Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 75 mg, Hartkapseln - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

FACHINFORMATION

< ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.>

1.    bezeichnung des arzneimittels

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 75mg, Hartkapseln

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Kapseln, bestehend aus rosafarbenem, undurchsichtigem Kapselober- und unterteil der Größe 2, gefüllt mit einer Mischung aus Weinsäurepellets und einem Granulat, das Dabigatranetexilat und die sonstigen Bestandteile enthält. Auf den Kapseln ist „DA75“ aufgedruckt.

4.    klinische angaben

Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen Die empfohlenen Dosen von Dabig atranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und die Therapiedauer zur Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen und Therapiedauer zur Primärprävention einer venösen Thromboembolie bei orthopädischen Eingriffen

	Einleitung der Behandlung am Tag des chirurgischen Eingriffs 1–4 Stunden postoperativ	Erhaltungsdosis ab dem ersten Tag nach dem Eingriff	Anwendungsdauer der Erhaltungsdosis
Patienten nach elektivem chirurgischem Kniegelenksersatz	1 Kapsel Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zu 110 mg	220 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg	10 Tage
Patienten nach elektivem chirurgischem Hüftgelenksersatz			28–35 Tage
Dosisreduzierung empfohlen
Patienten mit máBig beeintráchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, CrCl 30–50 ml/min)	1 Kapsel Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zu 75 mg	150 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg	10 Tage (Kniegelenksersatz) oder 28–35 Tage (Hüftgelenksersatz)
Patienten, die gleichzeitig Verapamil*, Amiodaron oder Chinidin erhalten
Patienten > 75 Jahre

*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Verapamil erhalten, siehe Besondere Patientengruppen

Für beide chirurgischen Eingriffe gilt, dass bei nicht gesicherter Hämostase die Einleitung der Behandlung aufzuschieben ist. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann::

• Vor der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Nierenfunktion­seinschränkung (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
• Die Nierenfunktion bestimmt werden, wenn während der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, Dehydratation und gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendet Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die Einnahme der verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gastrointestinaler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans auf Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe:

Die parenterale Antikoagulation sollte beendet und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte 0–2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alternativpräpa­rates oder bei fortlaufender Behandlung (z. B. intravenöse Behandlung mit unfraktioniertem Heparin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30– 50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und leichten bis mäßigen P-Glykoprotein (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 reduziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimittel und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte zum gleichen Zeitpunkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil sollte eine Reduzierung der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenkersatz“ keinen relevanten Nutzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

4.3    gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min)
• Akute, klinisch relevante Blutung.
• Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksver­letzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, Gefäßaneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale Gefäßanomalien beinhalten.
• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktioniertes Heparine, niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.) außer bei Umstellung der Antikoagulati­onstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder wenn unfraktioniertes Heparin während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).
• Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die Auswirkungen

auf die Überlebensdauer erwarten lassen.

• Gleichzeitige Behandlung mit den folgenden starken P-Glykoproteinhem­mern: systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)
• Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Blutungsrisiko

Dabigatranetexilat ist bei erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Hämostase durch Hemmung der Thrombozytenag­gregation beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Behandlung mit Dabigatranetexilat an allen Körperstellen auftreten. Bei unerklärlichem Abfall des Hämoglobin- und/oder Hämatokrit-Wertes oder unklarem Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn in Situationen mit lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulato­rischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Die Anwendung von Thrombozytenag­gregationshem­mern, wie Clopidogrel und Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Reflux-Erkrankung erhöhen das Risiko für gastrointestinale Blutungen.

Risikofaktoren

Tabelle 2 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können.

Tabelle 2: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen können

Pharmakodynamische und pharmakokinetische Faktoren	Alter ≥ 75 Jahre
Faktoren, die den Plasmaspiegel von Dabigatran erhöhen	Erhebliche Risikofaktoren: Mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (CrCl 3050 ml/min) Starke P-Glykoproteinhemmer (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) Gleichzeitige Behandlung mit leichten bis mäßigen P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin und Ticagrelor; siehe Abschnitt 4.5) Geringfügige Risikofaktoren:

Pharmakodynamische Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5)	Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenag­gregationshem­mer wie Clopidogrel NSARs Clopidogrel SSRIs oder SNRIs Weitere Arzneimittel, welche die Hämostase beeinträchtigen können
Erkrankungen/E­ingriffe mit besonderem Blutungsrisiko	Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte Kürzlich durchgeführte Biopsie oder kürzlich aufgetretenes schweres Trauma Bakterielle Endokarditis Ösophagitis, Gastritis oder gastroösophageale Refluxkrankheit

Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blutungsrisikos

Zum Management von Blutungskompli­kationen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Behandlungen (wie NSARs, Thrombozytenag­gregationshem­mer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung. Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt. Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 2 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zusammen mit Verapamil, Amiodaron, Chinidin oder Clarithromycin (P-Glykoproteinhem­mern) angewendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe

Bei akutem Nierenversagen muss Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung des spezifischen Antidots Praxbind (Idarucizumab) kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.9, Management von Blutungskompli­kationen).

Dosisreduzierung

Eine Dosisreduzierung gemäß den Angaben in Abschnitt 4.2 wird empfohlen.

Anwendung von Protonenpumpen-Hemmern

Die Anwendung eines Protonenpumpen-Hemmers (PPI) zur Prävention gastrointestinaler Blutungen kann erwogen werden.

Gerinnungswerte

Obwohl die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Gerinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung mit Dabigatran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition gegenüber Dabigatran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofaktoren festzustellen.

Eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarinclotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die gemessenen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erhalten, ist die Messung des International-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor. INRWerte sollten deshalb nicht gemessen werden.

In Tabelle 3 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests aufgeführt, mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert werden kann (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 3: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann

Test (Talspiegelwert)
dTT [ng/ml]	> 67
ECT [x-faches des oberen Normwerts]	Keine Daten verfügbar
aPTT [x-faches des oberen Normwerts]	> 1,3
INR	Sollte nicht gemessen werden

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Daher kann bei chirurgischen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.

Bei vorübergehendem Absetzen der Behandlung wegen invasiver Eingriffe ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Gerinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Clearance von Dabigatran verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit einem Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Dabigatranetexilat sollte vorübergehend abgesetzt werden. Wenn eine rasche Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung erforderlich ist, steht ein spezifisches Gegenmittel (Praxbind, Idarucizumab) für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zur Verfügung.

Durch die Aufhebung der Dabigatran-Therapie sind die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe kann 24 Stunden nach Anwendung von Praxbind (Idarucizumab) wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde.

Subakute chirurgische Eingriffe/Ope­rationen

Dabigatranetexilat sollte vorübergehend abgesetzt werden. Ein chirurgischer Eingriff/eine Intervention sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen. Das Blutungsrisiko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten gegeneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Wenn möglich, sollte Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe mindestens 24 Stunden vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit einem erhöhtem Blutungsrisiko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 2–4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

In Tabelle 4 fast die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen.

Tabelle 4: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen

Nierenfunktion (CrCl in ml/min)	Geschätzte Halbwertzeit (Stunden)	Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran vor einem elektiven Eingriff
		Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff	Standardrisiko
≥ 80	ca. 13	2 Tage vorher	24 Stunden vorher
≥ 50 bis < 80	ca. 15	2 bis 3 Tage vorher	1 bis 2 Tage vorher
≥ 30 bis < 50	ca. 18	4 Tage vorher	2 bis 3 Tage vorher (> 48 Stunden)

Spinalanästhe­sie/Epiduralanästhe­sie/Lumbalpun­ktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionieren­deHämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach Entfernung des Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Dosis von Dabigatranetexilat ein Intervall von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Zeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit dem Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktion­seinschränkung (CrCl 30–50 ml/min), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit einem hohen operativen Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den kontrollierten klinischen Prüfungen zur VTE-Prävention nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfah­rungen. Die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kontraindikationen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteinin­duktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinin­duktoren ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Dabigatranetexilat werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsges­chichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien3 im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Transportern

Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei

gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketoconazol, Dronedaron, Clarithromycin und Ticagrelor) ist eine erhöhte Dabigatran-Plasmakonzentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und starken P-Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Zeichen einer Blutung oder Anämie) erforderlich. Ein Blutgerinnungstest hilft bei der Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund einer gesteigerten Dabigatran-Exposition (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

P-Glykoproteinhemmer
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Ketoconazol	Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,38fache bzw. das 2,35fache erhöht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol waren die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um das 2,53fache bzw. das 2,49fache erhöht.
Dronedaron	Bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilat und Dronedaron erhöhten sich die Gesamt-AUC0-∞- und Cmax-Werte von Dabigatran um etwa das 2,4fache bzw. 2,3fache nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal täglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache nach Einmalgabe von 400 mg.
Itraconazol, Ciclosporin	Ausgehend von In-vitro-Ergebnissen kann eine ähnliche Wirkung wie bei Ketoconazol erwartet werden.
Glecaprevir/ Pibrentasvir	Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und der Fixkombination aus den P-Glykoproteinhemmern Glecaprevir und Pibrentasvir führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tacrolimus	Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare hemmende Wirkung gegenüber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Ciclosporin. Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit einem anderen P-Glykoprotein-Substrat (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus schwächer ist im Vergleich mit starken P-Glykoproteinhem­mern.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)
Verapamil	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Dabigatran. Das Ausmaß dieser Änderung hängt jedoch von der Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Der größte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis einer schnell freisetzenden Formulierung von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 2,8fache und der AUC um etwa das 2,5fache). Dieser Effekt ist weniger ausgeprägt bei Anwendung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,9fache und der AUC um etwa das 1,7fache) oder bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhöhung der Cmax um etwa das 1,6fache und der AUC um etwa das 1,5fache).

	Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg der Cmax um etwa das 1,1fache und der AUC um etwa das 1,2fache). Dies lässt sich durch die vollständige Resorption von Dabigatran nach 2 Stunden erklären.
Amiodaron	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe mit einer Einzeldosis von 600 mg Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um etwa das 1,6fache bzw. das 1,5fache erhöht. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Chinidin	Alle 2 Stunden wurden 200 mg Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag entweder mit oder ohne Chinidin. Durch gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden die AUCτ,ss und Cmax,ss von Dabigatran um durchschnittlich das 1,53fache bzw. das 1,56fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Clarithromycin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei gesunden Probanden ein Anstieg der AUC um etwa das 1,19fache und der Cmax um etwa das 1,15fache beobachtet.
Ticagrelor	Bei gemeinsamer Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition für die Cmax das 1,56fache bzw. die AUC das 1,46fache. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State) stieg die AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das 1,65fache an. Erfolgt die Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von 110 mg Dabigatranetexilat (im Steady State), war der Anstieg der AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw. Um das 1,23fache reduziert. Die empfohlene Anwendung für den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor ist diese gestaffelte Einnahme. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor zweimal täglich und 110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUCτ,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um das 1,29fache an.
Posaconazol	Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmaß, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

P-Glykoproteinin­duktoren

Gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden

z. B.

1 Bei gleichzeitiger Anwendung ist ein verringerter Dabigatran-

Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin oder Phenytoin	Plasmaspiegel zu erwarten. Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal täglich 600 mg über 7 Tage) verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran um 65,5 % bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die Dabigatran-Exposition annähernd dem Referenzwert entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine weitere Erhöhung der Bioverfügbarkeit festzustellen.
Proteasehemmer wie Ritonavir
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
z. B. Ritonavir sowie Kombinationen von Ritonavir mit anderen Proteasehemmern	Beeinflussen das P-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren oder als Induktoren. Sie wurden nicht geprüft; die gleichzeitige Anwendung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wird deshalb nicht empfohlen.
P-Glykoprotein-Substrate
Digoxin	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Digoxin wurden in einer Studie an 24 gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine klinisch relevanten Veränderungen der Dabigatran-Exposition beobachtet.

Antikoagulanzien und Thrombozytenag­gregationshem­mer

Für die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe liegen keine oder nur eingeschränkte Erfahrungen vor; eine Erhöhung des Blutungsrisikos ist möglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine und Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin), thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-K-Antagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenag­gregationshem­mer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vorhofflimmern (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 6: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und

Thrombozytenag­gregationshem­mern

NSARs

Es hat sich gezeigt, dass NSARs, die zur kurzzeitigen Analgesie verabreicht werden, bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabigatranetexilat das Blutungsrisiko nicht erhöhen. Bei Daueranwendung von NSARs erhöhte sich das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa 50 %.

Clopidogrel

Bei jungen männlichen Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlängerung der kapillären Blutungszeit gegenüber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als Maß für die Dabigatran-Wirkung bzw. die Hemmung der Thrombozytenag­gregation als Maß für die Clopidogrel-Wirkung bei kombinierter Behandlung gegenüber den entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverändert. Nach einer

	Initialdosis von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel waren die Dabigatran-AUCτ,ss- und -Cmax,ss-Werte um etwa 30–40 % erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsäure	Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich kann das Blutungsrisiko von 12 % auf 18 % bei 81 mg Acetylsalicylsäure bzw. auf 24 % bei 325 mg Acetylsalicylsäure erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares Heparin	Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht. Nach einer Umstellung von einer 3-tägigen Enoxaparin-Behandlung mit einmal täglich 40 mg s.c. war die Dabigatran-Exposition 24 Stunden nach der letzten Enoxaparin-Dosis geringfügig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit Dabigatran bei vorausgegangener Enoxaparin-Behandlung wurde eine höhere Anti-FXa/FIIa-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurückgeführt und als nicht klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Veränderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgeführten Blutgerinnungstes­ts.

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 7: Sonstige Wechselwirkungen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) oder selektive SerotoninNore­pinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs)
SSRIs, SNRIs	SSRIs und SNRIs erhöhten das Blutungsrisiko in allen Behandlungsgruppen einer klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabigatran und Warfarin als Schlaganfallpräven­tion bei Patienten mit Vorhofflimmern (RE-LY).
Substanzen mit Einfluss auf den Magensaft-pH
Pantoprazol	Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen­Hemmern und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe im Rahmen klinischer Prüfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe.
Ranitidin	Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran.

Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran

Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Cytochrom-P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor. Das Stillen soll während der Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für Menschen vor.

In Tierversuchen wurde bei 70 mg/kg (was der 5fachen Plasmaexposition bei Patienten entspricht) eine Wirkung auf die Fertilität weiblicher Tiere in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantati­onsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Tiere traten nicht auf. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend der 5 bis 10fachen Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung des fetalen Körpergewichts und der embryofetalen Lebensfähigkeit in Verbindung mit einem Anstieg fetaler Missbildungen beobachtet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend der 4fachen Plasmaexposition bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Inaktiv kontrollierten VTE-Präventionstudien wurden 6.684 Patienten mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 150 mg oder 220 mg täglich behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Blutungen, die insgesamt bei etwa 14 % der Patienten auftraten; die Häufigkeit schwerer Blutungen (einschließlich

Wundblutungen) ist geringer als 2 %.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Prüfungen selten, doch können diese auftreten und unabhängig von ihrer Lokalisation zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 8 zeigt die Nebenwirkungen geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 8: Nebenwirkungen

Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff \	Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Hämoglobin vermindert	Häufig
Anämie	Gelegentlich
Hämatokrit vermindert	Gelegentlich
Thrombozytopenie	Selten
Neutropenie	Häufigkeit nicht
Agranulozytose	Häufigkeit nicht
Erkrankungen des Immunsystems
Arzneimittel-Überempfindlichkeit	Gelegentlich
Anaphylaktische Reaktion	Selten
Angiödem	Selten
Urticaria	Selten
Hautausschlag	Selten
Pruritus	Selten
Bronchospasmus	Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Intrakranielle Blutungen \	Selten
Gefäßerkrankungen
Hämatom	Gelegentlich
Wundblutung	Gelegentlich
Blutung	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nasenbluten	Gelegentlich
Hämoptyse	Selten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Gastrointestinale Blutung	Gelegentlich
Rektale Blutung	Gelegentlich
Hämorrhoidale Blutung	Gelegentlich
Durchfall	Gelegentlich
Übelkeit	Gelegentlich
Erbrechen	Gelegentlich
Gastrointestinale Ulzera. einschließlich	Selten
ösophagealer Ulzera
Gastroösophagitis	Selten
Gastroösophageale Refluxkrankheit	Selten
Bauchschmerzen	Selten
Dyspepsie	Selten
Dysphagie	Selten

Leber- und Gallenerkrankungen
Abnorme Leberfunktion / Abnormer Leberfunktionstest	Häufig
ALT erhöht	Gelegentlich
AST erhöht	Gelegentlich
Leberenzyme erhöht	Gelegentlich
Hyperbilirubinämie	Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Hautblutung	Gelegentlich
Alopezie	Häufigkeit nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hämathrose \	Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Urogenitale Blutung, einschließlich Hämaturie	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an einer Injektionsstelle	Selten
Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters	Selten
Blutige Absonderung	Selten
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung	Gelegentlich
Hämatom, postoperativ	Gelegentlich
Blutung, postoperativ	Gelegentlich
Absonderung, postoperativ	Gelegentlich
Wundsekretion	Gelegentlich
Blutung an der Inzisionsstelle	Selten
Anämie, postoperativ	Selten
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Wunddrainage	Selten
Drainage, postoperativ	Selten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreakti­onen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Geweben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleimhautblu­tungen (z. B. im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen einer Langzeitbehandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe als unter VKA beobachtet. Daher ist zusätzlich zu einer geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke P-Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blutungsri­siko). Hämorrhagische Komplikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe wurden bekannte Blutungskompli­kationen wie Kompartmentsyndrom und akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes eines antikoagulierten Patienten die Möglichkeit einer Blutung in Betracht

gezogen werden. Im Fall einer unkontrollierbaren Blutung steht mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Tabelle 9 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Behandlungsphase in den beiden klinischen Schlüsselstudien zur VTE-Prävention, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 9: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

	Dabigatranetexilat 150 mg N (%)	Dabigatranetexilat 220 mg N (%)	Enoxaparin N (%)
Anzahl	1.866 (100,0)	1.825 (100,0)	1.848 (100,0)
Schwere Blutungen	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Blutungen insgesamt	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Agranulozytose und Neutropenie

Während der Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agranulozytose und Neutropenie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeo­bachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agranulozytose und 5 Ereignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neutropenie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung können Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine kalibrierte quantitative Bestimmung der verdünnten Thrombinzeit oder wiederholte Messungen der verdünnten Thrombinzeit ermöglichen eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermäßiger Gerinnungshemmung muss die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe unter Umständen unterbrochen werden. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen.. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Dabigatran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blutungskompli­kationen

Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung mit Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Behandlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blutvolumenersatz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe erforderlich ist, steht ein spezifisches Gegenmittel (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe aufhebt (siehe Abschnitt 4.4).

Gerinnungsfak­torenkonzentra­te (aktivierte oder nicht-aktivierte) oder rekombinanter Faktor VIIa können zur Behandlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolle 18 dieser Arzneimittel bei der Umkehrung des Antikoagulati­onseffekts von Dabigatran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Gerinnungstests können nach Gabe der vorgeschlagenen Gerinnungsfak­torenkonzentra­te unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkon­zentraten in Fällen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Behandlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Thrombin-Hemmer, ATC-Code: B01AE07.

Wirkmechanismus

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität besitzt. Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und durch Esterase-katalysierte Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombin-Hemmer und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma.

Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung die Thrombusbildung. Darüber hinaus hemmt Dabigatran sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin und die thrombininduzierte Thrombozytenag­gregation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Rahmen tierexperimenteller in -vivo- und ex -vivo- Untersuchungen wurden die antithrombotische Wirksamkeit und die gerinnungshemmende Wirkung von Dabigatran nach intravenöser Verabreichung sowie von Dabigatranetexilat nach oraler Gabe in verschiedenen Tiermodellen zur Thrombose nachgewiesen.

Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Dabigatran-Plasmakonzentration und dem Ausmaß des gerinnungshemmenden Effekts. Dabigatran führt zu einer

Verlängerung der Thrombinzeit (TZ), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT).

Mit Hilfe von kalibrierten quantitativen Bestimmungen der verdünnten Thrombinzeit (dTT) kann die Dabigatran-Plasmakonzentration abgeschätzt und mit den zu erwartenden Dabigatran-Plasmakonzentra­tionen verglichen werden. Wenn der kalibrierte quantitative dTT-Test Dabigatran-Plasmakonzentra­tionen an oder unterhalb der Bestimmungsgrenze liefert, sollte ein zusätzlicher Test der Gerinnungshemmung wie z. B. TZ, ECT oder aPTT in Betracht gezogen werden.

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Thrombininhibitoren darstellen.

Der weit verbreitete aPTT-Test liefert Näherungswerte für das Ausmaß der Gerinnungshemmung unter Dabigatran. Der aPTT-Test weist jedoch eine begrenzte Sensitivität auf und ist für eine präzise Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung, insbesondere bei hohen Plasmakonzentra­tionen von Dabigatran, nicht geeignet. Obwohl hohe aPTT-Werte mit Vorsicht interpretiert werden, doch weist ein hoher aPTT-Wert darauf hin, dass ein Patient Antikoagulanzi­en ist.

In der Regel kann davon ausgegangen werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden Aktivität die entsprechenden Dabigatranspiegel abbilden, und sie können zur Beurteilung des Blutungsrisikos herangezogen werden. Beispielsweise geht man davon aus, dass eine Überschreitung der 90. Perzentile der Dabigatran-Talspiegel oder eines Gerinnungstests wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sein kann (aPTT-Grenzwerte, siehe Abschnitt 4.4, Tabelle 3).

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug der geometrische Mittelwert der Dabigatran-Spitzenkonzen­tration im Plasma etwa 2 Stunden nach Gabe von 220 mg Dabigatranetexilat 70,8 ng/ml (Spanne: 35,2–162 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Der am Ende des Dosierungsinter­valls (24 Stunden nach einer Dabigatran-Dosis von 220 mg) gemessene geometrische Mittelwert der Dabigatran-Talkonzentration im Plasma betrug durchschnittlich 22,0 ng/ml (Spanne: 13,0–35,7 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

In einer Studie, in der ausschließlich Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­seinschränkung (Kreatinin-Clearance CrCl 30–50 ml/min) einmal täglich mit Dabigatranetexilat 150 mg behandelt wurden, betrug der am Ende des Dosierungsinter­valls gemessene geometrische Mittelwert der Dabigatran-Talkonzentration durchschnittlich 47,5 ng/ml (Spanne: 29,6–72,2 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkersatz mit Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich behandelt wurden,

• lag die 90. Perzentile des Dabigatran-Plasmatalspiegels bei 67 ng/ml (20–28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).
• betrug die 90. Perzentile des im Talspiegel gemessenen aPTT-Wertes (20–28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 51 Sekunden und damit das 1,3fache des oberen Normwerts.

Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Patienten gemessen, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs) nach chirurgischem Hüft- oder Kniegelenkersatz mit Dabigatranetexilat 220 mg einmal täglich behandelt wurden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Ethnische Zugehörigkeit

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerika­nischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet worden.

Klinische Studien zur Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

In 2 großen randomisierten, doppelblinden Dosisbestätigun­gsstudien mit parallelen Gruppen erhielten Patienten, die sich einem größeren elektiven orthopädischen Eingriff (chirurgischer Knie- bzw. Hüftgelenkersatz) unterzogen, innerhalb von 1–4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe und bei sichergestellter Hämostase anschließend 150 mg oder 220 mg täglich oder 40 mg Enoxaparin am Tag vor dem Eingriff sowie danach einmal täglich.

In der RE-MODEL-Studie (Kniegelenkersatz) erfolgte die Behandlung über 6 bis 10 Tage, in der RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenkersatz) über 28 bis 35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten betrug 2.076 (Knie) bzw. 3.494 (Hüfte).

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Ereignisse (einschließlich Lungenembolie sowie proximale und distale symptomatische oder asymptomatische tiefe Venenthrombose, festgestellt mittels Routine-Phlebografie) und Gesamtmortalität. Ein sekundärer, als klinisch relevanter geltender Endpunkt war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Lungenembolie sowie proximale und distale symptomatische oder asymptomatische tiefe Venenthrombose, festgestellt mittels Routine-Phlebografie) und VTE-bezogener Mortalität. Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe 220 mg und 150 mg im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität statistisch nicht unterlegen war. Die Punktschätzung für das Auftreten einer schweren VTE und der VTE-bezogenen Mortalität fiel für die 150-mg-Dosis geringfügig schlechter aus als für Enoxaparin (Tabelle 6). Bessere Ergebnisse wurden für die 220-mg-Dosis beobachtet: Das Risiko einer schweren VTE war geringfügig niedriger als für Enoxaparin (Tabelle 10).

Die klinischen Studien wurden in einem Patientenkollektiv mit einem Durchschnittsalter >65 Jahren durchgeführt.

Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Prüfungen der Phase III in Hinblick auf die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zwischen Männern und Frauen.

Im untersuchten Patientenkollektiv von RE-MODEL und RE-NOVATE (5.539 behandelte Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: 51 % der Patienten waren Hypertoniker, 9 % waren Diabetiker, 9 % der Patienten hatten eine koronare Herzkrankheit und 20 % der Patienten eine anamnestisch bekannte venöse Insuffizienz. Keine dieser Erkrankungen beeinflusste die Wirkung von Dabigatran hinsichtlich der VTE-Prävention oder der Blutungsraten.

Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren in Bezug auf den primären Wirksamkeits-Endpunkt homogen und sind in Tabelle 10 dargestellt.

Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalität“ sind in Tabelle 11 dargestellt.

Die Daten für den adjudizierten Endpunkt „schwere Blutung“ sind in Tabelle 12 enthalten..

Tabelle 10: Analyse schwerer VTE und der VTE-bezogenen Mortalität während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Studie	Dabigatranetexilat 220 mg	Dabigatranetexilat 150 mg	Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (Hüfte)
N	909	888	917
Inzidenz (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Risikoverhältnis gegenüber Enoxaparin	0,78	1,09
95%-KI	0,48, 1,27	0,70, 1,70
RE-MODEL (Knie)
N	506	527	511
Inzidenz (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Risikoverhältnis gegenüber Enoxaparin	0,73	1,08
95%- Konfidenzintervall	0,36, 1,47	0,58, 2,01

Tabelle 11: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und der Gesamtmortalität während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Studie	Dabigatranetexilat 220 mg	Dabigatranetexilat 150 mg	Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (Hüfte)
N	880	874	897
Inzidenz (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Risikoverhältnis gegenüber Enoxaparin	0,9	1,28
95%-KI	(0,63, 1,29)	(0,93, 1,78)
RE-MODEL (Knie)
N	503	526	512
Inzidenz (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Risikoverhältnis gegenüber Enoxaparin	0,97	1,07
95%- Konfidenzintervall	(0,82, 1,13)	(0,92, 1,25)

Anzahl schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Studie nach Behandlungsgruppe

Studie	Dabigatranetexilat 220 mg	Dabigatranetexilat 150 mg	Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (Hüfte)
Behandelte Patienten, N	1.146	1.163	1.154
Anzahl schwerer Blutungen N (%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (Knie)
Behandelte Patienten, N	679	703	694
Anzahl schwerer Blutungen N (%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

In einer Phase-II-Studie wurden Dabigatranetexilat und Warfarin an insgesamt 252 Patienten mit kürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe (d. h. während des aktuellen Klinikaufenthaltes) sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe vor mehr als drei Monaten untersucht. Es wurden mehr thromboembolische Ereignisse (hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische/a­symptomatische Thrombenbildung an der künstlichen Herzklappe) und mehr Blutungsereignisse unter Dabigatranetexilat im Vergleich zu Warfarin beobachtet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hämorrhagischer Perikardergüsse, besonders bei Patienten, die mit der Anwendung von Dabigatranetexilat kurz (d. h. am Tag 3) nach dem chirurgischen Ersatz einer mechanischen Herzklappe begannen (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen hinsichtlich der Prävention von thromboembolischen Ereignissen im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran ist die wichtigste metabolische Reaktion. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe lag bei etwa 6,5 %.

Nach oraler Verabreichung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentra­tionen gekennzeichnet, wobei Cmax innerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.

Resorption

Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Dabigatranetexilat, das 1 bis 3 Stunden nach der Operation gegeben wurde, zeigte eine relativ langsame Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden und ein gleichmäßiges Plasmakonzentra­tionszeitprofil ohne hohe Spitzenkonzen­trationen im Plasma. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden 6 Stunden nach der Anwendung in der postoperativen Phase erreicht. Dies ist durch mitwirkende Faktoren bedingt wie Anästhesie, gastrointestinale Parese und Auswirkungen der Operation, die unabhängig von der oralen Formulierung des Arzneimittels sind. In einer weiteren Studie wurde nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption normalerweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den darauf folgenden Tagen wird Dabigatran rasch resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentra­tionen 2 Stunden nach Einnahme.

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.

Cmax und die AUC waren dosisproportional.

Die orale Bioverfügbarkeit kann gegenüber der Formulierung der Referenzkapsel nach einer Einzeldosis um 75 % und im Fließgleichgewicht um 37 % erhöht sein, wenn die Pellets ohne die Hypromellose-Kapselhülle eingenommen werden. Daher sollte die Unversehrtheit der Hypromellose-Kapsel in der klinischen Anwendung immer gewährleistet sein, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden. Die Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen und die Pellets alleine (z. B. mit der Nahrung oder in Getränken) einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Eine niedrige (34–35 %) konzentration­sunabhängige Bindung von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine wurde beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran in Höhe von 60–70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins Gewebe schließen lässt.

Biotransformation

Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Nach intravenöser Gabe wurde die von Dabigatran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der gegebenen Dosis wurden über die Faeces ausgeschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioak­tivität betrug nach 168 Stunden 88–94 % der gegebenen Dosis.

Durch Konjugation entstehen aus Dabigatran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegen vier Positionsisomere (und zwar 1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucuronid) vor, von denen jedes weniger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spuren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate entspricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate.

Elimination

Die Plasmakonzentration von Dabigatran sank biexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 11 Stunden bei gesunden älteren Probanden. Nach Mehrfachdosierung wurde eine terminale Halbwertszeit von ca. 12–14 Stunden gemessen.

Die Halbwertszeit war dosisunabhängig. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit verlängert (siehe Tabelle 13).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

In Phase-I-Studien betrug die Dabigatran-Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe bei Probanden mit mittelgradiger Niereninsuffizienz (CrCl 30–50 ml/min) etwa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne Niereninsuffizienz.

Bei einer geringen Zahl von Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 10–

30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa sechsmal höher und die Halbwertzeit etwa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 13: Halbwertzeit der Dabigatran-Gesamtmenge bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

glomeruläre Filtrationsrate (CrCl,) [ml/min]	geometrisches Mittel (geometrischer Variationskoef­fizient %; Spanne) Halbwertzeit in Stunden
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
≥ 50 bis < 80	15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)
≥ 30 bis < 50	18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)
< 30	27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Zusätzlich wurde die Exposition gegenüber Dabigatran (niedrigste und höchste Konzentration) im Rahmen einer prospektiven, offenen, randomisierten pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und stark eingeschränkter Nierenfunktion (definiert als Kreatinin-Clearance [CrCl] 15–30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Dabigatranetexilat erhielten, beurteilt. Dieses Dosierungsschema führte zu einem geometrischen Mittel der Talkonzentration von 155 ng/ml (Variationsko­effizient: 76,9 %), die unmittelbar vor der Verabreichung der nächsten Dosis gemessen wurde, und zu einem geometrischen Mittel der Spitzenkonzen­tration von 202 ng/ml (Variationsko­effizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Clearance von Dabigatran im Rahmen einer Hämodialyse-Behandlung wurde bei 7 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ohne Vorhofflimmern untersucht. Die Dialyse wurde mit einer Dialysatflussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit einer Blutflussrate von entweder 200 ml/min oder 350 bis 390 ml/min durchgeführt. Die Gesamtkonzentration von Dabigatran wurde dadurch um 50 bis 60 % reduziert. Die Menge des durch die Dialyse eliminierten Arzneimittels ist bis zu einer Blutflussrate von 300 ml/min proportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Aktivität von Dabigatran nahm mit sinkenden Plasmakonzentra­tionen ab und die PK/PD-Beziehung wurde durch die Hämodialyse nicht beeinträchtigt

Ältere Patienten

Spezielle Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40 bis 60 % und eine Erhöhung von Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden.

Der Alterseffekt auf die Dabigatran-Exposition wurde in der RE-LY-Studie bestätigt. Darin war der Talspiegel bei Patienten ≥ 75 Jahre um ca. 31 % höher und bei Patienten

• < 65 Jahre um etwa 22 % niedriger als bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei 12 Probanden mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Körpergewicht

Der Dabigatran-Talspiegel war bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg ca. 20 % niedriger als bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 bis 100 kg. Die meisten Patienten (80,8 %) hatten ein Körpergewicht von ≥ 50 kg und < 100 kg und in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiede festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Für Patienten < 50 kg liegen begrenzte klinische Daten vor.

Geschlechtsspe­zifische Unterschiede

Die Wirkstoffexposition war bei weiblichen Patienten in den Studien zur Primärprävention von VTE etwa 40 bis 50 % höher. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerika­nischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro- Wechselwirkun­gsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von in-vivo- Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwechsel­wirkung) und Diclofenac (CYP2C9).

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf die übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen.

Bei 70 mg/kg (entsprechend der 5fachen Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die Fertilität weiblicher Tiere in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantati­onsverluste beobachtet. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend der 5 bis 10fachen Plasmaexposition bei Patienten) war bei Ratten und Kaninchen eine Verminderung von Körpergewicht und Lebensfähigkeit der Feten in Verbindung mit einem Anstieg fetaler Missbildungen erkennbar. In der Prä-und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend der 4fachen Plasmaexposition bei Patienten) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sich bei einer Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Dabigatran.

Dabigatran, der Wirkstoff von Dabigatranetexilat-Mesilat, ist in der Umwelt persistent.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselfüllung

• Mikrokristalline Cellulose
• Croscarmellose-Natrium
• Crospovidon A
• Weinsäure (Ph.Eur.)
• Hyprolose (Substitutionsgrad 2,0–4,1)
• Mannitol (Ph.Eur.)
• Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich]
• Talkum

Kapselhülle

• Eisen(III)-oxid
• Titandioxid
• Hypromellose

Schwarze Drucktinte

• Schellack (Ph.Eur)
• Propylenglycol
• Konzentrierte Ammoniak-Lösung
• Kaliumhydroxid
• Eisen(II,III)-oxid

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung und Flasche: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verwenden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung

Faltschachteln mit 10 × 1, 30 × 1 oder 60 × 1 Hartkapseln in perforierten, abziehbaren Aluminium-Blisterpackungen mit Trockenmittel.

Flasche

Weiße undurchsichtige Polyethylen-Flasche mit einem weißen Deckel aus Polypropylen, die 60 Hartkapseln und ein Trockenmittel zusammen mit einem Füllstoff enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Bei der Entnahme der Dabigatranetexilat Towa Pharmaceutical Europe-Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

• Zur Entnahme der Hartkapseln sollte die rückseitige Folie abgezogen werden.
• Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden.
• Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TOWA Pharmaceutical Europe, S.L. C/ de Sant Martí, 75–97, Martorelles, 08107 Barcelona Spanien

Joint-Stock Company Olainfarm

• 5 Rupnicu Street, Olaine,

LV-2114,

Latvia

8.    ZULASSUNGSNUMMER

97207.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

13.11.2018

10.    STAND DER INFORMATION

12.2022

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig