Diltiazem Ethypharm 180 mg Hartkapseln, retardiert - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Diltiazem Ethypharm 90 mg Hartkapseln, retardiert

Diltiazem Ethypharm 120 mg Hartkapseln, retardiert

Diltiazem Ethypharm 180 mg Hartkapseln, retardiert

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Hartkapsel, retardiert enthält 90 mg, 120 mg bzw. 180 mg Diltiazemhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Hartkapsel, retardiert enthält 18,26 mg (Diltiazem Ethypharm 90 mg), 24,35 mg (Diltiazem Ethypharm 120 mg), 36,53 mg (Diltiazem Ethypharm 180 mg) Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.    darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Diltiazem Ethypharm 90 mg

Kapselober- und -unterteil weifl opak mit weiflen bis fast weiflen Pellets.

Diltiazem Ethypharm 120 mg

Kapseloberteil: rot opak, Kapselunterteil: weifl opak mit weiflen bis fast weiflen Pellets.

Diltiazem Ethypharm 180 mg

Kapselober- und -unterteil rot opak mit weiflen bis fast weiflen Pellets.

4.    klinische angaben

Symptomatische koronare Herzkrankheit:

– chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina),

– instabile Angina pectoris (Crescendoangina, Ruheangina),

– vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant-Angina),

Hypertonie.

Diltiazem Ethypharm 180 mg darf nur bei Patienten, die mit niedrigeren Einzel-und Tagesdosen nicht ausreichend behandelbar sind, nach sorgfältiger Nutzen-

Risiko-Abwägung durch den Arzt angewendet werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtli­nien für Erwachsene:

Diltiazem Ethypharm 90 mg

Koronare Herzkrankheit

2-mal täglich 1 Hartkapsel (entsprechend 180 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag).

Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag erhöht werden.

Bei Langzeittherapie und andauerndem therapeutischen Effekt wird empfohlen, in Abständen von 2–3 Monaten zu überprüfen, ob die Tagesdosis reduziert werden kann.

Bluthochdruck

2-mal täglich 1 Hartkapsel (entsprechend 180 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag).

Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag erhöht werden. Dafür stehen höhere retardierte Dosisstärken zur Verfügung.

Nach Erreichen eines stabilen antihypertensiven Effektes wird empfohlen, die Möglichkeit einer Dosisverringerung zu überprüfen.

Diltiazem Ethypharm 120 mg

Die Behandlung soll mit niedrigen Dosen zur Ermittlung der individuellen Tagesdosis begonnen werden. Hierfür stehen niedrigere retardierte Dosisstärken zur Verfügung.

Koronare Herzkrankheit

2-mal täglich 1 Hartkapsel (entsprechend 240 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag).

Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag erhöht werden. Dafür stehen höhere retardierte Dosisstärken zur Verfügung.

Bei Langzeittherapie und andauerndem therapeutischen Effekt wird empfohlen, in Abständen von 2–3 Monaten zu überprüfen, ob die Tagesdosis reduziert werden kann.

Bluthochdruck

2-mal täglich 1 Hartkapsel (entsprechend 240 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag).

Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag erhöht werden. Dafür stehen höhere retardierte Dosisstärken zur Verfügung.

Nach Erreichen eines stabilen antihypertensiven Effektes wird empfohlen, die Möglichkeit einer Dosisverringerung zu überprüfen.

Diltiazem Ethypharm 180 mg

Die Behandlung soll mit niedrigen Dosen zur Ermittlung der individuellen Tagesdosis begonnen werden. Hierfür stehen niedrigere retardierte Dosisstärken zur Verfügung.

Diltiazem Ethypharm 180 mg darf nur bei Patienten, die mit niedrigeren Einzel-und Tagesdosen nicht ausreichend behandelbar sind, nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung durch den Arzt angewendet werden.

Koronare Herzkrankheit

2-mal täglich 1 Hartkapsel (entsprechend 360 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag); 360 mg Diltiazemhydrochlo­rid ist gleichzeitig die Tageshöchstdosis.

Bei Langzeittherapie und andauerndem therapeutischen Effekt wird empfohlen, in Abständen von 2–3 Monaten zu überprüfen, ob die Tagesdosis reduziert werden kann.

Bluthochdruck

2-mal täglich 1 Hartkapsel (entsprechend 360 mg Diltiazemhydrochlo­rid pro Tag); 360 mg Diltiazemhydrochlo­rid ist gleichzeitig die Tageshöchstdosis.

Nach Erreichen eines stabilen antihypertensiven Effektes wird empfohlen, die Möglichkeit einer Dosisverringerung zu überprüfen.

Patienten mit Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz, ältere Patienten

Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktion­sstörungen sowie bei älteren Patienten muss Diltiazem Ethypharm vorsichtig dosiert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Diltiazem Ethypharm bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Daher wird von einer Anwendung von Diltiazem Ethypharm bei Kindern und Jugendlichen abgeraten.

Art der Anwendung

Die Einnahme erfolgt unzerkaut am besten nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser).

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Diltiazem Ethypharm ist in der Regel eine Langzeittherapie.

Eine Unterbrechung oder ƒnderung der Dosierung darf nur auf ärztliche Anweisung erfolgen.

Ein Absetzen der Therapie mit Diltiazem Ethypharm sollte besonders bei Patienten mit Angina pectoris nicht abrupt, sondern ausschleichend erfolgen.

4.3    gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel DARF NIE in folgenden Fällen EINGENOMMEN WERDEN:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Sinusknotendys­funktion, Nicht behandelbarer AV-Block im zweiten oder im dritten Grad, SA-Block II. und III. Grades, Insuffizienz der linken Herzkammer mit Lungenstauung, manifeste Herzinsuffizienz, Schock, akuter Herzinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie, Linksherzinsuf­fizienz), schwere Bradykardie (Ruhepuls unter 40 Schlägen pro Minute), Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

In Kombination mit (siehe Abschnitt 4.5):

intravenöse Gabe von Dantrolen, intravenöse Gabe von Betarezeptoren­blockern, Pimozid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Nifedipin, Ivabradin, Lomitapid.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die

Diltiazemhydrochlo­rid WIRD ALLGEMEIN NICHT EMPFOHLEN in folgenden Fällen:

In Kombination mit:

Esmolol (bei einer beeinträchtigten Funktion der linken Herzkammer), Bei Herzinsuffizienz angewandten Beta-Blockern (Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol, Nebivolol), Anderen Beta-Blockern, Fingolimod.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei: Bei gleichzeitiger Therapie mit Diltiazem und Carbamazepin, Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Theophyllin, Ciclosporin A, Digoxin oder Digitoxin sollte vorsorglich auf Symptome einer Überdosierung dieser Arzneimittel geachtet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesen Arzneimitteln bedarf der regelmäfligen ärztlichen Kontrolle.

Patienten mit einer beeinträchtigten Funktion der linken Herzkammer, einer Bradykardie (Gefahr der Exazerbation), einer Hypotonie (systolisch unter 90 mmHg), einem AV-Block oder SA-Block des ersten Grades auf dem Elektrokardiogramm (Gefahr der Verschlimmerung, in Ausnahmefällen bis zum kompletten Block) oder intraventrikulären Leitungsstörungen (z.B. Links- oder Rechtsschenkel­block) müssen beobachtet werden.

Fälle von akutem Nierenversagen infolge einer verminderten Nierenperfusion wurden bei Patienten mit bestehender Herzerkrankung, insbesondere mit verminderter linksventrikulärer Funktion, schwerer Bradykardie oder schwerer Hypotonie, berichtet. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger oraler Therapie mit Betarezeptoren­blockern (siehe Abschnitt 4.5) ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich.

Bei älteren Patienten (>60 Jahre, Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit, Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit Leberinsuffizienz kann die Plasmakonzentration des Diltiazems erhöht sein. Es wird empfohlen, besonders auf Gegenanzeigen und Vorsichtsmaflnahmen bei der Einnahme zu achten und eine sorgfältige Überwachung auszuüben. Dies gilt insbesondere für die Herzfrequenz und das Elektrokardiogramm zu Beginn der Behandlung.

Diltiazem kann einen Blutdruckabfall und eine schwere Bradykardie auslösen, insbesondere bei älteren Patienten.

Bei einer Vollnarkose informieren Sie den Anästhesisten über die Einnahme des Arzneimittels. Bei einer Vollnarkose verursacht Diltiazem gewöhnlich eine mäflige Senkung des Blutdruckes und des Widerstandes der systemischen Gefäfle sowie eine leichte Beschleunigung der Herzfrequenz. Die durch das Betäubungsmittel ausgelöste Vasodilatation kann durch das Diltiazem verstärkt werden. Ihre Dosis muss an die hämodynamische Reaktion angepasst werden.

Calciumantagonisten wie Diltiazem können mit Stimmungsstörungen insbesondere Depression, in Verbindung gebracht werden (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Wie andere Calciumkanalblocker kann Diltiazem eine hemmende Wirkung auf die Darmmotilität haben. Daher muss es mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für eine Darmverschluss angewandt werden.

Ein Anstieg des Blutzuckerspiegels ist möglich. Daher ist eine sorgfältige Überwachung bei Patienten mit latenter oder nachgewiesener Diabetes erforderlich.

Die Anwendung von Diltiazem kann einen Bronchospasmus auslösen und damit eine Verschlimmerung des Asthmas, insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden bronchialen Hyperaktivität. Diese Fälle traten nach einer Erhöhung der Dosis auf. Die Patienten müssen überwacht werden, um Anzeichen und Symptome einer Ateminsuffizienz während der Behandlung mit Diltiazem zu erkennen.

Aufgrund von In-vivo- und In-vitro -Studien (siehe Abschnitt 5.3) können bei längerfristiger Verabreichung von Diltiazemhydrochlo­rid reversible Störungen der männlichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Bei Patienten mit verminderter linksventrikulärer Funktion, schwerer Bradykardie oder schwerer Hypotonie wurden Fälle von akutem Nierenversagen infolge einer verminderten Nierenperfusion berichtet.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-GalactoseMalab­sorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Diltiazem Ethypharm nicht einnehmen.

Diltiazem Ethypharm enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Allgemeine Informationen, die zu berücksichtigen sind

Aufgrund der Möglichkeit von additiven Wirkungen sind bei Patienten, die Diltiazem gemeinsam mit anderen Arzneimitteln erhalten, die bekanntermaflen die kardiale Kontraktilität und/oder Erregungsleitung beeinflussen können, besondere Vorsicht und sorgfältige Dosistitration erforderlich.

Diltiazem wird durch CYP3A4 metabolisiert. In Fällen einer gemeinsamen Anwendung mit einem stärkeren CYP3A4-Inhibitor wurde eine mäflige Erhöhung (um weniger als das 2-Fache) der Plasmaspiegel von Diltiazem beschrieben. Diltiazem ist auch ein Inhibitor von CYP3A4-Isoformen. Eine gemeinsame Anwendung mit anderen CYP3A4-Substraten kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel jedes der beiden gemeinsam verabreichten Arzneimittel führen. Eine gemeinsame Anwendung von Diltiazem mit einem CYP3A4-Induktor kann zu einer Verminderung der Diltiazem-Plasmaspiegel führen.

Antiarrhythmika

Bei der gleichzeitigen Gabe von Diltiazem mit Antiarrhythmika mit negativer inotroper, chronotroper oder einer die atrioventrikuläre Leitung verlangsamenden und/oder beschleunigenden Wirkung (z.B. Amiodaron, Cibenzolin, Disopyramid, Dofetilid, Flecainid, Hydrochinidin, Ibutilid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon, Chinidin, Sotalol, Verapamil) ist eine Wirkungsverstärkung möglich, so dass eine sorgfältige klinische Überwachung und EKG-Kontrollen angezeigt sind.

Bradykardisierende Arzneimittel

Zahlreiche Arzneimittel können eine Bradykardie auslösen. Dies ist besonders der Fall bei Antiarrhythmika der Klasse Ia, Betablockern, gewissen Antiarrhythmika der Klasse III, gewissen Calcium-Antagonisten, Digitalis, Pilokarpin, Cholinesterase­hemmern etc.

Kontraindizierte Kombinationen

+ Durch Infusion verabreichtes Dantrolen

Bei Tieren kann oft tödliches Herzkammerflimmern nach der Verabreichung von Verapamil und Dantrolen durch Infusion beobachtet werden. Die Kombination eines Calcium-Antagonisten und Dantrolen ist demzufolge potentiell gefährlich (siehe Abschnitt 4.3).

+ Dihydroergotamin

Risiko eines Ergotismus mit einer möglichen Nekrose der Extremitäten (Hemmung des Leberstoffwechsels durch die Mutterkornalka­loide).

+ Ergotamin

Risiko eines Ergotismus mit einer möglichen Nekrose der Extremitäten (Hemmung des Leberstoffwechsels durch die Mutterkornalka­loide).

+Ivabradin

Die Kombination von Diltiazem mit Ivabradin ist aufgrund der zusätzlichen herzfrequenzsen­kenden Wirkung von Diltiazem kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

+ Lomitapid

Diltiazem (ein moderater CYP3A4-Inhibitor) kann die Plasmakonzentra­tionen von Lomitapid durch CYP3A4-Hemmung erhöhen, was zu einem erhöhten Risiko für einen Anstieg der Leberenzyme führt (siehe Abschnitt 4.3).

+ Nifedipin

Erheblicher Anstieg der Nifedipin-Konzentration aufgrund einer Verringerung des Leberstoffwechsels durch Diltiazem mit einem hohen Hypotonie-Risiko.

+ Pimozid

Erhöhtes Risiko für Störungen des ventrikulären Rhythmus, insbesondere Torsade-de-Pointes.

Nicht zu empfehlende Kombinationen

+ Betablocker (mit Ausnahme von Esmolol)

Störungen des Automatismus (exzessive Bradykardie, Sinusknotenarrest), Störungen der sinuatrialen und atrioventrikulären Reizleitung und Herzinsuffizienz.

Eine solche Kombination darf nur unter klinischer Beobachtung und strikter EKG-Überwachung durchgeführt werden, insbesondere bei älteren Patienten oder zu Beginn der Behandlung.

Ein erhöhtes Risiko für Depressionen wurde festgestellt, wenn Diltiazem zusammen mit Betablockern verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.8).

+ Betablocker bei Herzinsuffizienz (Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol, Nebivolol) Negative inotrope Wirkung mit Risiko für Dekompensation der Herzinsuffizienz, Störungen des Automatismus (Bradykardie, Sinusknotenarrest) und Störungen der sinuatrialen und atrioventrikulären Leitung.

Eine Erhöhung des Depressionsrisikos wurde bei der Verabreichung von Diltiazem in Kombination mit Betablockern festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Betarezeptoren­blockern muss während der Behandlung mit Diltiazemhydrochlo­rid unterbleiben (siehe Abschnitt 4.3).

+ Esmolol bei Beeinträchtigung der Funktion der linken Herzkammer Störungen des Automatismus (schwere Bradykardie, Sinusknotenarrest), Störungen der sinuatrialen und atrioventrikulären Leitung.

+ Fingolimod

Eine Potenzierung der bradykardisierenden Wirkung kann tödliche Folgen haben.

Eine klinische Überwachung und ein EKG sind für 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis erforderlich.

Kombinationen, die Grund zu Vorsichtsmaflnah­men geben

+ Alfentanil

Erhöhung der atemdepressiven Wirkung des opioiden Analgetikums durch Verringerung des Leberstoffwechsels. Passen Sie die Dosierung des Analgetikums bei einer Behandlung mit Diltiazem an.

Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazemhydrochlo­rid und Alfentanil kann postoperativ die tracheale Extubationszeit verlängert werden.

+Amiodaron und Digoxin:

Risiko für eine Bradykardie oder einen AV-Block. Wenn die Kombination unbedingt erforderlich ist, sind eine klinische Überwachung und ein kontinuierliches EKG erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem ist Vorsicht geboten, vor allem bei älteren Patienten und wenn hohe Dosierungen angewendet werden.

+ Antikonvulsiva-Enzyminduktoren

Verringerung der Plasmakonzentration des Calciumantagonisten durch Erhöhung des Leberstoffwechsels.

Klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Dosis des Calciumantagonisten während und nach der Behandlung mit einem Antikonvulsivum.

+ Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin

Diltiazemhydrochlo­rid kann die Verstoffwechselung von Arzneistoffen, die über bestimmte P-450-Enzyme abgebaut werden, besonders die der Cytochrom-3A-Familie, hemmen. Dazu gehören CYP3A4-metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie z.B. Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin.

Daraus kann sich für diese Mittel eine erhöhte und/oder verlängerte Wirkung einschliefllich Nebenwirkungen (z.B. Rhabdomyolyse, Myositis oder Hepatitis) ergeben. Nach Möglichkeit sollte gemeinsam mit Diltiazem ein Statin eingesetzt werden, das nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird; andernfalls ist eine engmaschige Überwachung auf Zeichen und Symptome einer möglichen Statintoxizität erforderlich.

+ Buspiron

Erhöhung der Plasmakonzentration des Buspirons aufgrund einer Verringerung des Leberstoffwechsels durch Diltiazem mit Erhöhung seiner Nebenwirkungen. Klinische Überwachung und Anpassung der BuspironDosis, falls erforderlich.

+ Dronedaron

Bradykardie-Risiko oder Risiko für einen AV-Block, insbesondere bei älteren Patienten. Auflerdem leichter Anstieg der Dronedaron-Konzentration aufgrund einer Verringerung des Stoffwechsels durch Calciumkanalbloc­ker.

Beginnen Sie die Behandlung mit dem Calciumantagonisten mit der empfohlenen Mindestdosis und passen Sie die Dosis entsprechend des EKGs an.

+ Esmolol, bei normaler Funktion der linken Herzkammer

Störungen des Automatismus (Bradykardie, Sinuskonten-Arrest) und Störungen der sinuatrialen und atrioventrikulären Leitung.

Klinische Überwachung und EKG erforderlich.

+ Phenytoin

Wenn Diltiazem zusammen mit Phenytoin verabreicht wird, kann es die Plasmakonzentration des Phenytoin erhöhen.

Eine Überwachung der Plasmakonzentration des Phenytoin ist empfehlenswert.

+ In der Radiografie verwendete Kontrastmittel

Die kardiovaskulären Wirkungen (wie Hypotonie) der intravenös verabreichten Kontrastmittel können bei mit Diltiazem behandelten Patienten verstärkt

werden. Bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Kontrastmittel erhalten, ist besondere Vorsicht geboten.

+ Ibrutinib

Anstieg der Plasmakonzentration von Ibrutinib aufgrund einer Verringerung des Leberstoffwechsels durch das Diltiazem. Strenge klinische Überwachung und Verringerung der Ibrutinib-Dosis auf 140 mg pro Tag während der Dauer der Kombination.

+ Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Temsirolimus)

Anstieg der Konzentration des Immunsuppressivums im Blut durch Verringerung seines Stoffwechsels.

Bestimmung des Blutspiegels der Immunsuppressiva, Kontrolle der Nierenfunktion und Anpassung der Dosis während und nach der Kombination erforderlich.

+ Potente Hemmstoffe von CYP3A4

Verstärkung der Nebenwirkungen der Calciumkanalbloc­ker, meistens in Form von Hypotonie bei älteren Patienten.

Klinische Überwachung und Anpassung der Dosierung während und nach der Behandlung durch Enzyminhibitoren.

Grapefruitsaft kann die Diltiazemexposition erhöhen (1,2 Mal). Patienten, die Grapefruitsaft konsumieren, sollten auf verstärkte Nebenwirkungen von Diltiazem hin überwacht werden. Grapefruitsaft muss vermieden werden, wenn eine Wechselwirkung vermutet wird.

+ Midazolam und Triazolam

Diltiazem erhöht die Plasmaspiegel von Midazolam und Triazolam signifikant und verlängert auch deren Halbwertzeit. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von kurz wirkenden Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, bei Patienten mit Diltiazem geboten (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazemhydrochlo­rid und Midazolam kann postoperativ die tracheale Extubationszeit verlängert werden.

+ Arzneimittel, bei denen ein Auslösen eines Torsade-de-pointes vermutet wird Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere Torsade-de-pointes.

Klinische Überwachung und Elektrokardiografie erforderlich.

+ Rifampicin

Verringerung der Plasmakonzentration des Calciumantagonisten durch Erhöhung seines Leberstoffwechsels. Klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Dosis des Calciumantago­nistenwährend und nach der Behandlung durch Rifampicin.

+ Tamsulosin

Risiko der Verstärkung der Tamsulosin-Nebenwirkungen durch Hemmung des Leberstoffwechsels.

Klinische Überwachung und Anpassung der Tamsulosin-Dosis während und gegebenenfalls nach der Behandlung durch den enzymatischen Inhibitor (Diltiazem).

+ Lithium

Risiko einer verstärkten Lithiumtoxizität (Neurotoxizität).

+ Carbamazepin, Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Theophyllin, Ciclosporin A, Digoxin und Digitoxin

Plasmaspiegel von Carbamazepin, Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Theophyllin, Ciclosporin A sowie von Digoxin und Digitoxin können unter gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazemhydrochlo­rid ansteigen. Deshalb sollte vorsorglich auf die Symptome einer Überdosierung dieser Arzneimittel geachtet werden, ggf. der Plasmaspiegel bestimmt und falls notwendig, eine Reduzierung der Dosis des jeweiligen Wirkstoffs vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

+ Cimetidin und Ranitidin

Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazemhydrochlo­rid und Cimetidin oder Ranitidin kann es zu einem Anstieg des Diltiazemhydrochlo­rid-Plasmaspiegels kommen. Patienten mit bestehender Therapie mit Diltiazem sollten bei der Einleitung oder beim Absetzen einer Therapie mit H2-Antagonisten sorgfältig überwacht werden. Es könnte eine Anpassung der Tagesdosis von Diltiazem erforderlich sein.

+ Inhalationsanästhe­tika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem Ethypharm und Inhalationsanästhe­tika kann es in seltenen Fällen zu einer Hypotonie oder einer Bradykardie kommen.

+ Diazepam

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diazepam ist eine signifikante Abnahme des Diltiazemhydrochlo­rid-Plasmaspiegels möglich, die vermutlich auf einer Verschlechterung der Absorption beruht.

+Glucokortikoide (Methylpredni­solon)

Hemmung des Methylprednisolon-Metabolismus (CYP3A4) und Hemmung von P-Glykoprotein. Der Patient sollte bei Einleitung einer Therapie mit Methylprednisolon entsprechend überwacht werden. Eine Anpassung der Dosis von Methylprednisolon könnte erforderlich sein.

Zu berücksichtigende Kombinationen

+ Alphablocker zu urologischen Zwecken (Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Silodosin, Tamsulosin, Terazosin)

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Erhöhtes Risiko für orthostatische Hypotonie.

+ Blutdrucksenkende Alphablocker

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Erhöhtes Risiko für orthostatische Hypotonie.

Die Kombination von Diltiazem mit einem Alpha-Antagonisten sollte nur bei engmaschiger Blutdrucküber­wachung in Erwägung gezogen werden.

+ Thrombozytenag­gregationshem­mer

In einer pharmakodynamischen Studie wurde gezeigt, dass Diltiazem die Thrombozytenag­gregation hemmt. Obwohl die klinische Bedeutung dieser Beobachtung nicht bekannt ist, müssen die möglichen Zusatzwirkungen bei der Anwendung von Diltiazem in Kombination mit

Thrombozytenag­gregationshem­mern berücksichtigt werden.

+ Andere bradykardisierende Mittel

Risiko einer starken Bradykardie (additive Wirkungen).

+ Cilostazol

Hemmung des Metabolismus des Cilostazols (CYP3A4). Es wurde gezeigt, dass Diltiazem die Cilostazol-Exposition und seine pharmakologische Aktivität erhöht.

+ Clonidin und Guanfacin

Störungen des Automatismus (Atrioventrikuläre Störungen durch negative Wirkung auf die Reizleitung).

+ Ticagrelor

Risiko des Anstiegs der Ticagrelor-Plasmakonzentration durch Verringerung seines Leberstoffwechsels.

+ Arzneimittel, die eine orthostatische Hypotonie auslösen (insbesondere blutdrucksenkende Nitrate, Inhibitoren der Phosphodiesterase-5, Alphablocker zu urologischen Zwecken, Antidepressiva wie Imipramin, Neuroleptika wie Phenothiazin, Dopaminagonisten, Levodopa)

Risiko der Verstärkung einer Hypotonie, insbesondere orthostatisch.

+Nitratderivate

Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und Schwächegefühl (additive vasodilatatorische Wirkungen). Bei allen Patienten unter Behandlung mit Calciumkanalbloc­kern sollten Nitratderivate nur unter allmählicher Dosissteigerung eingeleitet werden.

+ Dapoxetin

Risiko der Verstärkung von Nebenwirkungen, insbesondere Schwindel oder Ohnmacht.

Hinweis, nach Transplantationen besonders zu beachten:

Der Plasmaspiegel von Ciclosporin A kann unter gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem Ethypharm ansteigen. Unter einer Dauertherapie mit Ciclosporin A und Diltiazemhydrochlo­rid (oral) ist für die Konstanthaltung des Ciclosporin A-Spiegels eine Reduktion der Ciclosporin A-Dosierung erforderlich. Die Dosisreduktion hat individuell unter Kontrolle des Ciclosporin A-Spiegels mit einer spezifischen Methode (z.B. mittels monoklonaler Antikörper) zu erfolgen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Während der Schwangerschaft und Stillzeit darf Diltiazemhydrochlo­rid nicht eingenommen werden.

Schwangerschaft

Es liegen nur unzureichende Erfahrungen über eine Anwendung von Diltiazemhydrochlo­rid an Schwangeren vor. In zwei Fällen wurde nach der Anwendung von Diltiazemhydrochlo­rid im 1. Trimenon über kardiovaskuläre Defekte bei Neugeborenen berichtet. Tierstudien mit Diltiazemhydrochlo­rid haben eine Reproduktionsto­xizität einschliefllich teratogener Effekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist die Einnahme von Diltiazemhydrochlo­rid in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor einer Diltiazemhydrochlo­rid-Behandlung eine mögliche Schwangerschaft auszuschlieflen. Während der Behandlung mit Diltiazemhydrochlo­rid sollen geeignete Maflnahmen zur Schwangerschaf­tsverhütung getroffen werden.

Stillzeit

Da Diltiazemhydrochlo­rid in die Muttermilch übergeht, ist eine Anwendung von Diltiazemhydrochlo­rid in der Stillzeit kontraindiziert. Ist eine Anwendung von Diltiazemhydrochlo­rid in der Stillzeit unumgänglich, muss abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäflem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straflenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Mafle bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankun gen des Bluts und des Lymphsystems					Schwere allergische Reaktionen wie Eosinophilie und Lymphadeno pathie	Thrombozy topenie
Psychiatris che Erkrankun gen			Nervosität, Schlaflosigkeit Halluzinationen, depressive Verstimmungs zustände, Verwirrtheit, Schlafstörung			Stimmungsänderungen (einschl. Depression)
Erkrankun gen des Nervensys -tems		Kopfschme rzen, Schwindel, Müdigkeit, Schwäche gefühl				Extrapyrami dales Syndrom normalerwei se reversibel am Ende der Behandlung
Herzerkran kungen		AV-Block** (I., II. oder III. Grad, Schenkelbl ock), Palpitation en, Knöchelbzw. Beinödeme	Bradykardie		SA-Block, Hypotonie, Synkopen, Herzminuten volumenabn ahme oder Herzinsuffizi enz
Gefäflerkr ankungen		Flush	Orthostatis che Hypotonie			Vaskulitis (einschl. leukozytokl astischer Vaskulitis)
Erkrankun gen des Gastrointe stinaltrakts		Obstipation, Dyspepsie, Magensch merzen, Übelkeit	Magen-DarmBeschwerden (Erbrechen, Sodbrennen, Diarrhoe)	Trockener Mund	Gingivahyper plasie

Leber- und Gallenerkrankungen			Erhöhung der Leberenzym e (Anstieg von AST, ALT, LDH, ALP, Gamma-GT) und der alkalischen Phosphatase als Zeichen einer akuten Leberschädi gung*			Hepatitis (reversibel nach Ende der Behandlung)
Erkrankun gen der Haut und des Unterhaut zellgeweb es		Erythem, allergische Hautreaktio nen wie Hautrötung en, Juckreiz und Exantheme		Urtikaria	Schwere allergische Hautreaktion en wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom), Lupuserythematod es-ähnliche Hautverände rungen	Lichtempfin dlichkeit (einschl. lichenoide Keratose an den für die Sonne exponierten Hautbereic hen), angioneurot isches Ödem, Ausschlag, Schwitzen, exfoliative Dermatitis, akute exanthemat öse Pustulosis, gelegentlic h Erythema desquamati vum mit oder ohne Fieber, Lupusähnliches Syndrom
Erkrankun gen der Geschlech tsorgane und der Brustdrüse						Transpiration, Gynäkomasti e (normalerweise reversibel am Ende der Behandlung)
Allgemeine Erkrankun gen und Beschwerd	Peripheres Ödem	Allgemeine Befindlichk eitsstörung, Kraftlosigke

en am Verabreich ungsort		it.
Erkrankun gen der Nieren und Harnwege					Potenzstörun gen
Stoffwech sel- und Ernährun gsstörung en					Hyperglykäm ie
Erkranku ngen der Atemweg e, des Brustrau ms und Mediastin ums						Bronchosp asmus (und darum mögliche Verschlimm erung des Asthmas).

Sehr selten können unter längerer Behandlung Gingivahyperplasien auftreten (Mundhygiene beachten), die sich nach Absetzen der Behandlung völlig zurückbilden.

* Es empfiehlt sich daher, die Leberparameter in regelmäfligen Abständen zu überwachen.

** Besonders im höheren Dosisbereich und/oder bei entsprechender Vorschädigung des Herzens

Dies sollte vor allem bei Patienten mit einem Diabetes mellitus beachtet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Die klinischen Wirkungen einer akuten Überdosierung können schwere Hypotonie, die zum Kollaps und zu einer akuten Nierenschädigung führt, Sinusbradykardie mit oder ohne isorhythmische Dissoziation, Sinusknotensti­llstand, Störung der atrioventrikulären Überleitung und Herzstillstand beinhalten.

Therapie einer Intoxikation

Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt; die Gegenmaflnahmen richten sich nach der klinischen Symptomatik.

Alle Möglichkeiten einer primären Giftelimination durch Magenspülung, Erbrechen, Dünndarmspülung etc. sollten ausgeschöpft werden.

Die vitalen Parameter müssen unter intensivmedizi­nischen Bedingungen überwacht bzw. korrigiert werden bei:

Blutdruckabfall

Flachlagerung des Patienten, Volumensubsti­tution, ggf. i.v. Gabe von

Sympathomimetika (z.B. Dopamin, Dobutamin, Noradrenalin),

Bradykardie, AV-Block II. oder III. Grades

i.v. Gabe von Parasympatholytika (z.B. Atropin) oder Sympathomimetika

(z.B. Orciprenalin), ggf. temporäre Schrittmacher­therapie,

Zeichen einer Herzinsuffizienz

Rekompensation durch i.v. Gabe von Herzglykosiden, Diuretika, ggf.

Katecholamine (z.B. Dopamin, Dobutamin),

Herz-Kreislauf-Stillstand

Externe Herzmassage, künstliche Beatmung, EKG-Überwachung, ggf.

Schrittmacher­therapie oder Defibrillation.

Sekundäre Giftelimination:

Kontinuierliche Membran-Plasmaseparation mittels Plasmapherese mit

Humanalbumin.

5.    pharmakologische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Selektive Calciumkanalblocker mit direkter kardialer Wirkung/ gewonnen aus Benzothiazepin

ATC-Code: C08DB01: kardiovaskuläres System.

Diltiazemhydrochlo­rid gehört zu der Gruppe der Calciumantago­nisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom durch Zellmembranen. Diltiazemhydrochlo­rid wirkt als Calciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäfle. Diltiazemhydrochlo­rid verursacht infolge der Vasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes, wodurch die Nachlast des Herzens verringert wird (AfterloadSenkung). Es kommt zu einer Blutdrucksenkung. Diltiazemhydrochlo­rid hat als Calciumantagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. In therapeutischen Dosierungen hat Diltiazemhydrochlo­rid eine direkt negativ chronotrope Herzwirkung, so dass ein reflektorischer Frequenzanstieg gehemmt wird. Auch verzögert Diltiazemhydrochlo­rid die atrioventrikuläre Erregungsüber­leitung. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem

negativ inotropen Effekt kommen.

Bei Menschen

Diltiazem steigert die koronare Durchblutung durch Verringerung des Widerstandes.

Aufgrund seiner mäfligen bradykardisierenden Wirkung und der mäfligen Verringerung des systemischen arteriellen Widerstandes reduziert Diltiazem die Arbeit des Herzens. Eine negative inotrope Wirkung bei einem gesunden Herzmuskel konnte nicht nachgewiesen werden. Diltiazem verlangsamt die Herzfrequenz in geringem Mafle und kann eine dämpfende Wirkung auf einen pathologischen Sinusknoten haben. Es verzögert die atrioventrikuläre Leitung mitdem Risiko eines atrioventrikulärem Blocks. Diltiazem hat keine Wirkung auf das His-Bündel Die klinische Wirksamkeit von Diltiazem wurde in kontrollierten Studien hinsichtlich aller Formen einer Angina nachgewiesen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Diltiazemhydrochlo­rid zu 80–90% aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Diltiazemhydrochlo­rid unterliegt einem ausgeprägten "first pass " Metabolismus, so dass die systemische Verfügbarkeit nur bei etwa 40% liegt. Maximale Plasmakonzentra­tionen von Diltiazemhydrochlo­rid werden bei oraler Gabe nach 3–4 Stunden erreicht. Das Verteilungsvolumen von Diltiazemhydrochlo­rid beträgt ca. 5 l/kg KG. Die Plasmaprotein­bindung liegt bei 70–85%, wobei 35–40% an Albumin gebunden sind.

Für Diltiazemhydrochlo­rid, das nahezu vollständig in der Leber metabolisiert wird, wurden folgende Biotransforma­tionswege nachgewiesen:

Desacetylierung zum primären Metaboliten, oxidative O- und N-Demethylierungen, Konjugation der phenolischen Metaboliten.

Im Vergleich zur unveränderten Substanz zeigen die primären Metaboliten N-Desmethyldiltiazem und Desacetyldiltiazem eine abgeschwächte pharmakologische Wirkung, etwa 20% bzw. etwa 25–50% der Wirksamkeit des Diltiazemhydrochlo­rids. Die weiteren Metabolite sind pharmakologisch inaktiv. Bei Vorliegen von Leberfunktion­sstörungen ist mit einer verzögerten Metabolisierung zu rechnen. Diltiazemhydrochlo­rid wird in Form seiner konjugierten Metabolite zu etwa 70% und in unmetabolisierter Form zu weniger als 4% über die Nieren ausgeschieden, der Rest wird über die Faeces eliminiert.

Die Eliminationshal­bwertszeit von Diltiazemhydrochlo­rid beträgt im Durchschnitt 6 Stunden, kann jedoch im Bereich von 2–11 Stunden variieren. Die Eliminationshal­bwertszeit von Diltiazemhydrochlo­rid kann insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen verlängert sein.

Bei wiederholter Applikation zeigt Diltiazemhydrochlo­rid wie auch der Metabolit Desacetyldiltiazem eine geringfügige Kumulation im Plasma.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Ausführliche Untersuchungen zur Mutagenität an In-vivo – und In-vitro -Systemen sowie in vivo zur Kanzerogenität verliefen negativ.

Diltiazemhydrochlo­rid hatte bei Mäusen, Ratten und Kaninchen embryoletale und teratogene Wirkungen (Fehlbildungen der Wirbelsäule und der Extremitäten) und beeinträchtigte bei Ratten die Fertilität. Zusätzlich wurden bei Ratten nach i.p. Verabreichung hoher Dosen eine geringe Inzidenz kardiovaskulärer Defekte festgestellt. Die Verabreichung am Ende der Trächtigkeit führte bei Ratten zu Dystokie und einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit der Nachkommen.

6.    pharmazeutische angaben

Diltiazem Ethypharm 90 mg

Cetylalkohol (Ph.Eur.), Dibutyldecandioat, Ethylcellulose, Gelatine, Natriumdodecyl­sulfat , Povidon K30, Talkum, Gereinigtes Wasser, Zuckerpellets (Sucrose, Maisstärke),Ti­tandioxid (E 171).

Diltiazem Ethypharm 120 mg

Cetylalkohol (Ph.Eur.), Dibutyldecandioat, Ethylcellulose, Gelatine, Natriumdodecyl­sulfat, Povidon K30, Talkum, Gereinigtes Wasser, Zuckerpellets (Sucrose, Maisstärke), Erythrosin (E 127), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171).

Diltiazem Ethypharm 180 mg

Cetylalkohol (Ph.Eur.), Dibutyldecandioat, Ethylcellulose, Gelatine, Natriumdodecyl­sulfat, Povidon K30, Talkum, Gereinigtes Wasser, Zuckerpellets (Sucrose, Maisstärke), Eisen(III)-oxid (E 172), Erythrosin (E 127), Indigocarmin (E132), Titandioxid (E 171).

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

AL/PVC-Folie

Originalpackung mit 30, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert.

6.6    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

ETHYPHARM

194 Bureaux de la Colline, Bâtiment D

92213 Saint Cloud cedex

Frankreich

Tel: +33 (0)1 41 12 17 20

Fax:+33 (0)1 41 12 17 30

Mitvertrieb:

ETHYPHARM GmbH

Mittelstrafle 5/5a

12529 Schönefeld

Deutschland

Tel: +49 (0) 30 634 99 393

Fax:+ 49 (0) 30 634 99 395

8.    zulassungsnummern

33144.00.00

33144.01.00

33144.02.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Diltiazem Ethypharm 90 mg

24.01.1995/27­.09.2001

Diltiazem Ethypharm 120 mg

Diltiazem Ethypharm 180 mg

24.01.1995/15­.08.2006

10.    stand der information

April 2023