Dexmedetomidin EVER Valinject 100 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.

Dexmedetomidin EVER Valinject 100 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

1 ml Konzentrat enthält 100 Mikrogram­mDexmedetomidin (als Hydrochlorid).

Jede 2 ml-Ampulle enthält 200 Mikrogramm Dexmedetomidin (als Hydrochlorid).

Jede 4 ml-Ampulle enthält 400 Mikrogramm Dexmedetomidin (als Hydrochlorid).

Jede 10 ml-Ampulle enthält 1000 Mikrogramm Dexmedetomidin (als Hydrochlorid).

Jede 2 ml-Durchstechflasche enthält 200 Mikrogramm Dexmedetomidin (als Hydrochlorid).

Jede 4 ml-Durchstechflasche enthält 400 Mikrogramm Dexmedetomidin (als Hydrochlorid).

Jede 10 ml-Durchstechflasche enthält 1000 Mikrogramm Dexmedetomidin (als Hydrochlorid).

Die Konzentration der gebrauchsfertigen Zubereitung nach der Verdünnung beträgt entweder4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 ml Konzentrat enthält ca. 3,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).Das Konzentrat ist eine klare, farblose Lösung, pH-Wert 4,5 – 7,0.

4.

4.1    anwendungsgebiete

1. Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstie­febenötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis –3 nach der Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)).

2. Für die Sedierung erwachsener nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Maßnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachse­dierung.

4.2    dosierung und art der anwendung

Indikation 1. Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter

Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale

Stimulation noch erlaubt (diesentspricht einer Klassifikation von 0 bis –3 nach der

Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)).

Die Anwendung von Dexmedetomidin EVER Valinject muss durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal erfolgen, die für das Management von intensivmedizi­nischbehandel­ten Patienten qualifiziert sind.

Dosierung

Bereits intubierte und sedierte Patienten können auf Dexmedetomidin mit einer initialen Infusionsgeschwin­digkeit von 0,7 Mikrogramm/kg/h umgestellt werden, die dann schrittweise anDosierungen von 0,2 bis 1,4 Mikrogramm/kg/h angepasst werden kann, um die gewünschte Sedierungstiefe gemäß dem individuellen Ansprechen zu erreichen. Für gebrechliche Patienten sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwin­digkeit in Betracht gezogen werden. Dexmedetomidin ist hochpotent und die Infusionsgeschwin­digkeit wird pro Stunde angegeben. Nach Dosisanpassung kannes bis zu einer Stunde dauern, bis der neue Gleichgewichtszus­tand (Steady state) erreicht worden ist.

Höchstdosis

Die Höchstdosis von 1,4 Mikrogramm/kg/h sollte nicht überschritten werden. Patienten, bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, solltenauf ein anderes Sedativum umgestellt werden.

Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis von Dexmedetomidin EVER Valinject für die Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten wird nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. NachBedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden bis Dexmedetomidin klinische Wirkung zeigt.

Dauer der Anwendung

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Dexmedetomidin EVER Valinject über einen Zeitraum von mehr als 14 Tagen vor. Die Anwendung von Dexmedetomidin EVER Valinject über diesen Zeitraum hinaus sollte regelmäßig neu bewertet werden.

Indikation 2. Für die Sedierung erwachsener nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Maßnahmen, die eine Sedierung erfordern, d. h. prozeduraleSe­dierung/Wachse­dierung.

Dexmedetomidin EVER Valinject darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexmedetomidin EVER Valinject für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression,A­temwegsobstruk­tion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunter­versorgung überwacht werden (sieheAbschnit­t 4.8).

Eine ergänzende Sauerstoffver­sorgung muss sofort verfügbar sein und bei Bedarf verabreicht werden.Die Sauerstoffsättigung muss kontinuierlich durch Pulsoxymetrie überwacht werden.

Dexmedetomidin EVER Valinject wird als Aufsättigungsin­fusion gefolgt von einer Erhaltungsinfusion verabreicht. Abhängig von der Art der Maßnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z. B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshal­bwertszeit vonDexmedetomidin EVER Valinject wird mit ca. 6

Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexmedetomidin EVER Valinject abgeschätzt werden kann.

Einleitung der prozeduralen Sedierung

Eine Aufsättigungsin­fusion von 1,0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z. B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsin­fusion von 0,5 Mikrogram­m/kgüber 10 Minuten ausreichen.

Aufrechterhaltung der prozeduralen Sedierung

Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0,6–0,7 Mikrogram­m/kg/Stunde begonnen undanschließend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0,2 und 1,0 Mikrogram­m/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestelltwerden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Beiälteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe Abschnitt 4.4), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Dexmedetomidin wird in der Leber metabolisiert und sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewandt werden. Eine Reduktion der Erhaltungsdosis kann in Betrachtgezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin EVER Valinject bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Dexmedetomidin EVER Valinject darf nur als verdünnte intravenöse Infusion unter Verwendung einer kontrollierten Infusionspumpe gegeben werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung,siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigenBestan­dteile.

Fortgeschrittener Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne

Herzschrittmacher­.Unkontrollier­te Hypotonie.

Akute zerebrovaskuläre Ereignisse.

4.4

Überwachung

Dexmedetomidin EVER Valinject ist für den intensivmedizi­nischen Einsatz, im Operationssaal und bei diagnostischen Maßnahmen vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexmedetomidin EVER Valinject eine kontinuierliche kardiale Überwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepressionund in einigen Fällen Apnoe überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Erholungszeit nach der Verabreichung von Dexmedetomidin EVER Valinject beträgt ca. eine Stunde. Wenn Dexmedetomidin EVER Valinject ambulant angewendet wird, sollte der Patient mindestens eine Stunde (abhängig von seiner individuellen Verfassung auch länger) engmaschig überwacht werden und mindestens für eine weitereStunde unter medizinischer Beobachtung stehen, um seine Sicherheit zu gewährleisten.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Dexmedetomidin EVER Valinject soll nicht als Bolusdosis gegeben werden. Im intensivmedizi­nischen Bereich wird auch eine Aufsättigungsdosis nicht empfohlen. Daher ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur akuten Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung während medizinischer Maßnahmen bereitzu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung. Während der prozeduralen Sedierung kann im Bedarfsfall eine kleine Bolusdosis eines anderen Sedativums angewendet werden,um rasch eine tiefere Sedierungsstufe zu erreichen.

Manche mit Dexmedetomidin EVER Valinject behandelte Patienten waren bei Stimulation aufweckbar und orientiert. Dies alleinist bei Fehlen anderer klinischer Anzeichen und Symptome nicht als Zeichen mangelnder Wirksamkeitau­fzufassen.

Dexmedetomidin bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht tolerieren, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen.

Dexmedetomidin EVER Valinject soll nicht zur Narkoseeinleitung für die Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxier­tenPatienten eingesetzt werden.

Dexmedetomidin besitzt nicht die antikonvulsive Wirkung einiger anderer Sedativa und unterdrücktdaher nicht eine zugrunde liegende Krampfaktivität.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Dexmedetomidin mit anderen, sedativ oderkardiovaskulär wirksamen Substanzen, da sich die Wirkungen addieren können.

Dexmedetomidin EVER Valinject wird nicht für die patientenkontro­llierte Sedierung empfohlen. Hierzu liegen keineausreichenden Daten vor.

Wenn Dexmedetomidin EVER Valinject im ambulanten Bereich eingesetzt wird, sollten die Patienten in der Regel in die Obhuteiner geeigneten Begleitperson entlassen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden für einen angemessenen Zeitraum, der nach der beobachteten Wirkung von Dexmedetomidin EVER Valinject, der Art der durchgeführten Behandlung, den Begleitmedikationen sowie Alter und Zustand des Patienten festzulegen ist, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben sowie nach Möglichkeit die Anwendung anderer

sedierender Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) zu vermeiden.

Ältere Patienten

Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patientenüber 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. Siehe Abschnitt 4.2.

Mortalität bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ≤ 65 Jahren

In der pragmatischen, randomisierten, kontrollierten Studie SPICE III mit 3 904 kritisch kranken erwachsenen Patienten auf der Intensivstation wurde Dexmedetomidin als primäres Sedativum eingesetzt und mit der Standardtherapie verglichen. Es ergab sich kein Unterschied bei der 90-Tages- Mortalität zwischen der Dexmedetomidin- und der Standardtherapie-Gruppe (Mortalität von 29,1 % inbeiden Gruppen), jedoch wurde eine Heterogenität beim Effekt des Alters auf die Mortalität beobachtet. Dexmedetomidin war in der Altersgruppe ≤ 65 Jahren mit einem höheren Mortalitätsri­sikoassoziiert als andere Sedativa (Odds Ratio 1,26; 95 % Glaubwürdigke­itsintervall 1,02 bis 1,56). Der zugrunde liegende Mechanismus ist zwar noch unklar, am stärksten ausgeprägt war die Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter jedoch bei Patienten, die aus anderen Gründen als zur postoperativen Versorgung aufgenommen wurden. Mit zunehmendem APACHE-II- Score und abnehmendem Alter stieg sie an. Diese Ergebnisse sollten bei jüngeren Patienten gegenüberdem erwarteten klinischen Nutzen von Dexmedetomidin im Vergleich zu anderen Sedativa abgewogen werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen und Vorsichtsmaßnahmen

Dexmedetomidin senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt(siehe Abschnitt 5.1). Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.

Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexmedetomidin EVER Valinject bei Patienten mit einer Herzfrequenz < 60 sind äußerstbegrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichen Zustand mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2– Rezeptoragonisten reagieren und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstillstan­d,denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexmedetomidin können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein -beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten -weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe Abschnitt 4.3). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, erforderlichenfalls sollten Anwender von Dexmedetomidin EVER Valinject jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktionen, Flüssigkeitsgaben und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter peripherer autonomer Aktivität (z. B. aufgrundeiner Wirbelsäulenver­letzung), die nach der erstmaligen Gabe von Dexmedetomidin ausgeprägtere hämodynamische Veränderungen aufweisen können.

Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung

mitden peripheren vasokonstriktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungsdosis im intensivmedizi­nischen Bereich nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hypertonie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuierlichen Infusionsrate ratsam sein.

Eine lokale Vasokonstriktion bei höheren Konzentrationen kann bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung von größerer Bedeutung sein, die deshalbengmaschig überwacht werden sollten. Eine Dosisreduktion oder Absetzen der Medikation ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die Zeichen einer myokardialen oder zerebralen Ischämie entwickeln.

Wegen des erhöhten Risikos einer Hypotonie oder Bradykardie ist bei einer Anwendung vonDexmedetomidin zusammen mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie Vorsicht geboten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion geboten, da hohe Dosen das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen, Überdosierung oder verlängerter Wirkdauer aufgrund derreduzierten Clearance von Dexmedetomidin begünstigen.

Patienten mit neurologischen Erkrankungen

Die Erfahrungen mit Dexmedetomidin bei schweren neurologischen Erkrankungen wie Kopfverletzungen und neurochirurgischen Eingriffen sind begrenzt. In diesen Fällen ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn eine tiefe Sedierung erforderlich ist. Dexmedetomidin kann die zerebrale Durchblutung und den intrakraniellen Druck herabsetzen. Dies sollte bei der Wahl der Therapieberücksichtigt werden.

Sonstige Erkrankungen

Alpha-2-Agonisten wurden nur selten mit Entzugsreaktionen nach abruptem Absetzen nach längerer Anwendung in Verbindung gebracht. Diese Möglichkeit sollte in Betracht gezogen werden, wenn derPatient kurz nach dem Absetzen von Dexmedetomidin Unruhe und eine Hypertonie entwickelt.

Dexmedetomidin kann eine Hyperthermie auslösen, die auf konventionelle Behandlungsmethoden nicht anspricht. Bei anhaltendem Fieber unklarer Ursache sollte die Behandlung mit Dexmedetomidin­beendet werden. Die Anwendung bei Personen mit einer Prädisposition für maligne Hyperthermie wird nicht empfohlen.

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Dexmedetomidin wurde über Diabetes insipidus berichtet. Wenn Polyurie auftritt, wird empfohlen, Dexmedetomidin abzusetzen sowie den Serumnatriumspi­egelund die Harnosmolalität zu überprüfen.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml.

4.5

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Dexmedetomidin mit Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioiden führt wahrscheinlich zu einer Verstärkung der Wirkung, einschließlich der

sedierenden,anästhe­tischen und kardiorespira­torischen Effekte. In spezifischen Studien wurde eine Wirkungsverstärkung mit Isofluran, Propofol, Alfentanil und Midazolam bestätigt.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Dexmedetomidin und Isofluran,Propofol, Alfentanil und Midazolam gezeigt. Aufgrund der möglichen pharmakodynamischen Wechselwirkungen kann bei gleichzeitiger Gabe von Dexmedetomidin eine Dosisreduktion von Dexmedetomidin oder des begleitenden Anästhetikums, Sedativums, Hypnotikums oder Opioids erforderlich sein.

Die Hemmung von CYP-Enzymen, einschließlich CYP2B6, durch Dexmedetomidin wurde in Studienmit inkubierten humanen Lebermikrosomen untersucht. In- vitro-Studien lassen auf ein Interaktionspo­tential in vivo zwischen Dexmedetomidin und Substraten, die überwiegend über CYP2B6 metabolisiert werden, schließen.

Induktion von Dexmedetomidin in vitro wurde für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 undCYP3A4 beobachtet. Eine in- vivo-Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Die Möglichkeit verstärkter blutdrucksenkender und bradykarder Wirkungen sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die andere Arzneimittel erhalten, z. B. Betablocker, die diese Wirkungen hervorrufen, obwohl additive Effekte in einer Interaktionsstudie mit Esmolol nur mäßig ausfielen.

4.6

Schwangerschaft

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dexmedetomidinbei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Dexmedetomidin EVER Valinject sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Dexmedetomidin ist aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich.

Stillzeit

Dexmedetomidin geht in die Muttermilch über, jedoch liegen die Spiegel 24 Stunden nach Beendigung der Behandlung unter der Nachweisgrenze. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dexmedetomidin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für dasKind als auch der therapeutische Nutzen für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In Untersuchungen zur Fertilität bei der Ratte zeigte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität. Es sind keine am Menschen erhobenen Daten zur Fertilitätver­fügbar.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben, nachdem Dexmedetomidin EVER Valinject bei ihnen zur prozeduralen Sedierung angewendet worden ist.

4.8

4.9

Symptome

Es wurden verschiedene Fälle einer Überdosierung von Dexmedetomidin sowohl im Rahmen klinischer Prüfungen wie auch von Anwendungsbeo­bachtungen nach der Marktzulassung berichtet.Die berichteten höchsten Infusionsgeschwin­digkeiten für Dexmedetomidin erreichten bis zu 60 µg/kg/h über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 µg/kg/h über 15 Minuten bei einem Erwachsenen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Verbindung mit Überdosierung berichtetwurden, sind Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, Übersedierung, Atemdepression und Asystolie.

Behandlung

In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexmedetomidin reduziert oder gestoppt werden. Die zu erwartenden Auswirkungen einer Überdosis sind vorwiegend kardiovaskulär und sollten nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).Bei hohen Konzentrationen kann sich eine Hypertonie stärker bemerkbar machen als eine Hypotonie. In klinischen Studien waren Fälle eines Sinusarrests spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Atropin und Glycopyrrolat an. In Einzelfällen einer schweren Überdosierung, unter der es zu einer Asystolie kam, musste reanimiert werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Psycholeptika, andere Hypnotika und Sedativa,ATC-Code:

N05CM18

Dexmedetomidin ist ein selektiver Alpha-2-Rezeptor-Agonist mit einem breiten Spektrum pharmakologischer Eigenschaften. Es wirkt sympatholytisch, indem es die Freisetzung von Noradrenalin in den sympathischen Nervenendigungen reduziert. Die sedierenden Wirkungen werden durch eine verminderte Aktivität im Locus coeruleus, dem vorherrschenden noradrenergen Nucleus, der im Hirnstamm liegt, vermittelt. Dexmedetomidin hat analgetische und Anästhetikum/A­nalgetikum-sparende Wirkungen. Die kardiovaskulären Wirkungen sind dosisabhängig, wobei bei niedrigeren Infusionsraten die zentralen Wirkungen dominieren, was einen Abfall der Herzfrequenz und des Blutdrucks zur Folge hat. Bei höheren Dosen überwiegen die peripheren vasokonstriktiven Wirkungen, was zu einem Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes und damit des Blutdrucks führt, während die bradykarde Wirkung weiter bestehen bleibt. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.

Indikation 1: Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten

In Placebo-kontrollierten Studien bei einer postoperativ intensivmedizinisch behandelten Patientengruppe, die zuvor intubiert und mit Midazolam oder Propofol sediert worden war, reduzierteDex­medetomidin EVER Valinject signifikant den Bedarf sowohl eines Rescue-Sedativums (Midazolam oder Propofol) als auchvon Opioiden während der Sedierung, und zwar bis zu 24 Stunden. Die meisten Dexmedetomidin- Patienten benötigten keine weitere Sedierung. Die Patienten konnten erfolgreich extubiert werden, ohne die Dexmedetomidin EVER Valinject -Infusion zu beenden. Studien, die nicht im intensivmedizi­nischen Bereich durchgeführt wurden,

haben bestätigt, dass die Anwendung von Dexmedetomidin EVER Valinject bei Patienten ohne endotracheale Intubation unter der Voraussetzung einer adäquaten Überwachung sicher ist. Dexmedetomidin verhielt sich bei einer vorwiegend internistischen Population, die eine längere leichte bis moderate Sedierung (RASS 0 bis –3) auf der Intensivstation bis zu 14 Tage lang benötigte, im Hinblick auf die Dauer im angestrebten Sedierungsbereich ähnlich wie Midazolam (Ratio 1,07; 95 % CI 0,971; 1,176) und Propofol (Ratio 1,00; 95 % CI 0,922; 1,075). Unter Dexmedetomidin war die Dauer der maschinellen Beatmung kürzer als unter Midazolam und Patienten konnten schneller extubiert werden als unter Midazolam und Propofol. Im Vergleich sowohl zu Propofol als auch zu Midazolam waren die Patienten unter Dexmedetomidin leichter erweckbar, kooperativer und besser in der Lage zu kommunizieren, unabhängig davon ob sie Schmerzen hatten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten hatten häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, aber weniger häufig eine Tachykardie als diejenigen Patienten, die Midazolam erhielten, sowie häufiger eine Tachykardie, aber ähnlich häufig eine Hypotonie wie die mit Propofol behandelten Patienten.

In einer Studie war das nach der CAM-ICU-Skala gemessene Delir im Vergleich zu Midazolam reduziert und die Delir-bedingten unerwünschten Ereignisse waren unter Dexmedetomidin geringer als unter Propofol.

Die Patienten, die aufgrund unzureichender Sedierung ausschieden, wurden entweder auf Propofol oder auf Midazolam umgestellt. Das Risiko unzureichender Sedierung war für die Patienten erhöht,die mit einer Standardtherapie unmittelbar vor Umstellung schwer zu sedieren gewesen waren.

Daten zur Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen liegen aus einer dosiskontrollierten intensivmedizi­nischen Studie mit einer meist postoperativen Studienpopulation im Alter von 1 Monat bis ≤ 17 Jahren vor. Während einer 24 Stunden nicht übersteigenden Behandlungsdauer (Median 20,3 tunden) benötigten etwa 50 % der mit Dexmedetomidin behandelten Patienten kein Midazolam als Bedarfsmedikation. Daten für eine Behandlungsdauer von mehr als 24 Stunden sind nicht verfügbar.

Daten für Neugeborene (Schwangerschaf­tsdauer 28 – 44 Wochen) sind sehr begrenzt und nur für niedrige Dosierungen (≤ 0,2 μg/kg/h) verfügbar (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4). Neugeborene sind beiVorliegen einer Hypothermie und bei Störungen des herzfrequenzab­hängigen Herzzeitvolumens möglicherweise für die bradykarden Wirkungen von Dexmedetomidin EVER Valinject besonders anfällig.

In doppelblinden, mit einer Vergleichstherapie kontrollierten Studien bei einer intensivmedizinisch behandelten Patientengruppe wiesen 0,5 % der mit Dexmedetomidin behandelten Patienten (n = 778)Anzeichen einer Unterdrückung der Kortisolbildung auf, im Vergleich zu 0 % in der entweder mit Midazolam (n = 338) oder Propofol (n = 275) behandelten Gruppe. Der Schweregrad wurde in einemFall als leicht und in drei Fällen als moderat eingestuft.

Indikation 2: Sedierung bei diagnostischen oder chirurgischen Maßnahmen/Wachse­dierung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin zur Sedierung nicht-intubierter Patienten vorund/oder während chirurgischen und diagnostischen Eingriffen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Studien untersucht:

– Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie,die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinische Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsin­fusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 129) oder Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg (n = 134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 63) über 10 Minuten und anschließend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0,6 Mikrogram­m/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarznei­mittels konnte von 0,2 Mikrogram­m/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stun­de eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer’s As­sessment of Alertness/Seda­tion Scale

≤ 4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikationerre­ichten, betrug 54 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3 % in der Placebo-Gruppe.

Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48 % (95 % CI: 37 %–57 %) sowie für die auf Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40 % (95 % CI: 28 %–48 %), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1,5 (0,5–7,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 4,0 (0,5–14,0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, –3,1 mg (95 % CI: –3,8 – –2,5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie –2,7 mg (95 % CI: –3,3 – –2,1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescuedosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin

1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 20Minuten in der Placebo-Gruppe.

– Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Maßnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsin­fusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0,7 Mikrogram­m/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥ 2 zu erhalten, benötigten 53 % der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten keine Rescue-Medikation mit Midazolam, versus 14 % der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43 %(95 % CI: 23 %– 57 %), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue- Medikation Midazolam betrug 1,1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2,8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-MedikationMidazolam betrug, verglichen mit Placebo, –1,8 mg (95 % CI: –2,7 – –0,86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.

5.2

Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin wurde nach einer kurzfristigen intravenösen Gabe beigesunden Probanden und nach einer langfristigen Infusion bei intensivmedizinisch behandelten Patienten bewertet.

Verteilung

Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Modell für die Disposition. Bei gesunden Probanden zeigt es eine rasche Distributionsphase mit einer zentralen Schätzung der Distributionshal­bwertzeit (t1/2α) von etwa 6 Minuten. Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshal­bwertzeit (t1/2) beträgt etwa 1,9 bis 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h) und die Schätzung des mittleren Steady-state-Distributionsvo­lumens (Vss) beträgt etwa 1,16 bis 2,16 l/kg (90 bis 151 Liter). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0,46 bis 0,73 l/h/kg (35,7 bis 51,1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg. Die PlasmaPharmako­kinetik von Dexmedetomidin ist in der intensivmedizinisch behandelten Patientengruppe nach einer Infusion > 24 h ähnlich. Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter sind: t1/2 etwa 1,5 Stunden, Vss etwa 93 Liter und Cl etwa 43 l/h. Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin verläuft linear im Dosierbereich von 0,2 bis 1,4 μg/kg/h und es erfolgt keine Akkumulation bei Behandlungen über bis zu 14 Tage. Dexmedetomidin bindet zu 94 % an Plasmaproteine. Die Plasmaprotein­bindung erfolgt konstant über den Konzentration­sbereich von 0,85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei dasSerumalbumin das Hauptbindungspro­tein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.

Biotransformation und Elimination

Dexmedetomidin wird durch eine weitgehende Metabolisierung in der Leber eliminiert. Es gibt drei Arten der initialen metabolischen Reaktionen: die direkte N-Glucuronidierung, die direkte N-Methylierung und die Cytochrom P450-katalysierte Oxidation. Die Hauptmetaboliten von Dexmedetomidin im Kreislauf sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyl­dexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P-450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyl­dexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Bildung der oxidierten Metaboliten durch verschiedene CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19).

Diese Metaboliten haben eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.

Nach der intravenösen Gabe von radioaktiv markiertem Dexmedetomidin fanden sich nach neun Tagen im Durchschnitt 95 % der Radioaktivität im Urin und 4 % im Stuhl wieder. Die wichtigsten Metaboliten im Urin sind die beiden isomeren N-Glucuronide, die zusammen etwa 34 % der Dosis ausmachten, und das N-Methyl-3-hydroxymethyl­dexmedetomidin-O-glucuronid, das 14,51 % der Dosis ausmacht. Die Metaboliten Dexmedetomidin­carboxylsäure, 3-Hydroxymethyl­dexmedetomidi­nund dessen O-Glucuronid umfassten im Einzelnen 1,11 bis 7,66 % der Dosis. Weniger als 1 % der unveränderten Ausgangssubstanz fanden sich im Urin wieder. Etwa 28 % der Metaboliten im Urin sind nicht identifizierte, sekundäre Metaboliten.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Hinblick auf Geschlecht oderAlter festgestellt.

Die Plasmaprotein­bindung von Dexmedetomidin ist bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktionim Vergleich zu gesunden Probanden vermindert. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma lag im Bereich von 8,5 % bei gesunden Probanden bis 17,9 % bei Probanden mit schwerer Leberfunktion­seinschränkun­g. Probanden mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberfunktion­seinschränkung (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderteLeber-Clearance für Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t1/2. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­seinschränkung lagen bei 59 %, 51 % und 32 % der Werte, die für normale gesunde Probanden beobachtet wurden. Die mittlere Halbwertszeit t1/2 für die Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktion­seinschränkung war auf 3,9 Stunden, 5,4 Stunden und 7,4 Stunden verlängert.

Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es bei Patientenmit Leberfunktion­sstörung erforderlich sein, je nach Grad der Funktionseinschränkung und dem Ansprechen des Patienten eine Reduktion der Start-/Erhaltungsdosis in Betracht zu ziehen.

Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin bei Probanden mit schwerer Nierenfunktion­seinschränkung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) verändert sich im Vergleich zu gesunden Probanden nicht.

Daten mit Neugeborenen (Schwangerschaf­tsdauer 28 – 44 Wochen) sowie Kindern und Jugendlichen im Alter bis 17 Jahre sind begrenzt. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 17 Jahrenscheint die Halbwertszeit für Dexmedetomidin vergleichbar mit der bei Erwachsenen beobachteten zu sein; bei Neugeborenen (unter 1 Monat) scheint sie jedoch verlängert zu sein. In der Altersgruppe 1 Monat bis 6 Jahre schien die körpergewichtsbe­zogene PlasmaClearance erhöht, aber reduzierte sich bei älteren Kindern und Jugendlichen. Bei Neugeborenen (unter 1 Monat) erschien die körpergewichtsbe­zogene Plasma-Clearance aufgrund der Unreife gegenüber Gruppen höheren Alters erniedrigt (0,9 l/h/kg). Die verfügbaren Daten sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

5.3

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe sowie Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.

In den Studien zur Reproduktionsto­xizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 µg/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeu­tischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 µg/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstu­die bei einer Dosis von 18 µg/kg/Tag festzustellenund ging bei einer Dosis von 54 µg/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei den Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeu­tischen Bereichs.

6.   pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderenArznei­mitteln gemischt werden.

Kompatibilitätsstu­dien haben ein Potential für die Adsorption von Dexmedetomidin an manche

Artenvon natürlichem Gummi ergeben. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, empfiehlt essich, nur Komponenten mit Dichtungen aus synthetischem Gummi oder beschichtetem natürlichen Gummi zu benutzen.

6.3

6.4

6.5

2 ml-, 5 ml- oder 10 ml Ampullen (mit Füllvolumina von 2 ml, 4 ml oder 10 ml) aus farblosem Glas (Typ I)

2 ml-, 5 ml- oder 10 ml-Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ I) (mit Füllvolumina von

2 ml, 4 ml oder 10 ml), mit Bromobutylgummi-Stopfen mit Fluorpolymer-Beschichtung.

Packungsgrößen

5 × 2 ml-Ampullen

25 × 2 ml-Ampullen

4 × 4 ml-Ampullen

5 × 4 ml-Ampullen

4 × 10 ml-Ampullen

5 × 10 ml-Ampullen

5 × 2 ml-Durchstechflaschen

4 × 4 ml-Durchstechflaschen

5 × 4 ml-Durchstechflaschen

4 × 10 ml-Durchstechflaschen

5 × 10 ml-Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige

Die Ampullen und Durchstechflaschen sind jeweils nur für die Anwendung bei einem Patientenvorge­sehen.

Zubereitung der Lösung

Dexmedetomidin EVER Valinject kann mit Glukoselösung 50 mg/ml (5 %), Ringerlösung, Mannitollösung oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden, um die erforderliche Konzentration von entweder4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Anwendung zu erreichen. Aus untenstehenden Tabellen sind die Volumina zu entnehmen, die für die Zubereitung der Infusionslösung erforderlich sind.

Falls die erforderliche Konzentration 8 Mikrogramm/ml beträgt:

Die Lösung vorsichtig schütteln, um eine gute Durchmischung zu erreichen.

Dexmedetomidin EVER Valinject muss vor der Anwendung visuell auf feste Bestandteile und Verfärbungen kontrolliert werden.

Es konnte gezeigt werden, dass Dexmedetomidin EVER Valinject mit den folgenden

Infusionslösungen und Arzneimittelnkom­patibel ist:

Ringer-Lactat-Lösung, Glukoselösung 50 mg/ml (5 %), Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung, Mannitol 200 mg/ml (20 %) Injektionslösung, Thiopental-Natrium, Etomidat,

Vecuroniumbromid, Pancuroniumbromid, Succinylcholin, Atracuriumbesylat, Mivacuriumchlorid, Rocuroniumbromid, Glycopyrrolat­bromid, Phenylephrin-HCl, Atropinsulfat, Dopamin, Noradrenalin,Do­butamin, Midazolam, Morphinsulfat, Fentanylcitrat und Plasmaersatz.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

7.

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Österreich

Mitvertrieb:

EVER Pharma GmbH

Oppelner Straße 5

82194 Gröbenzell

Deutschland

8.   

97923.00.00

9.   

Datum der Erteilung der Zulassung: 17.11.2017

Datum der letzten Verlängerung: 21.09.2022