Dociteren - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Dociteren® 80 mg/25 mg/12,5 mg Tabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Tablette enthält: 80 mg Propranololhy­drochlorid, 25 mg Triamteren und 12,5 mg

Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 79 mg Lactose-Monohydrat/Ta­blette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Blassgelbe, runde, bikonvexe Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie aller Schweregrade.

Das Kombinationsar­zneimittel Dociterenwird empfohlen, wenn der Blutdruck mit einer der Einzelkomponenten alleine nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung ist individuell einzustellen. Die empfohlene Dosierung ist 2-mal täglich eine Tablette. Die Tabletten werden morgens und am späten Nachmittag eingenommen.

Bei schweren Leber- und Nierenfunktion­sstörungen sollte die Dosis verringert werden.

Es wird empfohlen, Dociteren unzerkaut mit etwas Flüssigkeit nach dem Essen einzunehmen. Zur Überwachung der Therapie empfiehlt sich generell eine Pulskontrolle: Der Puls sollte in Ruhe nicht unter 45 Schläge pro Minute abfallen. Besteht neben dem Hochdruck eine Erkrankung der Herzkranzgefäße, sollte Dociteren wegen der möglichen Gefahr einer akuten Verschlechterung der Angina pectoris nicht plötzlich abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Dociteren ist in der Regel eine Langzeittherapie. Eine Unterbrechung oder Änderung der Therapie darf nur auf ärztliche Anordnung hin erfolgen.

4.3  gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Betarezeptoren­blocker, sowie gegen

Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- manifeste Herzinsuffizienz

- Schock

- AV-Block II. oder III. Grades

- Sinusknoten-Syndrom (sick sinus syndrome)

- sinuatrialer Block

- Bradykardie (Ruhepuls kleiner als 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn)

- Hypotonie

- Azidose

- bronchiale Hyperreagibilität

- Spätstadien peripherer Durchblutungsstörun­gen

- gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

- schwere Nierenfunktion­sstörungen (Niereninsuffizienz mit stark eingeschränkter

Harnproduktion; Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml)

- Anurie

- Praecoma und Coma hepaticum

- Hyperkaliämie

- therapieresistente Hypokaliämie

- Hyperkalzämie

- Hyponatriämie

- Hypovolämie

- Schwangerschaft

- Stillzeit

Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Dociteren behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin). Verapamil i.v. erst 48 Stunden nach dem Absetzen von Dociteren verabreichen.

Da keine Erfahrungen mit der Anwendung bei Kindern vorliegen, darf Dociteren bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei

- AV-Block I. Grades

- Diabetikern mit stark schwankenden Blutzuckerwerten (wegen möglicher schwerer

hypoglykämischer Zustände)

- längerem strengem Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer

hypoglykämischer Zustände)

- Patienten mit Phäochromozytom (Nebennierenmar­ktumor); Dociteren erst nach vorheriger

Alpha-Blockade verabreichen

- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz bei einem Serum-Kreatinin

zwischen 1,5 mg/100 ml und 1,8 mg/100 ml bzw. leichter Einschränkung der Kreatinin-Clearance [30–60 ml/min]).

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Betarezeptoren­blockern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Betarezeptoren­blocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichke­itsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisi­erungstherapie (Vorsicht: überschießende Reaktion) geboten.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollte das Absetzen der Therapie ausschleichend erfolgen, um eine Verschlechterung des Krankheitsbildes zu vermeiden.

In der Literatur sind Einzelfälle beschrieben, in denen es bei niereninsuffi­zienten Patienten zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion unter Propranolol gekommen ist. Bei leberinsuffizienten

Patienten kommt es, in Abhängigkeit vom Ausmaß der Leberfunktion­seinschränkun­g, zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Propranolol.

Da unter der Therapie mit anderen Betarezeptoren­blockern schwere Leberschäden beobachtet wurden, sollten die Leberwerte regelmäßig überprüft werden.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Dociteren abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlus­sglaukom: Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlus­sglaukom führen kann. Symptome beinhalten eine akut einsetzende Verringerung der Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelverschlus­sglaukom kann zu permanentem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist die Arzneimittele­innahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung muss möglicherweise in Erwägung gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin zählt zu den Risikofaktoren, ein akutes Winkelverschlus­sglaukom zu entwickeln.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z.B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Die Serum-Kaliumkonzentration muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wegen Hyperkaliämiegefahr besonders überwacht werden (Kreatinin-Clearance zwischen 30 – 60 ml/min und/oder Serumkreatinin zwischen 1,5 und 1,8 mg/100 ml). Dasselbe gilt für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Diabetes mellitus.

Bei Patienten mit Verdacht auf Folsäuremangel (z.B. bei Leberzirrhose bei chronischem Alkoholabusus) sollte auf Veränderungen des Blutbildes geachtet werden, da Triamteren (als schwacher Folsäureantagonist) unter diesen Bedingungen das Entstehen einer Megaloblastose begünstigen kann. Gegebenenfalls kann die Therapie unter Gabe von Folsäure fortgeführt werden.

Bei langfristiger Anwendung von Hydrochlorothiazid sollen initial häufige Kaliumkontrollen durchgeführt werden. Im weiteren Verlauf sind die harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen und das Kreatinin zu kontrollieren.

Besonders bei Patienten mit gleichzeitiger Herzglykosid-, Glucocorticoid- oder Laxanzientherapie sowie bei geriatrischen Patienten sind Kalium, Kreatinin bzw. Glucose im Plasma häufiger zu kontrollieren.

Einer engmaschigen Überwachung der Elektrolyte und des Kreatinins bedürfen auch Patienten mit primär verändertem Elektrolyt- und Wasserhaushalt.

Während der Therapie mit hydrochlorothi­azidhaltigen Präparaten sollte auf ausreichende Flüssigkeitsau­fnahme geachtet werden.

Schwangerschaft

Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit HCTZ unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Dociteren kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Dociteren als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdun­gen sind nicht auszuschließen.

Dociteren enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Dociteren nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die antihypertensive Wirkung von Dociteren kann durch Diuretika, Antihypertensiva, Betarezeptoren­blocker, Nitrate, Vasodilatatoren, Barbiturate, Narkotika, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Cimetidin und Alkohol verstärkt werden.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Dociteren und Calciumantago­nisten vom Verapamil-und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika , da es infolge der additiven Wirkung auf den Sinus-und AV-Knoten zu verstärktem Blutdruckabfall (Hypotension), stark verminderter Herzfrequenz (Bradykardie) oder anderen Herzrhythmusstörun­gen kommen kann. Während der Behandlung mit Dociteren sollte die intravenöse Verabreichung unterbleiben (Ausnahme: Intensivmedizin). Verapamil darf erst 48 Stunden nach Absetzen von Dociteren intravenös verabreicht werden.

Unter Behandlung mit Dociteren und Calciumantago­nisten vom Nifedipin-Typ kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung kommen.

Die kardiodepressiven Wirkungen der Propranolol-Komponente in Dociteren und Narkotika bzw. Antiarrhythmika können sich addieren.

Die negativ chronotrope und dromotrope Wirkung von Propranolol können bei gleichzeitiger Anwendung von Reserpin, Alpha-Methyldopa, Guanfacin, Herzglykosiden und/oder Clonidin verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dociteren und Adrenalin, Noradrenalin oder MAO-Hemmstoffen sowie nach abrupter Beendigung einer Clonidin -Gabe kann der Blutdruck überschießend ansteigen. Clonidin soll erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Dociteren beendet wurde. Die Behandlung mit Dociteren soll erst mehrere Tage nach dem Absetzen von Clonidin begonnen werden.

Bei Dociteren-Behandlung und zusätzlicher Gabe von ACE-Hemmern sind ein stark überschießender Blutdruckabfall sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion möglich; eine Diuretikabehandlung sollte daher 2–3 Tage vor Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Salicylsäurede­rivate und nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin, Diclofenac) vermindern die antihypertensive und diuretische Wirkung von Dociteren. Bei Patienten, die unter DociterenBehandlung eine Hypovolämie entwickeln, kann es zu akutem Nierenversagen kommen.

Hochdosiertes Salicylat in Kombination mit Dociteren kann die toxische ZNS-Wirkung des Salicylats verstärken.

Bei zusätzlicher Gabe von Indometacin, ACE-Hemmern, anderen kaliumsparenden Arzneimitteln oder Kaliumsalzen erhöht sich die Gefahr des Auftretens einer Hyperkaliämie.

Durch die unterschiedliche Wirkung der Einzelsubstanzen kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika sowohl verstärkt (Propranolol) als auch vermindert (Hydrochlorot­hiazid) werden. Die Zeichen einer Hypoglykämie, besonders der schnelle Puls (Tachykardie), können maskiert oder abgemildert werden; daher sind regelmäßige Zuckerkontrollen erforderlich.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter Dociteren-Behandlung entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Herzmuskels gegenüber herzwirksamen Glykosiden erhöht ist und die Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden.

Bei Diuretika-induzierter Hypokaliämie kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Digitalis oder Catecholaminen zum Auftreten von Herzrhythmusstörun­gen kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Knochenmarkto­xizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dociteren und kaliuretischen Diuretika, Corticosteroiden, Laxanzien (chron. Abusus), Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, ACTH sowie Salicylaten kann es zu verstärkten Kaliumverlusten kommen.

Bei gleichzeitiger Lithium -Therapie wird die kardio- und neurotoxische Wirkung aufgrund einer verminderten Ausscheidung des Lithiums verstärkt.

Infolge der additiven negativ-inotropen Wirkung von Anästhetika und Propranolol und der Verstärkung des muskelrelaxierenden Effektes von Curare-ähnlichen Arzneimitteln durch Thiazide sollte der Anästhesist über die Behandlung mit Dociteren informiert werden.

Die Wirksamkeit von serumharnsäure­senkenden Medikamenten, Noradrenalin und Adrenalin kann abgeschwächt werden.

Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch Colestipol und Cholestyramin vermindert.

Gleichzeitige Gabe von Dociteren und Chinidin führt zu einer Verminderung der Chinidinaussche­idung.

Die Wirkung von Propranolol kann durch Cimetidin-haltige Arzneimittel verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen den Hydrochlorothiazid-Anteil von Dociteren beschrieben worden.

Aus pharmakokinetischen Studien geht hervor, dass es zwischen Propranolol und Chinidin bzw. Propafenon, Rifampicin, Theophyllin, Warfarin, Thioridazin sowie Calciumantago­nisten vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin, Nisoldipin, Nicardipin, Isradipin und Lacidipin zu Wechselwirkungen kommen kann, da Leberenzymsysteme, die Propranolol und diese Wirkstoffe metabolisieren, beeinflusst werden können.

Die Konzentrationen von Propranolol und diesen Wirkstoffen im Blut können verändert werden, so dass gegebenenfalls eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe auch Wechselwirkungen mit Calciumantagonisten vom Nifedipintyp).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Die Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Ausreichende Studien zur Anwendung von Propranololhy­drochlorid bei schwangeren Frauen liegen nicht vor.

Propranolol passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut wirksame Konzentrationen. Triamteren ist plazentagängig. Hinweise für eine teratogene Wirkung liegen jedoch nicht vor.

Propranolol akkumuliert in der Muttermilch und erreicht dort wirksame Konzentrationen. Hydrochlorothiazid und Triamteren treten in die Muttermilch über. Hydrochlorothiazid hemmt die Laktation.

Daher dürfen stillende Mütter nicht mit Dociteren behandelt werden bzw. sollten abstillen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Therapie mit Dociteren bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn oder bei Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

1) Dociteren enthält die Wirkstoffe Propranolol, Hydrochlorothiazid und das kaliumsparende Triamteren. Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Triamteren reduziert die Gefahr des Auftretens zu hoher oder zu niedriger Kaliumspiegel im Blut, zu hoher Magnesiumspiegel im Urin sowie einer gesteigerten Digitalisglyko­sidempfindlichke­it und von Herzrhythmusstörun­gen. Anzeichen eines Kaliummangels sind Übelkeit, Erbrechen, Teilnahmslosigkeit, Erschlaffung der Muskulatur, Verstopfung bis hin zur Darmlähmung und EKG-Veränderungen. Zu hohe Magnesiumspiegel im Urin äußern sich nur selten in einem Magnesiummangel, da Magnesium aus dem Knochen freigesetzt wird.

2) Es empfiehlt sich daher, bei längerfristiger Anwendung die Blutzucker- und Harnsäurewerte sowie die Serumelektrolyte (vor allem Kalium wegen der Möglichkeit des Auftretens einer Hypo- bzw. Hyperkaliämie) zu kontrollieren.

3)    Bei den meisten Patienten fanden sich jedoch Hinweise auf früher schon aufgetretene Oxalat-oder Uratsteine, die nicht im Zusammenhang mit einer Dociteren-Einnahme standen

Arzneimittel, die Betarezeptoren­blocker enthalten (z. B. Dociteren), können in Einzelfällen eine Psoriasis vulgaris auslösen, die Symptome dieser Krankheit verschlechtern oder zu psoriasiformen Hautausschlägen führen.

Bei Einnahme auf nüchternen Magen können Übelkeit und Erbrechen, evtl. auch Diarrhö auftreten. Diese Nebenwirkungen lassen sich in der Regel vermeiden, wenn Dociteren nach dem Essen eingenommen wird.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuze­igen.

4.9 überdosierung

Zeichen einer Überdosierung der Betablocker-Komponente sind Bradykardie und Hypotonie; eine vorbestehende Herzinsuffizienz kann dekompensieren, bei Asthmatikern ist eine Erhöhung des Atemwegswider­standes möglich.

Bei ersten Anzeichen einer Überdosierung der Diuretika-Komponenten (Blutdruckabfall, Schwäche, Müdigkeit, Verwirrtheitszus­tände, Parästhesien, Steigerung der neuromuskulären Erregbarkeit, EKG-Veränderungen im Sinne von Hyper- oder Hypokaliämie) ist die Therapie mit Dociteren abzusetzen.

Eine Dociteren-Therapie sollte abgebrochen werden bei einem Kreatininspiegel über 1,8 mg/100 ml bzw. einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, einer therapieresistenten Entgleisung des Elektrolythau­shaltes, orthostatischen Beschwerden, Überempfindlichke­itsreaktionen, starken gastrointestinalen Beschwerden, zentralnervösen Störungen, Pankreatitis, Blutbildverände­rungen, akuter Cholecystitis, Vaskulitis und Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit.

Bei Anzeichen einer Azidose ist es ausreichend, die Therapie auf ein alkalisierendes Diuretikum (Schleifendiu­retikum vom Furosemidtyp) umzustellen. Notfalls kann durch isotone Bicarbonatinfusion die akute Entgleisung rasch kompensiert werden.

Notfallmaßnahmen und Gegenmittel

Magenentleerung, Gabe von Aktivkohle, Elektrolytausgleich und Flüssigkeitszufuhr zur Verhinderung einer Triamterenauskris­tallisation in der Niere.

Als Antidot gegen die Betablocker-Komponente können folgende Substanzen allein oder nacheinander verabreicht werden:

– Atropin i.v. 0,5 – 2 mg als Bolus

– Glucagon i.v. initial 1 – 5 (10) mg, anschließend 2–2,5 mg/h als Dauerinfusion wird zunehmend bei vorwiegend kardialen Symptomen empfohlen

– Sympathomimetika in Abhängigkeit vom Körpergewicht und Effekt: Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin und Adrenalin

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmacher­therapie durchgeführt werden.

Bronchospasmen können in der Regel durch Beta-2-Sympathomimetika wie Salbutamol zum Inhalieren (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) behoben werden. Zur Aufhebung der durch Propranolol herbeigeführten Betablockade können hohe Dosen erforderlich sein, die entsprechend ihrer Wirkung titriert werden sollten. Auch Aminophyllin i.v., Ipratropiumbromid als Inhalationsnebel oder Glucagon (1 – 2 mg i.v.) können gegeben werden. In schweren Fällen können Sauerstoffbehan­dlung oder künstliche Beatmung erforderlich sein.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Ein spezifisches Antidot gegen die Diuretika-Komponenten ist nicht bekannt:

- bei Hypotonie/Hypo­volämie: Volumensubsti­tution, Dopamin

- bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie; bei allergischem Schockgeschehen

sind zusätzlich Glucocorticoidgaben angezeigt

- bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution bzw. bei gleichzeitiger metabolischer Azidose

Substitution mit Kaliumhydrogen­carbonat

- bei Hyperkaliämie: weitere Kaliumzufuhr unterbinden; Glucose-Insulin-Infusion (ggf. unter

Zusatz von Natriumhydrogen­carbonat); Ionenaustauscher oral oder rektal; Hämo- oder Peritonealdialyse bei Patienten mit Niereninsuffizienz

- bei Azidose: Hydrogencarbo­natlösung-Infusion

- bei allergischen Reaktionen: je nach Art und Ausprägung kann eine Volumensubsti­tution mit

Glucocorticoidgabe notwendig sein.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:

Antihypertonika (Kombination aus Betarezeptoren­blocker, Diuretikum und kaliumsparendem Diuretikum)

ATC-Code: C07DA05

Propranolol

Propranolol ist ein lipophiler Betarezeptoren­blocker mit etwa gleichstarker Hemmwirkung auf Beta-1-und Beta-2-Rezeptoren. Propranolol wirkt membranstabili­sierend ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA), senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikustonus die Frequenz und Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsges­chwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität und kann durch Hemmung von Beta-2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Triamteren

Das schwach diuretisch wirkende, kaliumsparende Diuretikum Triamteren reduziert am spätdistalen Teil des Tubulus den Austausch von Natrium gegen Kalium- und Wasserstoffionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium wird verringert. Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolischen Azidose.

Durch vermehrte Wasser- und Natriumelimination wirkt Triamteren schwach antiödematös. Die blutdrucksenkende Wirkung von Triamteren beruht vermutlich initial auf einer Verminderung des Extrazellular­volumens und später auf einer Senkung der Natrium-Konzentration in den Gefäßwänden. Die Ansprechbarkeit der Gefäßmuskulatur für sympathische Erregung ist vermindert.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken (wie auch Triamteren) direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt, Calcium vermindert ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bicarbonataussche­idung, und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln. Wie andere organische Säuren wird Hydrochlorothiazid aktiv im proximalen Tubulus sezerniert.

Durch metabolische Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Als Mechanismus der antihypertensiven Wirkung werden ein veränderter Natriumgehalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II diskutiert.

Bei chronisch niereninsuffi­zienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine OddsRatio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften und Bioverfügbarkeit

Propranolol wird zu mehr als 90 % aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und beim ersten Durchgang durch die Leber zu etwa 70 % metabolisiert, so dass seine absolute Bioverfügbarkeit bei ca. 30 % liegt. Das Ausmaß des First-pass-Effektes weist eine hohe individuelle Variabilität auf, so dass die Plasmaspiegel im Verhältnis von 1 : 20 schwanken können. Nach chronischer Gabe wird Propranolol nahezu vollständig metabolisiert, wobei bis zu 18 verschiedene Metaboliten identifiziert werden konnten. Das 4-Hydroxy-Derivat besitzt eine schwache betasympatholy­tische Wirkung. Das Verteilungsvolumen von Propranolol beträgt 3,6 l/kg, die Plasmaeiweißbindung 93 %.

Die Elimination von Propranolol erfolgt – bezogen auf die oral applizierte Form – zu mehr als 90 % in Form der Metaboliten und zu weniger als 1 % in Form von unveränderter Substanz. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 bis 4 Stunden. Die Gesamtkörper-Clearance liegt mit 1.000 ml/min in der Größenordnung des Blutflusses durch die Leber. Dies deutet auf die vorwiegend hepatische Elimination hin.

Bei Lebererkrankung ist infolge einer geringeren Metabolisierun­gskapazität der Leberenzyme sowie einer Abnahme der Leberdurchblutung mit einer höheren systemischen Bioverfügbarkeit, einer Zunahme des Verteilungsvolumens und der Plasmahalbwer­tszeiten sowie einer Abnahme der Gesamtkörper-Clearance zu rechnen. Demnach muss in diesem Fall die Dosis reduziert werden.

Nach oraler Gabe wird Triamteren schnell enteral resorbiert. Die Zeit bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration beträgt 1,5 – 3 h. Es erfolgt eine weitgehend vollständige Metabolisierung zu zwei aktiven Metaboliten, wobei primär am aromatischen Kern in p-Stellung hydroxyliert wird. Es entsteht p-Hydroxytriamteren. Daraus erfolgt fast vollständig in einem 2. Schritt die Bildung des Hauptmetaboliten p-Hydroxytriamte­rensulfatester, der bereits wenige Minuten nach oraler Applikation im Plasma von Probanden nachgewiesen werden kann, und zwar in 10-fach höherer Konzentration als natives Triamteren.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 – 7 Stunden. Die Elimination von Triamteren und seinen Metaboliten erfolgt renal durch Filtration und tubuläre Ausscheidung; biliäre Ausscheidung findet nur in geringem Umfang statt. Die Bioverfügbarkeit von Triamteren liegt zwischen 30 und 70 %, die Eiweißbindung zwischen 43 und 53 %.

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 – 75 % resorbiert. Nach 25 mg Hydrochlorothiazid p.o. werden Plasmaspitzen­konzentrationen von 142 ng/ml nach 2 – 5 Stunden erreicht, nach 50 mg Hydrochlorothiazid p.o. 260 ng/ml nach 2 – 4 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaeiweiß gebunden. Die veränderte Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 – 6 Stunden und hält 6 – 12 Stunden an. Bei antihypertensiver Anwendung tritt eine Wirkung erst nach 3 – 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (>95 %). Nach oraler Einzeldosis werden 50 – 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin.

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt 6 – 8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (<10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabreichten Dosis im Urin nachgewiesen werden. Neuere Untersuchungen weisen auf kompensatorische extrarenale Eliminationswege hin (Galle).

Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid; Untersuchungen zur Kinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Dociteren

Die Prüfung an männlichen und weiblichen Tieren ergab für den Hund keinen Unterschied, bei weiblichen Ratten und Mäusen lag der LD -Wert geringfügig höher.

Chronische Toxizität

Die Prüfung der chronischen Toxizität erstreckte sich über 3 Monate und wurde an der Ratte und am Hund durchgeführt. Dabei ergaben sich selbst bei Verabreichung letaler Dosen keine substanzspezi­fischen organischen Veränderungen. Einzig eine Erhöhung des Harnsäurespiegels wurde beobachtet.

Reproduktionsto­xizität

Die Prüfung an Ratten und Kaninchen zeigte, dass Dociteren keine teratogene Wirkung besitzt.

Triamteren

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Triamteren wurde bei Ratten und Mäusen untersucht. Nach oraler Gabe betrug die LD bei der Maus 285 mg/kg KG. Bei i.v. Verabreichung an Mäusen wurden LD -Werte von 41 mg/kg KG (nach 24 h) bzw. 34 mg/kg KG (nach 14 Tagen) gefunden. Für Ratten wurde nach i.v.

Gabe ein LD50-Wert von 40 mg/kg KG ermittelt.

Reproduktionsto­xizität

Mit Triamteren an Ratten und Kaninchen durchgeführte Studien zur Reproduktionsto­xizität ergaben keine Hinweise auf embryotoxische Wirkungen oder teratogene Schäden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Untersuchungen zur Mutagenität (Ames-Test, Chromosomenabe­rration und Schwe-sterchromatidau­stausch) ergaben keine gültigen Anhaltspunkte für ein mutagenes Risiko.

Aufgrund der fehlenden mutagenen Eigenschaften wurden bisher keine Untersuchungen zur Kanzerogenität durchgeführt.

Hydrochlorothi­azid

Akute Toxizität

Die Prüfung der akuten Toxizität von Hydrochlorothiazid im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben. Die LD -Werte lagen nach oraler Applikation bei Mäusen oberhalb von 15,9 g/kg KG, bei Ratten oberhalb von 2,75 g/kg KG und bei Hunden oberhalb von 2 g/kg KG.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothiazid an Ratten und Hunden zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgle­ichgewicht keine auffälligen Befunde.

Reproduktionsto­xizität

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Zur teratogenen Wirkung beim Menschen siehe Abschnitt 4.6.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

In-vitro- und In-vivo- Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmu­tationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Langzeitunter­suchungen an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Hydrochlorothiazid.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat, (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Talkum

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung in Faltschachtel

Packungen mit 30 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

mibe GmbH Arzneimittel

Münchener Straße 15

06796 Brehna

Tel.: 034954/247–0

Fax: 034954/247–100

8.  zulassungsnummer

541.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung / verlängerung der

ZULASSUNG

30. April 1979 / 11. Juli 2006