Darunasta® 400 mg Filmtabletten Darunasta® 800 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Darunasta^® 400 mg Filmtabletten Darunasta^® 800 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Darunasta 400 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir.

Darunasta 800 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Darunasta 400 mg Filmtabletten:

Gelbbraune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung S1. Tabletten-maße: 17 x 8,5 mm.

Darunasta 800 mg Filmtabletten:

Braunrote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung S3. Tabletten-maße: 20 x 10 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Darunasta zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizi-enzvirus (HIV-1).

Darunasta 400 mg und 800 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Er-wachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körperge-wicht angewendet werden, die:

• antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-

  naïv) sind (siehe Abschnitt 4.2).

• ART-vorbehandelt sind und keine Da-

  runavir-Resistenz-assoziierte Mutatio-nen (DRV-RAMs) und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10⁶ Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir bei sol-chen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingelei-tet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der

Therapie mit Darunasta sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rückspra-che mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die The-rapie abzubrechen.

Dosierung

Darunasta ist stets oral zusammen mit nied-rig dosiertem Ritonavir als pharmakokineti-schem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln an-zuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Dieses Arzneimittel ist nur als Filmtabletten verfügbar und es ist daher nicht geeignet für Patienten, die keine ganzen Tabletten schlu-cken können, z. B. junge Kinder. Für die An-wendung bei diesen Patienten sollte geprüft werden, ob geeignetere Darreichungsformen mit Darunavir zur Verfügung stehen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg ein-mal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Darunasta 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

• Für ART-vorbehandelte Patienten ohne

  Virusmutationen, die mit Darunavir-Re-sistenz-assoziiert sind (DRV-RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10⁶ Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg-lich zusammen mit dem Essen angewen-det werden. Darunasta 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet wer-den, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

• Für jeden anderen ART-vorbehandelten

  Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, be-trägt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Essen (siehe Fachin-formation von Darunasta 600 mg Tablet-ten).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg ein-mal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Kör-pergewicht)

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

• Für ART-vorbehandelte Patienten ohne

  DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10⁶ Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosie-rung von 800 mg einmal täglich mit Ri-tonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Da-runasta 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Do-sis von einmal täglich 800 mg zu errei-chen.

• Für jeden anderen ART-vorbehandelten

  Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachin-formation von Darunasta 600 mg Tablet-ten beschrieben.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunasta oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahme-zeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunasta und Ritonavir zusam-men mit dem Essen so bald wie möglich ein-zunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt be-merkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halb-wertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem emp-fohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels er-bricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunasta mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Er-bricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeit-punkt keine weitere Dosis von Darunasta mit Ritonavir einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in die-ser Patientengruppe vor und daher sollte Da-runasta in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, je-doch sollte Darunasta bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patien-ten mit schwerer Leberfunktionsstörung lie-gen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Da-runavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunasta bei Patienten mit schwerer Leberfunktions-störung (Child-Pugh Klasse C) nicht ange-wendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ri-tonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Darunasta soll bei Kindern nicht angewen-det werden,

• die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder
• die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). .

Zu weiteren Dosierungsempfehlungen für Kinder siehe Fachinformation von Da-runasta 600 mg Tabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpar-talen Phase ist eine Dosisanpassung von Da-runavir/Ritonavir nicht notwendig. Da-runasta/Ritonavir soll während der Schwan-gerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunasta mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die

systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff o-der einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö-rung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Ver-minderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir sowie eines mögli-chen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Ab-schnitte 4.4 und 4.5).

• Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ri-

  tonavir (siehe Abschnitt 4.5).

• Die starken CYP3A-Induktoren Rifam-

  picin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasma-konzentrationen von Darunavir und Ri-tonavir vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenz-entwicklung führen kann (siehe Ab-schnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstof-fen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig an-gewendeten Wirkstoff führt.

Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakon-zentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einherge-hen, kontraindiziert (zutreffend für Daruna-vir, das mit Ritonavir geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

• Alfuzosin

• Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

  Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

• Astemizol, Terfenadin

• Colchicin bei Anwendung bei Patienten

  mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstö-rung (siehe Abschnitt 4.5)

• Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin,

  Ergometrin, Ergotamin, Methylergome-trin)

• Elbasvir/Grazoprevir
• Cisaprid
• Dapoxetin
• Domperidon
• Naloxegol

• Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol

  (siehe Abschnitt 4.5)

• Triazolam, oral eingenommenes Mida-

  zolam (zur Vorsicht bei parenteral verab-reichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

  • Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie ange-wandt, Avanafil

  • Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid

    (siehe Abschnitt 4.5)

  • Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologi-schen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen An-sprechens sollte ein Resistenztest durchge-führt werden.

Darunasta 400 mg oder 800 mg ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Ab-schnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Ab-schnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifi-kanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α ₁-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist kon-zentrationsabhängig, was auf eine Bin-dungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α ₁-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal täg-liche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunasta in Kombination niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit ei-ner oder mehreren Darunavir-Resistenz-as-soziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 10⁶ Zellen/l ha-ben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Popula-tion wurden Kombinationen mit einem an-deren optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur ein-geschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Darunasta wird für die Anwendung bei pä-diatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft

Darunasta/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwan-geren mit Begleitmedikation, die die Da-runavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Darunasta bei Pati-enten ab 65 Jahren nur begrenzte Informati-onen verfügbar sind, sollte Darunasta bei äl-teren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen The-rapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungspro-gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transa-minasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimitte-lexanthem mit Eosinophilie und systemi-schen Symptomen) und ein Stevens-John-son-Syndrom wurden selten (< 0,1%) be-schrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung be-richtet. Darunasta soll sofort abgesetzt wer-den, wenn sich Zeichen oder Symptome ei-ner schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlä-gen oder Hautausschlag mit Fieber, allge-meinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsi-onen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eo-sinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Daruna-vir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Daruna-vir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Ral-tegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunasta sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewen-det werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über Arzneimittel-induzierte He-patitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Wäh-rend des klinischen Entwicklungspro-gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patien-ten, die eine antiretrovirale Kombinations-therapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten,

berichtet. Patienten mit vorbestehenden Le-berfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöh-tes Risiko für Leberfunktionsstörungen ein-schließlich schwerer und potenziell tödli-cher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunasta in Kombination mit niedrig dosiertem Ritona-vir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behand-lung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Da-runasta in Kombination mit niedrig dosier-tem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunasta in Kombination mit niedrig dosiertem Ritona-vir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifi-kanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druck-empfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Da-runavir bei Patienten mit einer zugrunde lie-genden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunasta bei Patienten mit schwerer Leberfunktions-störung kontraindiziert. Aufgrund eines An-stiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunasta bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leber-funktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ri-tonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Pa-tienten keine speziellen Vorsichtsmaßnah-men oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zu-nahme von Blutungen, einschließlich spon-tan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zu-sätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen wor-den war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist je-doch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An-stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teil-weise mit dem verbesserten Gesundheitszu-stand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be-handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme kei-nen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blut-glukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behand-lung von Lipidstörungen sollte nach klini-schem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Al-koholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposi-tion gegenüber einer antiretroviralen Kom-binationstherapie (CART) berichtet. Patien-ten sollten angewiesen werden medizini-schen Rat zu suchen, wenn sie Gelenk-schmerzen, Gelenksteifigkeit oder Be-schwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immun-schwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residu-ale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstär-kung der Symptome hervorrufen. Typi-scherweise wurden solche Reaktionen inner-halb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakteri-

elle Infektionen sowie Pneumonie verur-sacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten un-tersucht und gegebenenfalls behandelt wer-den. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ri-tonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmuner-krankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; aller-dings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftre-ten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte ei-ner gleichzeitigen Anwendung von Arznei-mitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicher-heitsparameter indiziert sein. Zur vollständi-gen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Die gleichzeitige Anwendung von Daruna-vir/Ritonavir mit Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) ent-halten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir/Ritonavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir C_min führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Da-runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg-lich angewendet werden. Siehe Fachinfor-mation von Darunasta 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arz-neimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken In-hibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritona-vir-Exposition beeinflussen

Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Da-runavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies

führt zu verminderten Plasmakonzentratio-nen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksam-keit und möglicherweise zur Resistenzent-wicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindi-ziert sind, schließen Rifampicin, Johannis-kraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Daruna-vir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwir-kungen sind in der nachfolgenden Wechsel-wirkungstabelle beschrieben (z. B. Indina-vir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-ge-boostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleich-zeitige Anwendung von Darunavir/Ritona-vir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert o-der durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arz-neimittel führen, wodurch sich deren thera-peutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kom-biniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei de-nen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohli-chen Ereignissen einhergeht (enge therapeu-tische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von ge-boostertem Darunavir mit anderen Arznei-mitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu vermin-derten Plasmakonzentrationen dieser akti-ven Metabolite führen, wodurch deren the-rapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungs-verstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombina-tion mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Daruna-vir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig do-sierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Da-runavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Pro-pafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwir-kungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metaboli-siert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfüg-barkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt wer-den kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleich-zeitige Einnahme von Darunavir und Ri-tonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclit-axel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten syste-mischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern o-der verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glyco-proteine, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substra-ten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwir-kungstabelle unten).

Wechselwirkungstabelle

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit ^# in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosie-rungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleich-zeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klini-sche Überwachung der Sicherheit kann an-gezeigt sein.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ri-tonavir und antiretroviralen und nicht-anti-

retroviralen Arzneimitteln sind in nachfol-gender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Para-meter basiert auf dem 90% Konfidenzinter-vall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem

80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das

gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

^# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt

(siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

^† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B.

(Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

^‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-

zeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretrovi-ralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen

HIV-Übertragung auf das Neugeborene ent-schieden wird, sollten grundsätzlich die tier-experimentellen Daten sowie die klinische

Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien erga-ben keine Hinweise auf direkte gesundheits-schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Ent-wicklung, Geburt oder postnatale Entwick-lung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunasta sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der poten-zielle Nutzen das potenzielle Risiko recht-fertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten ha-ben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nach-kommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkun-gen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunasta einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunasta in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rah-men von Behandlungsschemata, die Da-runavir zusammen mit niedrig dosiertem Ri-tonavir enthielten, über Benommenheit be-richtet; dies sollte in Bezug auf die Ver-kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be-dienen von Maschinen berücksichtigt wer-den (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des klinischen Entwicklungspro-gramms (N = 2.613 vorbehandelte Stu-dienteilnehmer, die die Therapie mit Da-runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg-lich begonnen haben) trat bei 51,3% der Stu-dienteilnehmer mindestens eine Nebenwir-kung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungs-dauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wo-chen. Die am häufigsten in klinischen Stu-dien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbre-

chen. Die häufigsten schweren Nebenwir-kungen sind akutes Nierenversagen, Myo-kardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicher-heitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven Stu-dienteilnehmern ähnlich dem von Daruna-vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilneh-mern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufi-ger bei ART-naïven Studienteilnehmern be-obachtet wurde. Dies trat in Form von leich-ter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Ana-lyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identi-fiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun-gen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemor-ganklassen (SOC) und Häufigkeitskatego-rien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufig-keitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angege-ben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund-lage der verfügbaren Daten nicht abschätz-bar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

^§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics

(Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berech-net.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwir-kungen

Hautausschlag

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft in-nerhalb der ersten vier Wochen der Behand-lung auf und klang bei gleichbleibender Do-sierung ab. Im Fall von schweren Hautreak-tionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungspro-gramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Thera-pieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Ral-tegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ri-tonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbe-dingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähn-licher Häufigkeit auf. Die Expositions-ad-justierten Raten für das Auftreten von Hau-tausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hau-tausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobach-teten Hautausschläge waren vom Schwere-grad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An-stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myo-sitis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition ge-genüber einer antiretroviralen Kombinati-onstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwer-wiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale oppor-tunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankun-gen (wie z. B. Morbus Basedow und Auto-immunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeit-punkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Be-ginn der Behandlung auftreten (siehe Ab-schnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblu-tungen bei Hämophilie-Patienten, die anti-retrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Sicherheit von Daruna-vir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Si-cherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1):

• 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte

  pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tablet-ten zusammen mit niedrig dosiertem Ri-tonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

• 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte

  pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspen-sion zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täg-lich in Kombination mit anderen antiret-roviralen Wirkstoffen erhielten.

• 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatri-

  sche Patienten zwischen 12 und 17 Jah-ren und mindestens 40 kg Körperge-wicht, die Darunavir Tabletten zusam-men mit niedrig dosiertem Ritonavir ein-mal täglich in Kombination mit anderen

  antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

  Allgemein war das Sicherheitsprofil bei die-sen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

  Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandel-ten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich er-hielten, hatten 236 Patienten eine Koinfek-tion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizier-ten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung er-höhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Pa-tienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

  Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

  Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Zu einer akuten Überdosierung von Daruna-vir zusammen mit niedrig dosiertem Ritona-vir beim Menschen liegen nur begrenzte Er-fahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tabletten-form kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Behandlung

Für eine Überdosierung mit Darunasta gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behand-

lung einer Überdosierung mit Darunasta be-steht in allgemeinen unterstützenden Maß-nahmen, wie z. B. Überwachung der Vital-zeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Pro-teasehemmer, ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10^-12 M). Es hemmt se-lektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infek-tiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Labor-stämme und klinische Isolate von HIV-1 so-wie Laborstämme von HIV-2 bei akut infi-zierten T-Zell-Linien, menschlichen mono-nukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makropha-gen mit medianen EC₅₀-Werten im Bereich

von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Daruna-vir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung ge-gen ein breites Spektrum von primären Iso-laten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC₅₀-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC₅₀-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 μM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

Die in-vitro-Selektion von Darunavir-resis-tenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen ober-halb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Vi-ren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlich-keit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die ver-minderte Empfindlichkeit der im Selektions-experiment aufgetretenen Viren gegen Da-runavir kann nicht durch das Auftreten die-ser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf in Kombination eingenommenes Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir

vermindert war, wenn 3 oder mehr Daruna-vir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behand-lung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit ge-genüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC₅₀, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen An-sprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identi-fiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Kli-nische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologi-schem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Be-handlung gegenüber Tipranavir empfind-lich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kom-bination mit anderen ART behandelt wer-den.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei viro-logischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

^a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)

^b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indina-vir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfind-lich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobach-tet. Bei den Fällen von virologischem Ver-sagen in der GS-US-216-130-Studie wurden

keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir ein-mal täglich bei ART-naïven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Daruna-vir/Ritovair 800/100 mg einmal täglich ba-siert auf den Analysen der 192-Wochen-Da-ten der randomisierten, kontrollierten, offe-

nen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiret-roviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ri-tonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopi-navir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisop-roxilfumarat 300 mg einmal täglich und Em-tricitabin 200 mg einmal täglich angewen-det.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

^a Daten basierend auf Analysen in Woche 48

^b Daten basierend auf Analysen in Woche 96

^c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

^d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort ^e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-

Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Be-

handlung bezüglich des virologischen An-

sprechens, definiert als der prozentuale An-

teil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-

Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide

Populationen, "Intent-To-Treat"- (ITT) und

"On Protocol"-(OP), nachgewiesen (bezo-gen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegen-heits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in

der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir ein-mal täglich bei ART-vorbehandelten Patien-ten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung

zum Zeitpunkt des Screenings keine Da-runavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Ko-pien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine opti-mierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

^a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

^b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort ^c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX ^d Differenz der Mittelwerte

^e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virolo-

gische Ansprechen, definiert als der prozen-

tuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-

RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal

täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich sowohl für die

ITT- als auch die OP-Populationen nicht un-

terlegen war (bezogen auf die vordefinierte

Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal

täglich sollte bei ART-vorbehandelten Pati-

enten mit einer oder mehreren Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 10⁶ Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche

ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Kör-pergewicht

DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Ver-träglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naïven HIV-1-nfizierten pädiatrischen Pati-enten von 12 bis unter 18 Jahren und min-destens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Daruna-vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log₁₀ versus Baseline definiert.

^a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

^b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachse-nen und pädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunasta 600 mg Tabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwange-ren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Da-runavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täg-lich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime unter-sucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteil-nehmerinnen, die bis zur Geburt die antiret-rovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wur-den keine neuen klinisch relevanten Sicher-heitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefun-den (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwach-senen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Expo-sition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilneh-mern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzent-rationen von α₁-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasma-konzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Da-runavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakon-zentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allge-meinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stunden er-reicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei al-leiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zwei-mal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fa-chen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-

Einzeldosis Darunavir in Kombination 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Ab-schnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die rela-tive Bioverfügbarkeit von Darunavir in Ge-genwart von niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir Tabletten zusam-men mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nah-rungsmittel hat keinen Einfluss auf die Da-runavir-Verfügbarkeit.

Verteilung

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α₁-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei al-leiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zwei-mal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microso-mes, HLMs) deuten auf eine primär oxida-tive Metabolisierung von Darunavir hin. Da-runavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit ¹⁴C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Ra-dioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identi-fiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer Dosis von 400/100 mg ¹⁴C-Da-runavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten ¹⁴C-Da-runavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwerts-zeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich

eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pä-diatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsba-sierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Da-runavir führte, die vergleichbar der bei Er-wachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pä-diatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Kör-pergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleich-baren systemischen Verfügbarkeit von Da-runavir wie bei Erwachsenen, die Daruna-vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatri-schen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg ein-mal täglich zu einer vergleichbaren systemi-schen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosie-rung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Re-sistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10⁶ Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pä-diatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Kör-pergewicht zeigte, dass die gewichtsbasier-ten Dosen zu einer vergleichbaren systemi-schen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfüg-barkeit von Darunavir bei pädiatrischen Pa-tienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Ver-fügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies er-laubte die Ermittlung eines gewichtsbasier-ten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische

Patienten mit mindestens 15 kg Körperge-wicht, die ART-naïv sind oder für behand-lungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10⁶ Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Pati-enten ergab keine wesentlichen Unter-schiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit ¹⁴C-Da-runavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patien-ten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populations-spezifische Analyse ergab jedoch keine sig-nifikante Beeinflussung der Pharmakokine-tik von Darunavir bei HIV-infizierten Pati-enten mit mittelschweren Nierenfunktions-störungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung

Darunavir wird primär über die Leber meta-bolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfach-dosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leich-ter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßi-ger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunk-tionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren.

Die Konzentrationen ungebundenen Da-runavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeu-tung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leber-funktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexpo-sition war nach der Einnahme von Daruna-vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur post-partalen Phase. Allerdings waren für das un-gebundene (d.h. aktive) Darunavir die phar-makokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpar-talen Phase weniger reduziert, da die unge-bundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur post-partalen Phase erhöht ist.

^a n=11 für AUC_12h

Bei Frauen, die während des zweiten Tri-menons der Schwangerschaft Darunavir/Ri-tonavir 600/100 mg zweimal täglich erhiel-ten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C_max, AUC_12h bzw. C_min um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Ge-samt-Darunavirs für C_max, AUC_12h bzw. C_min um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Tri-menons der Schwangerschaft Darunavir/Ri-tonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C_max, AUC_24h bzw. C_min um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Ge-samt-Darunavirs für C_max, AUC_24h bzw. C_min um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Ver-gleich zur postpartalen Phase.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Da-runavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/ pharmako-kinetischer Verstärker an Ratten und Hun-den durchgeführt. Die Dosierungen in die-sen Studien führten zu ähnlichen Expositio-nen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Da-runavir mit Mäusen, Ratten und Hunden

zeigten nur eine moderate Toxizität. Die be-troffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungs-system, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhyper-trophie, Vakuolenbildung, erhöhte Lebe-renzym-Werte) und an der Schilddrüse (Fol-likelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Daruna-vir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem ge-ringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entspra-chen, keine Zielorgane für toxische Wirkun-gen identifiziert und keine schwerwiegen-den Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Im-plantationen bei maternaler Toxizität ver-mindert. Ansonsten ergaben sich keine Aus-wirkungen auf Paarungsverhalten und Ferti-lität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC –0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosie-rung. Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in 206 Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogeni-tät. Die Expositionen lagen jeweils unter-halb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir so-wohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem ver-späteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Da-runavir eine Abnahme der Zahl an Jungtie-ren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich se-kundäre Effekte ausgelöst über die Auf-nahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktio-nellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Daruna-vir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die

Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheb-lich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleich-bar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumin-destens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine be-handlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Le-benstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Ent-wicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit Ritonavir nicht bei pädiatri-schen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Do-sen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Rat-ten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statis-tisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malig-nen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsen-tumoren bei Nagern werden für den Men-schen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikro-somaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Ver-änderungen der Nieren bei Mäusen (Neph-rose) und Ratten (chronisch progressive Ne-phropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in Vivo Mikro-nukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ A

Hyprolose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristallline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Zusätzlich in 400 mg Filmtabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackungen:

2 Jahre

Flaschen:

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen:

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flaschen:

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Zur Lagerung des Arzneimittels nach An-bruch, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen:

Blister

(OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 14, 28, 56, 84 Filmtabletten, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1 und 84 x 1 Filmtablette in einer Falt-schachtel.

Flaschen:

400 mg Filmtabletten:

Flasche (HDPE) mit kindersicherem PP Ori-ginalitätsverschluss und einem Trocknungs-mittel:

• 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtab-letten in einer Faltschachtel
• 60 Tabletten: 2 Flaschen mit 30 Filmtab-letten in einer Faltschachtel

• 180 Tabletten: 6 Flaschen mit 30

  Filmtabletten in einer Faltschachtel

800 mg Filmtabletten:

Flasche (HDPE) mit kindersicherem PP Ori-ginalitätsverschluss und einem Trocknungs-mittel:

• 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtab-letten in einer Faltschachtel
• 90 Tabletten: 3 Flaschen mit 30 Filmtab-letten in einer Faltschachtel

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

99037.00.00

99039.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. No-vember 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 24. August 2022

10. STAND DER INFORMATION

März 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig