzlich war in einer nicht interventionellen Studie (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164) mit mehr als 134.000 älteren Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern in den USA (mit mehr als 37.500 Patien­tenjahren an Nachbeobachtun­gszeit unter Therapie) Dabigatranetexilat (84 % der Patienten bekamen 150 mg zweimal täglich, 16 % bekamen 75 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Warfarin mit einem verringerten Risiko für ischämischen Schlaganfall (Hazard Ratio 0,80, 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,67–0,96), intrakranielle Blutungen (Hazard Ratio 0,34, KI 0,26–0,46) und Mortalität (Hazard Ratio 0,86, KI 0,77–0,96) und einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Blutungen (Hazard Ratio 1,28, KI 1,14–1,44) assoziiert.

Unterschiede bei schweren Blutungen (Hazard Ratio 0,97, KI 0,88–1,07) wurden nicht beobachtet.

Diese Beobachtungen unter klinischen Praxisbedingungen entsprechen dem etablierten Sicherheitsund Wirksamkeitsprofil von Dabigatranetexilat in der RE-LY-Studie für diese Indikation.

Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mit Stent-Einsatz unterzogen

Eine prospektive, randomisierte, offene Studie (Phase IIIb) mit verblindeter Endpunktbeurteilung (PROBE) wurde mit 2.725 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stent-Einsatz unterzogen (RE-DUAL PCI), zur Evaluation der Dual-Therapie mit Dabigatranetexilat (110 mg oder 150 mg zweimal täglich) plus Clopidogrel oder Ticagrelor (P2Y12-Antagonist) versus Dreifach-Therapie mit Warfarin (angepasst an einen INR-Wert von 2,0–3,0) plus Clopidogrel oder Ticagrelor und Aspirin durchgeführt. Patienten wurden randomisiert und erhielten 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich (Dual-Therapie), 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich (Dual-Therapie) oder Warfarin (Dreifach-Therapie). Ältere Patienten

außerhalb der USA (≥ 80 Jahre in allen Ländern, ≥ 70 Jahre in Japan) wurden randomisiert und der mit 110 mg Dabigatranetexilat behandelten Dual-Therapiegruppe oder der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe zugeteilt. Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus schweren Blutungen (gemäß ISTH-Definition) oder einem klinisch relevanten nicht schweren Blutungsereignis.

Die Inzidenz des primären Endpunktes lag bei 15,4 % (151 Patienten) in der mit 110 mg Dabigatranetexilat behandelten Dual-Therapiegruppe, während sie in der WarfarinDreifach-Therapiegruppe bei 26,9 % (264 Patienten) lag (HR 0,52; 95%-KI 0,42–0,63; p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p < 0,0001 für Überlegenheit). In der mit 150 mg Dabigatranetexilat behandelten Dual-Therapiegruppe lag die Inzidenz bei 20,2 % (154 Patienten), während sie in der entsprechenden Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe bei 25,7 % (196 Patienten) lag (HR 0,72; 95%-KI 0,58–0,88; p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p = 0,002 für Überlegenheit). Im Rahmen der deskriptiven Analyse stellte sich heraus, dass anhand des TIMI-Scores (Thrombolysis In Myocardial Infarction) eingeordnete schwere Blutungsereignisse in beiden mit Dabigatranetexilat behandelten Dual-Therapiegruppen seltener auftraten als in der Warfarin-DreifachThera­piegruppe: 14 Ereignisse (1,4 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 110 mg Dabigatranetexilat, während es 37 Ereignisse (3,8 %) in der Warfarin-DreifachThera­piegruppe waren (HR 0,37; 95%-KI 0,20–0,68; p = 0,002), sowie 16 Ereignisse (2,1 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 150 mg Dabigatranetexilat, während es 30 Ereignisse (3,9 %) in der entsprechenden Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe waren (HR 0,51; 95%-KI 0,28–0,93; p = 0,03). Beide Dabigatranetexilat-Dual-Therapiegruppen zeigten niedrigere Raten an intrakraniellen Blutungen als die entsprechende Warfarin-DreifachThera­piegruppe: 3 Ereignisse (0,3 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 110 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu 10 Ereignissen (1,0 %) in der Warfarin-DreifachThera­piegruppe (HR 0,30; 95%-KI 0,08–1,07; p = 0,06), sowie 1 Ereignis (0,1 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 150 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu 8 Ereignissen (1,0 %) in der entsprechenden Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe (HR 0,12; 95%-KI 0,020,98; p = 0,047). Die Inzidenz des zusammengesetzten Wirksamkeitsen­dpunktes (Tod, thromboembolische Ereignisse [Myokardinfarkt, Schlaganfall oder systemische Embolie] oder ungeplante Revaskularisation) in den zwei Dabigatranetexilat-Dual-

Therapiegruppen war kombiniert derjenigen der Warfarin-Dreifach-Therapiegruppe nicht unterlegen (13,7 % bzw. 13,4 %; HR 1,04; 95%-KI 0,84–1,29; p = 0,0047 für

Nichtunterlegen­heit). Es gab keine statistischen Unterschiede bei den Einzelkomponenten der Wirksamkeitsen­dpunkte zwischen den jeweiligen Dabigatranetexilat-Dual-Therapiegruppen und der Warfarin-Dreifach-Therapie.

Diese Studie zeigte, dass die Dual-Therapie, bestehend aus Dabigatranetexilat und einem P2Y12-Antagonisten, bei Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit StentEinsatz unterzogen, das Blutungsrisiko im Vergleich zur Warfarin-Dreifach-Therapie signifikant senkte, bei Nichtunterlegenheit der kombinierten thromboembolischen Ereignisse.

Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie )

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Replikationsstudien mit parallelen Gruppen (RE-COVER und RECOVER II) untersucht. In diesen Studien wurde Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2,0–3,0) bei Patienten mit akuter TVT und/oder LE verglichen. Das primäre Ziel dieser Studien war die Beurteilung der Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin in Bezug auf die Verringerung des zusammengesetzten primären Endpunkts aus rezidivierender symptomatischer TVT und/oder LE und assoziierter Mortalität innerhalb des 6-monatigen Behandlungsphase.

Insgesamt wurden 5.153 Patienten in den gepoolten Studien RE-COVER und RECOVER II randomisiert und 5.107 Patienten wurden behandelt.

Die Behandlungsdauer mit Dabigatran in fester Dosierung betrug 174 Tage ohne, dass Gerinnungskon­trollen erfolgten. Bei den randomisiert der Behandlung mit Warfarin zugewiesenen Patienten betrug der mediane prozentuale Anteil der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0–3,0) 60,6 %.

Die Studien zeigten, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich gegenüber der Behandlung mit Warfarin nicht unterlegen war (Nichtunterle­genheitsspanne: RE-COVER und RECOVER II: 3,6 für die Risikodifferenz und 2,75 für die Hazard Ratio).

Tabelle 25: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte

(VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Beobachtungsphase nach Abschluss der Behandlung für die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II

Prävention von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Erwachsenen (TVT/LE-Prävention)

Zwei randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen­studien mit Patienten durchgeführt, die zuvor eine Antikoagulati­onstherapie erhalten hatten. In die Warfarin-kontrollierte Studie RE-MEDY wurden Patienten aufgenommen, die bereits seit 3 bis 12 Monaten behandelt worden waren und eine weitere Antikoagulation benötigten. Die placebokontro­llierte RE-SONATE-Studie schloss Patienten ein, die bereits seit 6 bis 18 Monaten Vitamin-K-Inhibitoren erhielten.

Ziel der RE-MEDY-Studie war der Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2,0–3,0) in der Langzeitbehandlung und Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE. Insgesamt wurden 2.866 Patienten randomisiert und 2.856 Patienten wurden behandelt. Die Dabigatranexilat-Therapie dauerte 6 bis 36 Monate (Median: 534 Tage).

Bei den randomisiert der Behandlung mit Warfarin zugewiesenen Patienten betrug der mediane prozentuale Anteil der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0–3,0) 64,9 %.

Die RE-MEDY-Studie zeigte, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich der Behandlung mit Warfarin nicht unterlegen war (Nichtunterle­genheitsspanne: 2,85 für das Risikoverhältnis und 2,8 für die Risikodifferenz).

Tabelle 26: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte

(VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Beobachtungsphase nach Abschluss der Behandlung für die RE-MEDY-Studie

Ziel der RE-SONATE-Studie war die Beurteilung der Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Placebo in der Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE bei Patienten, die bereits eine 6– bis 18-monatige Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt worden waren. Als Therapie war Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich über 6 Monate ohne Gerinnungskontrolle vorgesehen.

RE-SONATE-Studie zeigte sich eine Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Placebo in der Prävention rezidivierender symptomatischer TVT/LE (einschließlich unklarer Todesfälle) mit einer Risikoreduktion von 5,6 % auf 0,4 % (92 % relative Risikoreduktion entsprechend dem Risikoverhältnis) während der Behandlungsphase (p <0,0001). Alle Sekundär- und Sensitivitätsa­nalysen des primären Endpunkts und alle sekundären Endpunkte war eine Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber

Placebo.

Die Studie beinhaltete eine 12-monatige Nachbeobachtun­gsphase nach Therapieende. Nach Absetzen der Prüfmedikation hielt die Wirkung bis zum Ende der Nachbeobachtun­gsphase an, was darauf hindeutet, dass der initiale Behandlungseffekt von Dabigatranetexilat erhalten blieb. Es wurde kein Rebound-Effekt beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtun­gsphase lag der Anteil der VTE-Ereignisse bei Patienten unter Dabigatranetexilat bei 6,9 % im Vergleich zu 10,7 % in der Placebo-Gruppe (Risikoverhältnis 0,61 (95%-KI 0,42, 0,88), p = 0,0082).

Tabelle 27: Analyse der primären und sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte

(VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Beobachtungsphase nach Abschluss der Behandlung für die RE-SONATE-Studie

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolien bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

In einer klinischen Prüfung der Phase II wurden Dabigatranetexilat und Warfarin an insgesamt 252 Patienten mit kürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe (das heißt während des laufenden Klinikaufenthalts) sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe vor mehr als drei Monaten untersucht. Unter Dabigatranetexilat wurden im Vergleich zu Warfarin mehr thromboembolische Ereignisse (hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische / asymptomatische Thrombenbildung an der künstlichen Herzklappe) und mehr Blutungsereignisse beobachtet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hämorrhagischer Perikardergüsse, besonders

bei Patienten, die mit der Anwendung von Dabigatranetexilat kurz (d. h. an Tag 3) nach dem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe begonnen hatten (siehe Abschnitt 4.3)

Kinder und Jugendliche (TVT/LE-Prävention)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzne­imittel, das Dabigatranetexilat enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur TVT/LE-Prävention gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In einer offenen Sicherheits- und Verträglichke­itsstudie wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatranetexilat, das am Ende der antikoagulativen Standardtherapie zweimal täglich an drei aufeinanderfol­genden Tagen (insgesamt 6 Dosen) verabreicht wurde, an 9 stabilen Jugendlichen (12 bis < 18 Jahre) untersucht. Alle Patienten erhielten eine orale Initialdosis von 1,71 (± 10 %) mg/kg Dabigatranetexilat (80 % der Erwachsenendosis von 150 mg/70 kg, angepasst an das Körpergewicht des Patienten). Die Dosis wurde anschließend auf Basis der Dabigatran-Konzentrationen und der klinischen Beurteilung auf eine Zieldosis von 2,14 (± 10 %) mg/kg Körpergewicht Dabigatranetexilat eingestellt (100 % der Erwachsenendosis, angepasst an das Körpergewicht des Patienten). Von dieser geringen Anzahl an Jugendlichen wurden die Dabigatranetexilat-Kapseln anscheinend vertragen; es wurden lediglich drei leichte, vorübergehende gastrointestinale Nebenwirkungen bei zwei Patienten beschrieben. Aufgrund der relativ geringen Exposition war die Gerinnung nach 72 Stunden (angenommener Talspiegel von Dabigatran im Steady State oder nahe am Steady-State-Zustand) nur leicht verlängert, wobei die aPTT das maximal 1,60fache, die ECT das 1,86fache und die Hemoclot® TT (Anti-FIIa) das 1,36fache betrugen. Die nach 72 Stunden gemessenen Plasmakonzentra­tionen von Dabigatran waren relativ niedrig, sie betrugen 32,9 ng/ml bis 97,2 ng/ml bei einer End-Dosierung zwischen 100 mg und 150 mg (dosisadjustiertes geometrisches Mittel der Dabigatran-Plasmagesamtkon­zentration von 0,493 ng/ml/mg).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran ist die wichtigste metabolische Reaktion. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe lag bei etwa 6,5 %.

Nach oraler Gabe von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration gekennzeichnet, wobei Cmax innerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.

Resorption

Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Dabigatranetexilat, das 1 bis 3 Stunden nach der Operation gegeben wurde, zeigte eine relativ langsame Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden und ein gleichmäßiges Plasmakonzentra­tionszeitprofil ohne hohe Spitzenkonzen­trationen im Plasma. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden 6 Stunden nach der Anwendung in der postoperativen Phase erreicht. Dies ist durch mitwirkende Faktoren bedingt wie Anästhesie, gastrointestinale Parese und Auswirkungen der Operation, die unabhängig von der oralen Formulierung des Arzneimittels sind. In einer weiteren Studie wurde

nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption normalerweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den darauf folgenden Tagen wird Dabigatran rasch resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentra­tionen 2 Stunden nach Einnahme.

Nahrungsmittel beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.

Die orale Bioverfügbarkeit kann gegenüber der Formulierung der Referenzkapsel nach einer Einzeldosis um 75 % und im Fließgleichgewicht um 37 % erhöht sein, wenn die Pellets ohne die Hypromellose-Kapselhülle eingenommen werden. Daher sollte die Unversehrtheit der Hypromellose-Kapsel in der klinischen Anwendung immer gewährleistet sein, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden. Die Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen und die Pellets alleine (z. B. mit der Nahrung oder in Getränken) einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Es wurde eine niedrige konzentration­sunabhängige Bindung (34 bis 35 %) von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran in Höhe von 60–70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins Gewebe schließen lässt.

Biotransformation

Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Nach intravenöser Verabreichung wurde die von Dabigatran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der verabreichten Dosis wurden über die Faeces ausgeschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioak­tivität betrug 168 Stunden nach der Verabreichung 88 bis 94 % der Dosis. Durch Konjugation entstehen aus Dabigatran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegen vier Positionsisomere (1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucuronid) vor, von denen jedes weniger als 10 % der Gesamtmenge von Dabigatran im Plasma ausmacht. Spuren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate entspricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate.

Elimination

Die Plasmakonzentration von Dabigatran sank biexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 11 Stunden bei gesunden älteren Probanden. Nach Mehrfachdosierung wurde eine terminale Halbwertszeit von ca. 12–14 Stunden gemessen. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit verlängert (siehe Tabelle 28).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

In Phase-I-Studien betrug die Dabigatran-Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Probanden mit mittelgradiger Niereninsuffizienz (CrCl 30–50 ml/min) etwa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne Niereninsuffizienz.

Bei einer geringen Zahl von Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 10–

30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa sechsmal höher und die Halbwertzeit etwa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Zusätzlich wurde die Exposition gegenüber Dabigatran (niedrigste und höchste Konzentration) im Rahmen einer prospektiven, offenen, randomisierten pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und stark eingeschränkter Nierenfunktion (definiert als Kreatinin-Clearance [CrCl] 15–30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Dabigatranetexilat erhielten, beurteilt. Dieses Dosierungsschema führte zu einem geometrischen Mittel der Talkonzentration von 155 ng/ml (Variationsko­effizient: 76,9 %), die unmittelbar vor der Verabreichung der nächsten Dosis gemessen wurde, und zu einem geometrischen Mittel der Spitzenkonzen­tration von 202 ng/ml (Variationsko­effizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Elimination von Dabigatran im Rahmen einer Hämodialyse-Behandlung wurde bei 7 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ohne Vorhofflimmern untersucht. Die Dialyse wurde mit einer Dialysatflussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit einer Blutflussrate von 200 ml/min oder 350–390 ml/min durchgeführt. Die Gesamtkonzentration von Dabigatran wurde dadurch um 50 bis 60 % reduziert. Die Menge des durch die Dialyse eliminierten Arzneimittels ist bis zu einer Blutflussrate von 300 ml/min proportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Aktivität von Dabigatran nahm mit sinkenden Plasmakonzentra­tionen ab und die PK/PD-Beziehung wurde durch die Hämodialyse nicht beeinträchtigt

In der RE-LY-Studie lag die mittlere CrCl bei 68,4 ml/min. Fast die Hälfte der RE-LY-Patienten (45,8 %) hatte eine CrCl zwischen 50 und 80 ml/min. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­seinschränkung (CrCl 30–50 ml/min) war der Dabigatran-Plasmaspiegel im Durchschnitt vor Einnahme um das 2,29fache bzw. nach Einnahme um das 1,81fache höher als bei Patienten ohne Nierenfunktion­seinschränkung (CrCl ≥ 80 ml/min).

Die mediane CrCl in der RE-COVER-Studie betrug 100,4 ml/min. Bei 21,7 % der Patienten lag eine leichte Nierenfunktion­seinschränkung vor (CrCl > 50 bis < 80 ml/min) und bei 4,5 % der Patienten eine mittelgradige Nierenfunktion­seinschränkung (CrCl zwischen 30 und 50 ml/min). Bei Patienten mit leichter und mittelgradiger Nierenfunktion­seinschränkung waren die Plasmakonzentra­tionen im Fließgleichgewicht vor Verabreichung von Dabigatran durchschnittlich um das 1,8fache bzw. das 3,6fache höher als bei Patienten mit einer CrCl > 80 ml/min. In der RE-COVER II-Studie wurden ähnliche CrCl-Werte gemessen.

Die mediane CrCl betrug in der RE-MEDY-Studie 99,0 ml/min und in der RE-SONATEStudie 99,7 ml/min. Bei 22,9 % bzw. 22,5 % der Patienten in der RE-MEDY- bzw. der RE-SONATE-Studie lag die CrCl zwischen 50 und 80 ml/min, und bei 4,1 % bzw. 4,8 %

lag sie zwischen 30 und 50 ml/min.

Ältere Patienten

Spezielle Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40 bis 60 % und eine Erhöhung von Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden.

Der Alterseffekt auf die Dabigatran-Exposition wurde in der RE-LY-Studie bestätigt. Der Talspiegel war bei Patienten ≥ 75 Jahre um ca. 31 % höher, bei Patienten < 65 Jahre um ca. 22 % niedriger als bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Leberfunktion­sstörung

Bei 12 Probanden mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Körpergewicht

Der Dabigatran-Talspiegel war bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg ca. 20 % niedriger als bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 bis 100 kg. Die meisten Patienten (80,8 %) hatten ein Körpergewicht von ≥ 50 kg und < 100 kg und in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiede festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Für Patienten < 50 kg liegen begrenzte klinische Daten vor.

Geschlechtsspe­zifische Unterschiede Die Wirkstoffexposition war bei weiblichen Patienten in den Studien zur Primärprävention von VTE etwa 40 bis 50 % höher. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Bei weiblichen Patienten mit Vorhofflimmern waren der Talspiegel und der Spiegel nach Einnahme durchschnittlich 30 % höher. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Ethnische Zugehörigkeit

Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerika­nischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro- Wechselwirkun­gsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von in-vivo- Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwechsel­wirkung) und Diclofenac (CYP2C9).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf die übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.

Bei 70 mg/kg (entsprechend der 5fachen Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die Fertilität weiblicher Tiere in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantati­onsverluste beobachtet. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend der 5 bis 10fachen Plasmaexposition bei Patienten) war

bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung von Körpergewicht und Lebensfähigkeit der Feten in Verbindung mit einem Anstieg fetaler Missbildungen erkennbar. In der Prä-und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend der 4fachen Plasmaexposition bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sich bei einer Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Dabigatran.

Dabigatran, der aktive Bestandteil von Dabigatranetexilat-Mesilat, ist in der Umwelt persistent.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Kapselhülle

Schwarze Drucktinte

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

Blisterpackung und Flasche: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verwenden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

6.5    art und inhalt des behältnisses

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

7.    inhaber der zulassung

TOWA Pharmaceutical Europe, S.L.

C/ de Sant Martí, 75–97,

Martorelles, 08107 Barcelona

Spanien

8.    zulassungsnummer(n)

97208.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

13.11.2018