Darunavir Mylan - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Darunavir.

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Darunavir.

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Darunavir.

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 9,7 mm x 4,6 mm groß, mit Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV1“ auf der anderen Seite.

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 12,75 mm x 6,3 mm groß, mit

Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV2“ auf der anderen Seite.

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 16,5 mm x 8,2 mm groß, mit Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV3“ auf der anderen Seite.

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 21,2 mm x 10,6 mm groß, mit

Prägung „M“ auf der einen Seite und „DV5“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2):

Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen,

einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.

Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsges­chichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Darunavir sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestim­mungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Dosierung

Darunavir Mylan ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg kann angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Die Anwendung der 75 mg und 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis ist angebracht, wenn Schluckschwie­rigkeiten bei den 300 mg oder 600 mg Tabletten vorliegen. Bevor Darunavir Tabletten verschrieben werden, sollte bei kleinen Kindern die Fähigkeit, ganze Tabletten zu schlucken, überprüft werden. Bei kleinen Kindern, die keine Tabletten schlucken können, sollte geprüft werden, ob geeignetere Darreichungsformen von Darunavir zur Verfügung stehen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten

Dosierungsempfeh­lungen für ART-naive Patienten siehe Fachinformation von Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg Tabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Dosierungsempfeh­lung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira
Körpergewicht (kg)	Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)
> 15 kg bis < 30 kg	600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich
> 30 kg bis < 40 kg	675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich
> 40 kg	800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich

aRitonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4±Zellzahl von > 100 × 106 Zellen/l besitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten.

Dosierungsempfeh­lung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira
Körpergewicht (kg)	Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)	Dosis (zweimal täglich eingenommen mit dem Essen)
> 15 kg – < 30 kg	600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich	375 mg Darunavir /50 mg Ritonavir zweimal täglich
> 30 kg – < 40 kg	675 mg Darunavir /100 mg Ritonavir einmal täglich	450 mg Darunavir /60 mg Ritonavir zweimal täglich
> 40 kg	800 mg Darunavir /100 mg Ritonavir einmal täglich	600 mg Darunavir /100 mg Ritonavir zweimal täglich

aRitonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von Darunavir /Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungschema wird für bereits mit Protease-Inhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir Mylan mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir Mylan mit Ritonavir einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktion­sstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktion­sstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Darunavir /Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir /Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir und Ritonavir sind in den Tabellen oben dargestellt.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Mylan mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräpa­rat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentra­tionen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

– Alfuzosin

– Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

– Astemizol, Terfenadin

– Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörung(siehe

Abschnitt 4.5)

– Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

– Elbasvir/Grazo­previr

– Cisaprid

– Dapoxetin

– Domperidon

– Naloxegol

– Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

– Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

– Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

– Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

– Dabigatran, Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an al-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentration­sabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an a1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4±Zellzahl von < 100 × 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als

> 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft

Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir Mylan sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungspro­gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsthe­rapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktion­sstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinforma­tionen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktion­sstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichke­it der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkran­kungen

Leberfunktion­sstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentra­tion, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaprotein­bindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroid­therapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonsti­tutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) an einer schweren Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii ). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune Hepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitspa­rameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelin­teraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir Mylan enthält Natrium

Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir zusammen mit Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu reduzierten Plasmakonentra­tionen dieser aktiven Metabolite führen, was zu einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit führen könnte (siehe Wechselwirkun­gstabelle weiter unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentra­tionen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in

Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9– und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metropolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkun­gstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Rito­navirverfügbar­keit beeinflussen

Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Wechselwirkun­gstabelle

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (^) innerhalb, Q) unter oder (f) über dem 80–125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit #in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechsel­wirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend Behandlungsge­bieten	Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittels (%)	Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Verabreichung
HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Integrase-Stran gtransfer-Inh ibitoren
Dolutegravir	Dolutegravir AUC ^ 22% Dolutegravir C24h ^ 38% Dolutegravir Cmax ^ 11% Darunavir ^ Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetis­chen Daten	Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Dolutegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.
Raltegravir	Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentra­tionen hervorrufen kann.	Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentra­tionen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.
Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)
Didanosin 400 mg einmal täglich	Didanosin AUC i 9% Didanosin Cmin ND Didanosin Cmax i 16% Darunavir AUC ^ Darunavir Cmin ^ Darunavir Cmax ^	Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich. Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir mit Essen eingenommen werden.
T enofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich i	Tenofovir AUC t 22% Tenofovir Cmin t 37% Tenofovir Cmax t 24% # Darunavir AUC t 21% # Darunavir Cmm t 24% # Darunavir Cmax t 16% (t Tenofovir durch den Effekt des MDR1-Transports in den Nierentubuli)	Wird Tenofovirdisoproxil mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.
Emtricitabin/Te­nofovir-alafenamid	Tenofoviralafenamid ^ Tenofovir t	Die empfohlene Dosis Emtricitab in/T enofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich, wenn Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird.
Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Nicht untersucht. Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege der anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir zu erwarten.	Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg einmal täglich	Efavirenz AUC t 21% Efavirenz Cmin t 17% Efavirenz Cmax t 15% # Darunavir AUC i 13% # Darunavir Cmm i 31% # Darunavir Cmax i 15% (t Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) (i Darunavir durch CYP3A-Induktion)	Bei einer Kombination von Efavirenz und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist ggf. eine klinische Überwachung im Hinblick auf eine mit der erhöhten Verfügbarkeit von Efavirenz einhergehende ZNS-Toxizität angezeigt. Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Etravirin 100 mg zweimal täglich	Etravirin AUC i 37% Etravirin Cmin i 49% Etravirin Cmax i 32% Darunavir AUC t 15% Darunavir Cmin ^ Darunavir Cmax ^	Darunavir kann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg zweimal täglich ohne Dosis-Anpassung angewendet werden.
Nevirapin 200 mg zweimal täglich	Nevirapin AUC t 27% Nevirapin Cmm t 47% Nevirapin Cmax t 18% #Darunavir: Die Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. (t Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen möglich.
Rilpivirin 150 mg einmal täglich	Rilpivirin AUC t 130% Rilpivirin Cmin t 178% Rilpivirin Cmax t 79% Darunavir AUC ^ Darunavir Cmin i 11% Darunavir Cmax ^	Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne Dosisanpassungen möglich.
HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) – ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir i
Atazanavir 300 mg einmal täglich	Atazanavir AUC ^ Atazanavir Cmin t 52% Atazanavir Cmax i 11% # Darunavir AUC ^ # Darunavir Cmm ^ # Darunavir Cmax ^ Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ri­tonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich.	Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Atazanavir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Indinavir 800 mg zweimal täglich	Indinavir AUC f 23% Indinavir Cmin f 125% Indinavir C,,,,,, ^ # Darunavir AUC f 24% # Darunavir Cmin f 44% # Darunavir Cmlv f 11% Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Daru­navir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich.	Bei kombinierter Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist bei Unverträglichkeit gegebenenfalls eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt.
Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich	# Darunavir AUC i 26% # Darunavir Cmm i 42% # Darunavir Cmlv i 17% Saquinavir AUC i 6% Saquinavir Cmin i 18% Saquinavir Cmlv i 6% Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ri­tonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Da­runavir/Ritona­vir 1.000/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich.	Eine kombinierte Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Saquinavir wird nicht empfohlen.
HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) – mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir ^
Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Lopinavir/Ritonavir 533/133,3 mg zweimal täglich	Lopinavir AUC f 9% Lopinavir Cmm f 23% Lopinavir Cmax i 2% Darunavir AUC i 38%i Darunavir Cmm i 51%i Darunavir Cmax i 21%i Lopinavir AUC ^ Lopinavir Cmin f 13% Lopinavir Cmax f 11% Darunavir AUC i 41% Darunavir Cmm i 55% Darunavir Cmax i 21% i auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte	Aufgrund der Abnahme der Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um 40% wurden entsprechende Dosierungsempfeh­lungen für die Kombination nicht entwickelt. Daher ist die gemeinsame Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und dem Kombinationspräpa­rat Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
CCR5-ANTAGONISTEN
Maraviroc 150 mg zweimal täglich	Maraviroc AUC f 305% Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax f 129% Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten	Die Dosierung von Maraviroc sollte 150 mg zweimal täglich betragen, bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir.
a1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST
Alfuzosin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentra­tionen von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

ANÄSTHETIKUM
Alfentanil	Nicht untersucht. Der Metabolismus von Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und kann daher durch Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir inhibiert werden.	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig.
ANTIANGINALE/AN­TIARRHYTHMIKA
Disopyramid Flecainid systemisches Lidocain Mexiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentra­tionen dieser Antiarrhythmika erhöht. (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Digoxin 0,4 mg Einzeldosis	Digoxin AUC f 61% Digoxin Cmin ND Digoxin Cmax f 29% (f Digoxin durch eine vermutliche P-gp-Inhibition)	Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin empfiehlt sich, bei mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.
ANTIBIOTIKA
Clarithromycin 500 mg zweimal täglich	Clarithromycin AUC f 57% Clarithromycin Cmin f 174% Clarithromycin Cmax f 26% #Darunavir AUC ^ 13% #Darunavir Cmin f 1% #Darunavir Cmax ^ 17% 14-OH-Clarithromycin Konzentrationen waren in Kombination mit Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. (f Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition)	Im Falle einer Kombination von Clarithromycin mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir ist Vorsicht geboten. Siehe Fachinformation von Clarithromycin für Dosierungsempfeh­lungen bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung.
ANTIKOAGULANTI­EN/THROMBOZYTE­NAGGREGATIONSHEM­MER
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentrationen der Antikoagulantien erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir und diesen Antikoagulantien wird nicht empfohlen.

Dabigatran Ticagrelor	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit geboostertem Darunavir kann zu einer erheblichen Erhöhung der Exposition von Dabigatran oder Ticagrelor führen.	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Dabigatran oder Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Clopidogrel	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir kann die Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann.	Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenag­gregationshem­mer n empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel).
Warfarin	Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst werden.	Im Falle einer Kombination von Warfarin mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.
ANTIKONVULSIVA
Phenobarbital Phenytoin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und Phenytoin die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme)	Darunavir mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden.
Carbamazepin 200 mg zweimal täglich	Carbamazepin AUC t 45% Carbamazepin Cmm t 54% Carbamazepin Cmax t 43% Darunavir AUC ^ Darunavir Cmm i 15% Darunavir Cmax ^	Für Darunavir/Ritonavir wird keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die CarbamazepinKon­zentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungser­gebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren.
Clonazepam	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Clonazepam kann die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam mit geboostertem Darunavir wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ANTIDEPRESSIVA
Paroxetin 20 mg einmal täglich Sertralin 50 mg einmal täglich	Paroxetin AUC i 39% Paroxetin Cmm i 37% Paroxetin Cmax i 36% #Darunavir AUC ^ #Darunavir Cmm ^ #Darunavir Cmax ^ Sertralin AUC i 49% Sertralin Cmm i 49% Sertralin Cmax i 44% #Darunavir AUC ^ #Darunavir Cmm i 6% #Darunavir Cmax ^	Die empfohlene Vorgehensweise bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist eine Dosistitration des Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung des Ansprechens auf das Antidepressivum. Außerdem sollte bei Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden.
Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon	Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Antidepressiva kann die Konzentrationen der Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6– und/oder CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.
ANTIEMETIKA
Domperidon	Nicht untersucht	Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.
ANTIMYKOTIKA
Voriconazol	Nicht untersucht. Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Voriconazol vermindern. (Induktion der CYP450-Enzyme)	Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol	Nicht untersucht. Darunavir kann die Plasmakonzentra­tionen dieser Antimykotika erhöhen und Posaconazol, Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol können die Konzentrationen von Darunavir erhöhen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)	Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen.
Clotrimazol	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC2411 T 33% (basierend auf dem populationsphar­makokinetischen Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA
Colchicin	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Exposition von Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)	Bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen ist Colchicin und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
ANTIMALARIAMITTEL
Artemether/Lu­mefantrin 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und 60	Artemether AUC i 16% Artemether Cmm ^ Artemether CmEK i 18% Dihydroartemisinin AUC i 18% Dihydroartemisinin Cmin ^ Dihydroartemisinin Cmax i 18% Lumefantrin AUC t 175% Lumefantrin Cmin t 126% Lumefantrin Cmax t 65% Darunavir AUC^ Darunavir Cmin i 13% Darunavir Cmax ^	Darunavir und Artemether/Lu­mefantrin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden.
TUBERKULOSTATIKA
Rifampicin Rifapentin	Nicht untersucht. Rifapentin und Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren und vermindern die Konzentrationen anderer Protease-Inhibitoren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Resistenzentwic­klung zur Folge haben (CYP450-Enzyminduktion). Beim Versuch, der verminderten Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Protease-Inhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet.	Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag	Rifabutin AUC** f 55% Rifabutin Cmin** f ND Rifabutin C-.:.." ~ Darunavir AUC f 53% Darunavir Cmm f 68% Darunavir Cm,,,.: f 39% **n Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin (Ausgangsarzne­istoff + 25-O -Desacetyl-Metabolit) Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Verfüg-barkeit bei einer Behandlung mit 300 mg einmal täglich allein und mit 150 mg einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich), bei einem ca. 10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten 25-O -Desacetylrifabutin. Weiterhin war die AUC der Summe der aktiven Fraktion von Rifabutin (Ausgangsarzne­istoff + 25-O- Desacetyl-Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, während die Cmax vergleichbar blieb. Daten zum Vergleich mit einer 150 mg einmal täglichen Vergleichsdosierung fehlen. (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir, das gemeinsam mit 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet.	Eine Reduktion der Rifabutindosis um 75% der normalen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag) und ein verstärktes Monitoring hinsichtlich Rifabutin-bedingter Nebenwirkungen ist bei Patienten, die eine Kombination mit Darunavir zusammen mit Ritonavir erhalten, angezeigt. Im Falle von Sicherheitsbe­denken, sollte eine weitere Verlängerung des Dosierungsinter­valls von Rifabutin und/oder eine Überwachung der Rifabutin-Spiegel in Betracht gezogen werden. Offizielle Empfehlungen bezüglich einer angemessenen Behandlung von Tuberkulose bei HIV infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Verfügbarkeit in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir/Rito­navir. Diese Dosisreduktion um 75% ist auch anwendbar, wenn Patienten andere Dosierungen als 300 mg/Tag Rifabutin erhalten (basierend auf pharmakokinetischen Modellierungen).
ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentra­tionen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (CYP3 A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.
Everolimus Irinotecan		Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NE­UROLEPTIKA

Quetiapin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentra­tionen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3).
Perphenazin Risperidon Thioridazin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentra­tionen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6– und/oder P-gp-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich sein.
Lurasidon Pimozid Sertindol		Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
BETABLOCKER
Carvedilol Metoprolol Timolol	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentra­tionen dieser Betablocker erhöht. (CYP2D6-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden.
CALCIUMKANALBLOC­KER
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Verapamil	Nicht untersucht. Bei Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist mit einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen der Calciumkanalblocker zu rechnen. (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Arzneimitteln und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.

CORTICOSTEROIDE
In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Corticosteroide (einschließlich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon)	Fluticason: In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal täglich gleichzeitig mit 50 gg Fluticasonpropionat intranasal viermal täglich über 7 Tage an gesunden Studienteilnehmern angewendet wurde, stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel signifikant an, während die endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation von Fluticason zu erwarten. Systemische corticosteroide Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion sind bei Patienten berichtet worden, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticason erhalten hatten. Die Wirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt. Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit geboostertem Darunavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzen­tration im Serum führt.	Die gleichzeitige Gabe von geboostertem Darunavir und Corticosteroiden (alle Arten der Anwendung), die durch CYP3A metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Corticosteroid­wirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroid­wirkungen überwacht werden. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z. B. Beclometason, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.
Dexamethason (systemisch)	Nicht untersucht. Dexamethason kann die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir verringern. (CYP3A-Induktion)	Systemisches Dexamethason sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden.
ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Bosentan	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Bosentan ansteigen. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert. (CYP3A-Induktion)	Die Verträglichkeit von Bosentan sollte bei Patienten überwacht werden, die gleichzeitig Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir anwenden.
DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL
NS3–4A-Proteaseinhibi­toren
Elbasvir/Grazo­previr	Geboostertes Darunavir kann die Exposition von Grazoprevir erhöhen. (CYP3A- und OATPIB-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Elbasvir/Grazo­previr ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Glecaprevir/Pi­brentasvir	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Glecaprevir/Pi­brentasvir wird nicht empfohlen.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Nicht untersucht. Es wird angenommen, dass Johanniskraut die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und Ritonavir vermindert. (CYP450-Induktion)	Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Präparaten kombiniert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten.
HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER
Lovastatin Simvastatin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass sich die Plasmakonzentra­tionen von Lovastatin und Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir deutlich erhöhen. (CYP3A-Inhibition)	Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Lovastatin oder Simvastatin können zu einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse führen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Atorvastatin 10 mg einmal täglich	Atorvastatin AUC t 3–4 fach Atorvastatin Cmin t –5,5–10 fach Atorvastatin Cmax t –2 fach #Darunavir/Ri­tonavir	Soll Atorvastatin gleichzeitig mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden.
Pravastatin 40 mg Einzeldosis	Pravastatin AUC t 81%’ Pravastatin Cmin ND Pravastatin Cmax t 63% ’ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer beobachtet	Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitspa­rameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.
Rosuvastatin 10 mg einmal täglich	Rosuvastatin AUC t 48%H Rosuvastatin Cmax t 144%H II basierend auf publizierten Daten mit Darunavir/Ritonavir	Ist eine gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitspa­rameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.
ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
H 2 -REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Ranitidin 150 mg zweimal täglich	#Darunavir AUC ^ #Darunavir Cmin ^ #Darunavir Cmax ^	Darunavir kann mit niedrig dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden.
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Immunsuppressiva erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir. (CYP3A-Inhibition)	Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.
INHALATIVE BETA-AGONISTEN
Salmeterol	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Salmeterol ansteigen.	Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen.
NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT
Methadon individuelle Dosisanpassung von 55 mg bis 150 mg einmal täglich	R(-) Methadon AUC i 16% R(-) Methadon Cmin i 15% R(-) Methadon Cmax i 24%	Es ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich, wenn eine gemeinsame Gabe mit Darunavir/Ritonavir begonnen wird. Aufgrund der Induktion des Metabolismus durch Ritonavir kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum trotzdem eine höhere Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen.
Buprenorphin/Na­loxon 8/2 mg-16/4 mg einmal täglich	Buprenorphin AUC i 11% Buprenorphin Cmin ^ Buprenorphin Cmax i 8% Norbuprenorphin AUC t 46% Norbuprenorphin Cmin t 71% Norbuprenorphin Cmax t 36% Naloxon AUC ^ Naloxon Cmin ND Naloxon Cmax ^	Die klinische Relevanz der Erhöhung der pharmakokinetischen Parameter bei Norbuprenorphin wurde bisher nicht nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.
Fentanyl Oxycodon Tramadol	Basierend auf theoretischen Überlegungen kann geboostertes Darunavir die Plasmakonzentra­tionen dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6– und/oder CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg einmal täglich)	Nicht untersucht mit Darunavir/Rito­navir.	Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit einem Drospirenon-haltigen Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.
Ethinylestradiol Norethisteron 35 gg/1 mg einmal täglich	Ethinylestradiol AUC i 44% ß Ethinylestradiol Cmin i 62% ß Ehinylestradiol Cmax i 32% ß Norethisteron AUC i 14% ß Norethisteron Cmin i 30% ß Norethisteron Cmax ^ ß ß mit Darunavir/Ritonavir	Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Kontrazeptiva und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sind alternative oder zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen.
		Patienten, die Estrogene als Hormonersatzthe­rapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden.
OPIOIDANTAGONIST
Naloxegol	Nicht untersucht.	Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.
PHOSPHODIESTERASE, TYP-5– (PDE-5-) HEMMER
Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In einer Interaktionsstudie #, ergaben sich vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein und einer Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir.	Die Kombination von Avanafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von anderen PDE-5-Hemmern zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Tadalafil	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. (CYP3A-Inhibition)	Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie zusammen mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilasso­ziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.
PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN
Omeprazol 20 mg einmal täglich	#Darunavir AUC ^ #Darunavir Cmm ^ #Darunavir Cmax ^	Darunavir kann mit niedrig dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit Protonenpumpen­hemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden.

SEDATIVA/HYPNO­TIKA

Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem Midazolam (oral) Triazolam	Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika werden weitgehend über CYP3A metabolisiert. Die gemeinsame Anwendung mit Darunavir/Ritonavir kann zu einem beträchtlichen Konzentration­sanstieg dieser Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Anwendung von parenteral verabreichtem Midazolam mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann zu einem beträchtlichen Konzentration­sanstieg dieses Benzodiazepins führen. Daten zur gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam und anderen Proteaseinhibitoren weisen auf einen möglichen drei- bis vierfachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin.	Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Wenn Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizi­nischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Triazolam oder oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION
Dapoxetin	Nicht untersucht.	Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.
UROLOGIKA
Fesoterodin Solifenacin	Nicht untersucht.	Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

f Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapieempfeh­lungen wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

Í Die Studie wurde mit Tenofovirdiso­proxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen führt. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit Darunavir unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungssche­mata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlun­gsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonsti­tutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsre­levanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitska­tegorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitska­tegorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Rito­navir

MedDRA-System-organklasse Häufigkeitska­tegorie	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich	Herpes simplex
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich Selten	Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich	Immunrekonsti­tutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich	Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Häufig Gelegentlich	Diabetes mellitus, Hypertriglyce­ridämie, Hypercholeste­rinämie, Hyperlipidämie Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig Gelegentlich Selten	Schlaflosigkeit Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido Verwirrtheitszus­tände, Stimmungsverände­rung, Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Gelegentlich Selten	Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeit­sstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus
Augenerkrankungen
Gelegentlich Selten	konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge Sehstörung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Drehschwindel
Herzerkrankungen
Gelegentlich Selten	Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypertonie, Erröten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich Selten	Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Rhinorrhö

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten	Diarrhö Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig Gelegentlich	Alaninaminotran­sferase erhöht Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartatamino­transferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyl­transferase er­höht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt	Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Gelegentlich Selten	Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmer­zen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphospho­kinase im Blut muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich Selten	akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie verminderte renale Kreatinin-Clearance
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	erektile Dysfunktion, Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig Gelegentlich Selten	Asthenie, Ermüdung (Fatigue) Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit

Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Rito­navir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbe­dingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonsti­tutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune Hepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopu­lationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1):

80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und

mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und

mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und

mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpo­pulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Unter den 1.968 antiretro­viral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (K D -Wert von 4,5 × 10–12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrop­hagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 – 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentration­sbereich von 87 ^M bis > 100 ^M für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

Die In-vitro -Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23– bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexpe­riment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN -Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2– und 3– und DUET 1– und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC < 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der Hl-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS -, ODIN – und TITAN -Studien.

	ARTEMIS Woche 192	ODIN Woche 48		TITAN Woche 48
	Darunavir/Ritona	Darunavir/	Darunavir/Ritona	Darunavir/Ritonavir
	vir	Ritonavir	vir	600/100 mg
	800/100 mg	800/100 mg	600/100 mg	zweimal täglich
	einmal täglich	einmal täglich	zweimal täglich	N=298
	N=343	N=294	N=296
Absolute Anzahl der virologischen Versagen3, n (%)	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
Rebound	39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Viruslast nie supprimiert	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/En­dpunkt-Genotypen,
die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N
Primäre (majore) PI-Mutationen	0/43	1/60	0/42	6/28
PI RAMs	4/43	7/60	4/42	10/28
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/En­dpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N
PI
Darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
Amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
Atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22

Indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
Lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
Saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
Tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

aTLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)

bIAS-USA-Liste

Kreuzresistenz

Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;

dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS -Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Erwachsene Patienten

Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naiven erwachsenen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg Tabletten.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens

2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN -Studie:

TITAN
Behandlungserfolg	Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=298	Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich + OBR N=297	Behandlungsun­terschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)b
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c	88	81

a

b

c

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwor­t NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir-/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN -Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von > 2 NRTIs an.

ODIN
Behandlungserfolg	Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N=294	Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=296	Behandlungsun­terschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml)	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
< 100.000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
> 100.000 Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/1)	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	–15,7% (-39,2; 7,7)
> 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 HIV-1-Stamm	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	–3,4% (-24,5; 17,8)
Typ B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Typ AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	–0,7% (-14,0; 12,6)
Typ C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	–6,1% (-2,6; 13,7)
Anderec	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	–28,2% (-51,0; –5,3)
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e	108	112	–5d(-25; 16)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

Differenz der Mittelwerte

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

a b c d e

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte NichtUnterlegen­heits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4±Zellzahl von < 100 × 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER –1– und POWER –2-Studien.

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2
	Woche 48			Woche 96
Behandlungserfolg	Darunavir/Rito navir 600/100 mg zweimal täglich n=131	Kontrolle n=124	Behandlungsun­terschied	Darunavir/Riton avir 600/100 mg zweimal täglich n=131	Kontrolle n=124	Behandlungsun­terschied
HIV RNA < 50 Kopien/mla	45,0% (59)	11,3% (14)	33,7% (23,4%; 44,1%)c	38,9% (51)	8,9% (11)	30,1% (20,1; 40,0)c
CD4±Zell-zahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)b	103	17	86 (57; 114)c	133	15	118 (83,9; 153,4)c

aBewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b„Last Observation Carried Forward“-Bewertung c95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER -Studien bis zur 96 Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48 Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96 Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER-und DUET-Studien.

	Anzahl der Baseline-Mutationena				B	laseline D	RV-FCb
Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24 %, n/N	Alle Bereiche	0–2	3	>4	Alle Bereiche	<10	10–40	>40
Alle Patienten	45% 455/1.014	54% 359/660	39% 67/172	12% 20/171	45% 455/1.014	55% 364/659	29% 59/203	8% 9/118
Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENFc	39% 290/741	50% 238/477	29% 35/120	7% 10/135	39% 290/741	51% 244/477	17% 25/147	5% 5/94

Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENFd

60% 165/273

66% 121/183

62% 32/52

28% 10/36

60% 165/273

66% 120/182

61% 34/56

17% 4/24

aAnzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V)

bVeränderung der Empfindlichkeit als EC50

c„Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben

d„Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Kinder und Jugendliche

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naiven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg Tabletten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfeh­lungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI
Behandlungserfolg in Woche 48	Darunavir/Ritonavir N=80
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla	47,5% (38)
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb	147

aBewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

bNon-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung =

0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische

Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfeh­lungen nach Körpergewicht).

ARIEL
Behandlungserfolg in Woche 48	Darunavir/Ritonavir
	10 kg bis < 15 kg N=5	15 kg bis < 20 kg N=16
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla	80,0% (4)	81,3% (13)
CD4+ ProzentualeVerände­rung gegenüber Baselineb	4	4
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb	16	241

a

b

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studenteil­nehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von ai-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentra­tionen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentra­tion führt.

Resorption

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 – 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

Darunavir-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das ai-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation

In-vitro -Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

Eliminationshal­bwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieer­fahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieer­fahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis

<20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4±Zellzahl von > 100 × 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieer­fahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für behandlungser­fahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4±Zellzahl von > 100 × 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten

Eine populationsspe­zifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter > 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht

Die populationsspe­zifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktion­sstörung

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspe­zifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentra­tionen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktion­sstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Darunavir- und -Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase
Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD)	2. Trimenon der Schwangerschaft (n=12)a	3. Trimenon der Schwangerschaft (n=12)	Postpartale Phase (6–12 Wochen) (n=12)
Cmax, ng/ml	4.668 ± 1.097	5.328 ± 1.631	6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml	39.370 ± 9.597	45.880 ± 17.360	56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml	1.922 ± 825	2.661 ± 1.269	2.851 ± 2.216

n=11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase
Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD)	2. Trimenon der Schwangerschaft (n=17)	3. Trimenon der Schwangerschaft (n=15)	Postpartale Phase (6–12 Wochen) (n=16)
Cmax, ng/ml	4.964 ± 1.505	5.132 ± 1.198	7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml	62.289 ± 16.234	61.112 ± 13.790	92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml	1.248 ± 542	1.075 ± 594	1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC42h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeu­tischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssys­tem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhyper­trophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeu­tischen Bereichs (AUC-0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeu­tischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23–26 Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5 und 11 Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelme­tabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26 Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23–50 Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhor­monen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenne­oplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4– und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7– und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflan­zlich]

Tablettenüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der HDPE-Flasche: 100 Tage

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 480 Tabletten und 480×1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 480 Tabletten und 480×1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 480 Tabletten.

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 240 Tabletten und 240×1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 240 Tabletten und 240×1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 60 und 240 Tabletten.

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 30, 60 und 120 Tabletten und 120×1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 30, 60 und 120 Tabletten und 120×1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 30 und 120 Tabletten.

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 30 und 60 Tabletten und 60×1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 30 und 60 Tabletten und 60×1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 30, 60, 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

8. zulassungsnummer(n)

Darunavir Mylan 75 mg Filmtabletten

EU/1/16/1140/001

EU/1/16/1140/002

EU/1/16/1140/003

EU/1/16/1140/004

EU/1/16/1140/005

Darunavir Mylan 150 mg Filmtabletten

EU/1/16/1140/006

EU/1/16/1140/007

EU/1/16/1140/008

EU/1/16/1140/009

EU/1/16/1140/010

EU/1/16/1140/011

Darunavir Mylan 300 mg Filmtabletten

EU/1/16/1140/012

EU/1/16/1140/013

EU/1/16/1140/014

EU/1/16/1140/015

EU/1/16/1140/016

EU/1/16/1140/017

EU/1/16/1140/018

EU/1/16/1140/019

EU/1/16/1140/020

EU/1/16/1140/021

Darunavir Mylan 600 mg Filmtabletten

EU/1/16/1140/031

EU/1/16/1140/032

EU/1/16/1140/033

EU/1/16/1140/034

EU/1/16/1140/035

EU/1/16/1140/036

EU/1/16/1140/037

EU/1/16/1140/038

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Januar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. September 2021