Doribax - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Doribax 250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält Doripenem-Monohydrat (entsprechend 250 mg Doripenem).

3. darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Infusion).

Weißes bis leicht gelblich cremefarbenes kristallines Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Doribax ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

Nosokomiale Pneumonie (einschließlich Beatmungspneumonie) Komplizierte intraabdominelle Infektionen Komplizierte Harnwegsinfek­tionen.

Offizielle Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis und Anwendung sind für die jeweilige Infektion in der folgenden Tabelle dargestellt:

Infektion

Nosokomiale Pneumonie einschließlich beatmungsasso­ziierter Pneumonie Komplizierte intraabdominelle Infektion Komplizierte Harnwegsinfektion, einschließlich Pyelonephritis

Dosis _____________­_Häufigkeit

500 mg oder 1 g* alle 8 Std.

500 mg

500 mg

alle 8 Std.

alle 8 Std.

Infusionsdauer 1 oder 4 Std.**

1 Std.

1 Std.

1 g alle 8 Stunden als 4-stündige Infusion kann bei Patienten mit erhöhter renaler Clearance (besonders für jene mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) > 150 ml/min) und/oder bei Infektionen durch nicht-fermentierende gramnegative Erreger (wie zum Beispiel Pseudomonas spp. und Acinetobacter spp.) in Betracht gezogen werden. Dieses Dosierungsschema basiert auf den PK/PD-Daten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

*

auptsächlich basierend auf PK/PD-Erwägungen, kann eine 4-stündige Infusionsdauer bei Infektionen mit weniger mpfindlichen Erregern (siehe Abschnitt 5.1) geeigneter sein. Dieses Dosierungsschema soll auch bei besonders chweren Infektionen in Betracht gezogen werden.

Dauer der Behandlung

Die übliche Behandlungsdauer einer Doripenem-Therapie erstreckt sich über 5–14 Tage und muss sich nach der Schwere, der Lokalisation der Infektion, dem Erreger der Infektion und dem klinischen Ansprechen des Patienten richten. Die übliche Behandlungsdauer bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie, einschließlich beatmungsasso­ziierter Pneumonie, beträgt 10–14 Tage und liegt für Patienten, die mit nicht-fermentierenden gramnegativen Erregern (wie zum Beispiel Pseudomonas spp. und Acinetobacter spp.) infiziert sind, oft im oberen Bereich (siehe Abschnitt 5.1).

Doripenem wurde in klinischen Studien bis zu 14 Tagen verabreicht, die Sicherheit einer längeren Therapiedauer wurde nicht untersucht. Nach Einleitung der Behandlung mit intravenösem Doripenem kann zur Komplettierung des Behandlungszyklus auf eine geeignete orale Therapie umgestellt werden, nachdem eine klinische Verbesserung festgestellt wurde.

Ältere Patienten (im Alter von > 65 Jahren)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer in Fällen mäßiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt Nierenfunktion­sstörung unten und Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktion­sstörung (d. h. bei einer Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 bis < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (CrCl > 30 bis < 50 ml/min) soll die Dosis 250 mg Doripenem alle 8 Stunden betragen (siehe Abschnitt 6.6). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 30 ml/min) soll die Dosis 250 mg Doripenem alle 12 Stunden betragen (siehe Abschnitt 6.6). Bei Patienten, denen 1 g alle 8 Stunden als 4-stündige Infusion verschrieben wurde, muss die Dosis entsprechend angepasst werden (mäßige Nierenfunktion­sstörung: 500 mg alle 8 Stunden; schwere Nierenfunktion­sstörung: 500 mg alle 12 Stunden).

Aufgrund der begrenzten klinischen Daten und der erwarteten erhöhten Exposition von Doripenem und seinem Metaboliten (Doripenem-M-1) soll Doribax bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosis bei Dialyse-Patienten

Empfehlungen zur Dosierung und Verabreichung von Doribax bei Patienten unter kontinuierlichen Nierenersatzthe­rapien werden in der folgenden Tabelle dargestellt:

CRRT Verfahren	Glomeruläre Filtrationsrate	Dosis	Frequenz	Infusionsdauera,b	Zielerreichungsgrad (MIC)
CVVH	<30 ml/min	250 mg	alle 12 Stunden	4 Stunden	< 1 mg/l
CVVHDF	< 5 ml/min	250 mg	alle 12 Stunden	4 Stunden	< 1 mg/l
CVVHDF	5–30 ml/min	500 mg	alle 12 Stunden	4 Stunden	< 1 mg/l

CRRT: kontinuierliche Nierenersatzthe­rapie (continuous renal replacement therapy); CVVH: kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (continuous venovenous haemofiltration); CVVHDF: kontinuierliche venovenöse Hämodiafiltration (continuous venovenous haemodiafiltra­tion); MIC: minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration)

a Bei Patienten mit akuter Niereninsuffizienz unter CRRT ist, unter Berücksichtigung eines möglichen Anstiegs der nicht renalen Clearance von Carbapenemen, eine Infusionsdauer von 4 Stunden erforderlich.

b Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter CRRT können entweder durch eine Infusion über 1 oder 4 Stunden behandelt werden. Um den prozentualen Zeitraum im Dosierungsinter­vall, in dem die Plasmakonzentration von Doripenem die minimale Hemmkonzentration (% T > MIC) überschreitet, zu maximieren, kann vorwiegend basierend auf PK/PD-Erwägungen (Pharmakokine­tik/Pharmakody­namik) eine 4-stündige Infusionsdauer geeigneter sein (siehe Abschnitt 5.1).

Bisher wurden aufgrund des Akkumulationspo­tentials von Doripenem und Doripenem-M-1-Metabo-liten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) keine Empfehlungen zur Dosierung für Pathogene mit einer MIC > 1 mg/l bei kontinuierlicher Nierenersatzthe­rapie erstellt. Aufgrund begrenzter klinischer Daten und einer erwarteten erhöhten Exposition des Metaboliten Doripenem-M-1 wird bei Patienten unter kontinuierlicher Nierenersatzthe­rapie eine engmaschige Sicherheitsüber­wachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen jedoch keine ausreichenden Daten für Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten unter anderen Dialyse-Formen vor (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doribax bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Doribax muss rekonstituiert und dann vor Verabreichung als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 oder 4 Stunden weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Überempfindlichkeit gegen andere Antibiotika vom Carbapenem-Typ

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jegliche Art eines Beta-Laktam-Antibiotikums (z. B. Penicilline oder Cephalosporine).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Basierend auf Faktoren wie Schwere der Infektion, Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibiotische Substanzen und dem Risiko der Selektion Carbapenem-resistenter Bakterien, muss bei

, ob die

der Wahl von Doripenem zur individuellen Behandlung eines Patienten abgewoge Anwendung eines Carbapenems angemessen ist.

Patienten mit

Vorsicht bei der Wahl des Antibiotikums sowie der Dosis ist bei der Behandlu

spät einsetzender (> 5 Tage nach Hospitalisation) beatmungsasso­ziierter Pneumonie angeraten sowie in anderen Fällen nosokomialer Pneumonie, bei denen Erreger mit verminderter Empfindlichkeit, wie Pseudomonas spp. oder Acinetobacter spp., vermutet oder bestätigt wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Wenn vermutet oder nachgewiesen ist, dass eine Pseudomonas-aeruginosa -Infektion in der zugelassenen Indikation involviert ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Aminoglykosiden angezeigt sein (siehe Abschnitt 4.1).

Überempfindlichke­itsreaktionen

Schwere und gelegentlich auch letale Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) sind bei Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhalten haben, aufgetreten. Vor Beginn der Behandlung mit Doribax sind sorgfältige Informationen hinsichtlich einer früheren Überempfindlichke­itsreaktion gegen andere Wirkstoffe dieser Klasse oder gegen Beta-Laktam-Antibiotika einzuholen. Doribax soll bei Patienten mit einer solchen Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Sollte eine Überempfindlichke­itsreaktion gegen Doripenem auftreten, muss die Therapie sofort abgebrochen werden und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden. Schwere, akute Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) erfordern eine sofortige Notfallbehandlung.

Krampfanfälle

Während der Behandlung mit Carbapenemen, einschließlich Doripenem, wurde über Krampfanfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Krampfanfälle in klinischen Studien mit Doripenem ereigneten sich am häufigsten bei Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z. B. Schlaganfall oder Krampfanfälle in der Vorgeschichte), mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Dosierungen über 500 mg.

Pseudomembranöse Colitis

Über pseudomembranöse Colitis infolge von Clostridium difficile wurde bei Doribax berichtet, und kann einen Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich aufweisen. Es ist daher wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Erwägung zu ziehen, bei denen während oder nach der Verabreichung von Doribax eine Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8).

Übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Bakterien

Wie bei anderen Antibiotika geht die Verabreichung von Doripenem mit dem Auftreten und der Selektion von Stämmen mit reduzierter Empfindlichkeit einher. Die Patienten sollen während der Therapie sorgfältig überwacht werden. Wenn eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen. Die längerfristige Anwendung von Doribax soll vermieden werden.

Arzneimittelwechsel­wirkung mit Valproinsäure

Die gleichzeitige Verabreichung von Doripenem und Valproinsäure/Na­triumvalproat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Pneumonitis bei inhalativer Anwendung

Bei Anwendung zu Untersuchungszwec­ken von Doribax zur Inhalation sind Pneumonitiden aufgetreten. Daher darf Doripenem nicht auf diesem Wege verabreicht werden.

Kontinuierliche Nierenersatzthe­rapie

Die Exposition in Bezug auf den Metaboliten Doripenem-M-1 bei Patienten unter kontinuierlicher Nierenersatzthe­rapie kann bis zu einem Level erhöht sein, zu dem derzeit keine In-vivo Sicherheitsdaten verfügbar sind. Der Metabolit zeigt keine zielgerichtete pharmakologische Aktivität, andere mögliche pharmakologische Effekte sind jedoch nicht bekannt. Daher wird eine engmaschige Sicherheitsüber­wachung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Beschreibung der Patientenpopu­lation, die in klinischen Studien behandelt wurde

In zwei klinischen Studien mit Patienten mit nosokomialer Pneumonie (N=979) hatten 60% der klinisch-evaluierbaren, mit Doribax behandelten Patienten eine beatmungsasso­ziierte Pneumonie (VAP). Von diesen hatten 50% eine Late-onset -VAP (definiert als nach 5 Tagen maschineller Beatmung auftretend), 54% einen APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation)-II-Score > 15 und 32% erhielten begleitend Aminoglykoside (76% länger als 3 Tage).

In zwei klinischen Studien mit Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (N=962) war der Appendix (62%) die häufigste Lokalisation der Infektion bei den mikrobiologisch evaluierbaren, mit Doribax behandelten Patienten. Von diesen hatten 51% zu Studieneintritt eine generalisierte Peritonitis. Andere Infektionsquellen schlossen Kolonperforation (20%), komplizierte Cholecystitis (5%) sowie andere Infektionsorte (14%) ein. Einen APACHE-II-Score > 10 hatten 11%, postoperative Infektionen hatten 9,5%, einzelne oder multiple intraabdominelle Abszesse hatten 27%, und eine damit einhergehende Bakteriämie zu Studieneintritt hatten 4%.

In zwei klinischen Studien mit Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen (N=1.179) hatten 52% der mikrobiologisch evaluierbaren, mit Doribax behandelten Patienten komplizierte Harnwegsinfektionen der unteren Harnwege und 48% hatten eine Pyelonephritis, von denen 16% kompliziert waren. Insgesamt traten bei 54% der Patienten persistierende Komplikationen auf, 9% hatten eine damit einhergehende Bakteriämie und 23% waren zu Studieneintritt mit einem Levofloxacin-resistenten Uropathogen infiziert.

Die Erfahrung bei Patienten, die schwer immunkompromittiert waren und eine immunsuppressive Therapie erhielten, sowie bei Patienten mit schwerer Neutropenie ist begrenzt, da diese Population aus den Phase-III-Studien ausgeschlossen wur­de.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Doripenem unterliegt einer geringen bis nicht vorhandenen Cytochrom-P-450 (CYP450)-Metabolisierung. Basierend auf In-vitro- Studien ist nicht zu erwarten, dass Doripenem die Aktivität von CYP-450 inhibiert bzw. induziert. Es sind daher keine durch CYP450-vermittelten Wechselwirkungen zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Doripenem und Valproinsäure die Valproinsäures­piegel im Serum signifikant unter die therapeutischen Wirkspiegel senkt. Die erniedrigten Valproinsäures­piegel können zu einer inadäquaten Kontrolle von Krampfanfällen führen. In einer Wechselwirkun­gsstudie wurden nach gleichzeitiger Verabreichung von Doripenem und Valproinsäure die Serumkonzentra­tionen von Valproinsäure deutlich erniedrigt (die AUC wurde um 63% reduziert). Die Wechselwirkung setzte schnell ein. Da den Patienten nur vier Dosen von

Doripenem verabreicht wurden, kann eine weitere Senkung der Valproinsäures­piegel bei längerer gleichzeitiger Verabreichung nicht ausgeschlossen werden. Senkungen der Valproinsäures­piegel wurden ebenfalls beschrieben, wenn die Valproinsäure gleichzeitig mit anderen Carbapenemen verabreicht wurde, wobei eine 60–100%ige Senkung der Valproinsäures­piegel in etwa zwei Tagen erreicht wurde. Daher sollten alternative antibakterielle oder ergänzende antiepileptische Therapien in Betracht gezogen werden.

Probenecid konkurriert mit Doripenem um die renale tubuläre Sekretion und vermindert die renale Clearance von Doripenem. In einer Wechselwirkun­gsstudie erhöhte sich die mittlere Doripenem-AUC um 75% nach gleichzeitiger Verabreichung mit Probenecid. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid mit Doribax nicht empfohlen. Eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann nicht ausgeschlos werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Für Doripenem sind nur begrenzt klinische Daten von exponierten Schwangeren vorhanden. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder die postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Doribax darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Doripenem in die Muttermilch übergeht. Eine Studie an Ratten hat gezeigt, dass Doripenem und sein Metabolit in die Milch übertreten. Bei der Entscheidung darüber, ob das Stillen fortgesetzt/ab­gebrochen oder die Behandlung mit Doribax fortgesetzt/ab­gebrochen wird, müssen die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile der Doribax-Behandlung für die Frau gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten hinsichtlich der potentiellen Auswirkungen einer Doripenem Behandlung auf die mänliche oder weibliche Fertilität vor. Die intravenöse Injektion von Doripenem hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die allgemeine Fertilität behandelter männlicher oder weiblicher Ratten oder auf die postnatale Entwicklung und auf die Fortpflanzungsfähig­keit der Nachkommenschaft bei Dosierungen von 1 g/kg/Tag (basierend auf der AUC gleichwertig zu einer Dosierung beim Menschen von 500 mg alle 8 Stunden).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Doribax auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf den berichteten Nebenwirkungen ist nicht zu erwarten, dass Doribax die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflusst.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei 3.142 erwachsenen Patienten (von denen 1.817 Doribax erhielten), die in Phase-II- und Phase-III-Studien hinsichtlich der Sicherheit evaluiert wurden, traten Nebenwirkungen nach Doribax 500 mg alle 8 Stunden in einer Rate von 32% auf. Bei insgesamt 0,1% der Patienten kam es zu einem Abbruch der Therapie infolge von Nebenwirkungen. Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen von Doribax führten, waren Übelkeit (0,1%), Diarrhö (0,1%), Pruritus (0,1%), Mykose der Vulva (0,1%), Erhöhung der Leberenzyme (0,2%) und Hautausschlag (0,2%). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (10%), Diarrhö (9%) und Übelkeit (8%).

Das Sicherheitsprofil von ungefähr 500 Patienten, die 1 g Doribax alle 8 Stunden als 4-stündige Infusion in klinischen Studien der Phasen I, II und III erhielten, entsprach dem der Patienten, die 500 mg alle 8 Stunden erhielten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und nach Markteinführung mit Doribax berichtet wurden, sind nachfolgend nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und nach Markteinführung mit Doribax berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: orale Candidose, Mykose der Vulva
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich: Thrombozytopenie, Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich: Überempfindlichke­itsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4) Nicht bekannt: Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: Kopfschmerzen Gelegentlich: Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen	Häufig: Phlebitis
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig: Übelkeit, Diarrhö 1 Gelegentlich: C. difficile Colitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig: Leberenzyme erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig: Pruritus, Hautausschlag Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom

4.9 überdosierung

Bei gesunden Probanden einer Phase-I-Studie, die eine Infusion mit 2 g Doripenem über 1 Stunde alle 8 Stunden über 10 bis 14 Tage erhalten haben, trat sehr häufig Hautausschlag auf (5 von 8 Probanden).

Der Hautausschlag ging innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen der Doripenem-Gabe zurück.

Im Fall einer Überdosierung muss Doribax abgesetzt werden und allgemeine unterstützende Maßnahmen müssen ergriffen werden, bis die renale Elimination einsetzt. Doribax kann mittels kontinuierlicher Nierenersatzthe­rapie oder Hämodialyse eliminiert werden (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen jedoch keine Daten über den Einsatz dieser beiden Therapien zur Behandlung der Überdosierung vor.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code: J01DH04.

Wirkmechanismus

Doripenem ist ein synthetisches Carbapenem-Antibiotikum.

Doripenem entfaltet seine bakterizide Wirkung durch Inhibition der Zellwandsynthese von Bakterien. Doripenem inaktiviert mehrere essentielle Penicillin-bindende Proteine (PBP), was zu einer Inhibition der Zellwandsynthese mit anschließendem Zelltod führt.

In vitro zeigte Doripenem ein geringes Potential, andere Antibiotika zu antagonisieren oder von diesen antagonisiert zu werden. Eine additive Aktivität oder schwache Synergie mit Amikacin und Levofloxacin wurde bei Pseudomonas aeruginosa sowie bei grampositiven Bakterien mit Daptomycin, Linezolid, Levofloxacin und Vancomycin beobachtet.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Ähnlich wie für andere Beta-Laktam-Antibiotika wurde in präklinischen Pharmakokinetik/

Pharmakodynamik (PK/PD) Studien nachgewiesen, dass der Zeitraum, in dem die

Plasmakonzentration von Doripenem oberhalb der minimalen Hemmkonzentration des infizierenden

Erregers liegt (%T > MHK), am besten mit der Wirksamkeit korreliert. Monte-Carlo-Simulationen, die Ergebnisse der Sensibilitätstes­tung gegenüber Erregern aus abgeschlossenen Phase-III-Studien sowie die PK-Daten der Studienpopulationen verwendeten, haben gezeigt, dass das %T > MHK-Ziel von 35% bei mehr als 90% der Patienten mit nosokomialer Pneumonie, komplizierten Harnwegsinfektionen und komplizierten intraabdominellen Infektionen für alle Grade der Nierenfunktion erreicht wurde.

Eine Verlängerung der Infusionsdauer von Doripenem auf 4 Stunden maximiert die %T > MHK einer verabreichten Dosis und ist die Basis für die Möglichkeit, 4-stündige Infusionen bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie einschließlich Beatmungspneumonie zu verabreichen. Bei besonders schwer erkrankten Patienten oder solchen mit einer eingeschränkten Immunantwort kann eine 4-stündige Infusionsdauer geeigneter sein, wenn gezeigt wurde oder angenommen wird, dass die MHK von Doripenem für den /die bekannten oder vermuteten Erreger > 0,5 mg/l ist, um zu einer Zielerreichung von 50% T > MHK bei mindestens 95% der Patienten (siehe Abschnitt 4.2) zu gelangen. Für Zielerreger mit einer Doripenem MHK <4 mg/l bei Personen mit einer normalen Nierenfunktion unterstützen Monte-Carlo-Simulationen die Anwendung von 4-stündigen Infusionen von 500 mg alle 8 Stunden.

Resistenzmecha­nismus

Bakterielle Resistenzmecha­nismen, die Doripenem betreffen, schließen die Inaktivierung des Wirkstoffes durch Carbapenem-hydrolysierende Enzyme, mutierte oder erworbene PBPs, eine reduzierte Permeabilität der äußeren Membran und aktiven Efflux ein. Doripenem ist stabil gegen

Hydrolyse durch die meisten Beta-Laktamasen, einschließlich Penicillinasen und Cephalosporinasen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien produziert werden, mit Ausnahme von relativ seltenen Carbapenem-hydrolysierenden Beta-Laktamasen. Spezies, die sich gegen andere Carbapeneme als resistent erwiesen, zeigen im Allgemeinen eine Kreuzresistenz gegen Doripenem. Methicillin-resistente Staphylokokken sollten immer als gegen Doripenem resistent angesehen werden. Wie auch bei anderen Antibiotika, einschließlich Carbapenemen, wurde für Doripenem gezeigt, dass es zu einer Selektion resistenter Bakterienstämme kom­mt.

Breakpoints

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten

Breakpoints der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) sind wie folgt:

Nicht Spezies-bezogen	S <1 mg/l und R >4 mg/l
Staphylococci	abzuleiten vom Methicillin Breakpoint
Enterobacteri­aceae	S <1 mg/l und R >4 mg/l
Acinetobacter spp.	S <1 mg/l und R >4 mg/l
Pseudomonas spp.	S <1 mg/l und R >4 mg/l
Streptococcus spp. außer S. pneumoniae	S <1 mg/l und R >1 mg/l
S. pneumoniae	S <1 mg/l und R >1 mg/l
Enterococci	„ungeeignetes Ziel“
Haemophilus spp.	S <1 mg/l und R >1 mg/l

N. gonorrhoeae	nicht ausreichend belegt
Anaerobier	S <1 mg/l und R >1 mg/l

Empfindlichkeit

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch und zeitlich variieren und lokale Resistenzdaten sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Falls nötig, soll Expertenrat eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen die Anwendbarkeit des Wirkstoffes zumindest bei einigen Infektionsarten in Frage stellt.

Örtlich begrenzte Häufungen von Infektionen mit Carbapenem-resistenten Erregern wurden in der Europäischen Union berichtet. Die folgende Tabelle gibt nur einen ungefähren Anhaltspunkt für die Wahrscheinlichkeit, ob der Mikroorganismus Doripenem-sensibel sein wird oder nicht.

Allgemein sensible Spezies:

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecalis*$

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-sensible Stämme)

Staphylococcus spp. (nur Methicillin-sensible Stämme)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus spp.

Gramnegative Aerobier Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Escherichia coli* Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Salmonella spp. Serratia marcescens Shigella spp.

Anaerobier:

Bacteroides fragilis* Bacteroides caccae* Bacteroides ovatus Bacteroides uniformis* Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Sutterella wadsworthensis

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem sein könnte:

Acinetobacter baumannii*

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia $+

Pseudomonas aeruginosa*

Grundsätzlich resistente Erreger:

Grampositive Aerobier

Enterococcus faecium

Gramnegative Aerobier

Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp.

Spezies, gegen die in klinischen Studien Aktivität nachgewiesen wurde

Spezies, die eine natürliche mittlere Empfindlichkeit aufweisen

Spezies mit erworbener Resistenz > 50% in einem oder mehreren Mitgliedsstaaten alle Methicillin resistenten Staphylokokken sollten als resistent gegen Doripenem b werden

Daten aus klinischen Studien

Beatmungsasso­ziierte Pneumonie

In einer Studie mit 233 Patienten mit spät einsetzender beatmungsasso­ziierte Pneumonie konnte eine Nicht-Unterlegenheit eines untersuchten 7-Tage-Verlaufs mit Doripenem (1 Gramm alle 8 Stunden als 4-stündige Infusion) verglichen mit einem 10-Tage-Verlauf mit Imipenem/Cilastatin (1 Gramm alle 8 Stunden als 1-stündige Infusion) nicht gezeigt werden. Zusätzlich durften die Patienten spezifische Adjunktivtherapien erhalten. Die Studie wurde auf Anraten eines unabhängigen Monitoring-Komitees vorzeitig abgebrochen. Die klinische Heilungsrate an Tag 10 war numerisch niedriger bei Patienten im Doripenem-Arm der primären mikrobiologischen Intent-to-treat (MITT)-Analysegruppe (45,6% versus 56,8%; 95% KI: –26,3%; 3,8%) und der co-primären mikrobiologisch auswertbaren (ME)-Analysegruppe (49,1% [28/57] versus 66,1% [39/59]); 95% KI –34,7%; 0,8%). Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen war numerisch höher für Doripenem-behandelte Patienten in der MITT-Analysegruppe (21,5% versus 14,8%; 95% KI: –5,0%; 18,5%). Die Differenz der klinischen Heilungsrate zwischen Doripenem versus Imipenem/Cilastatin war höher bei Patienten mit APACHE score > 15 (16/45 [36%] versus 23/46 [50%]) und bei Patienten mit einer Pseudomonas aeruginosa Infektion (7/17 [41%] versus 6/10 [60%]).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die studienübergre­ifende mittlere Cmax und AUC0-v von Doripenem nach Verabreichung von 500 mg über 1 Stunde betragen bei gesunden Probanden ungefähr 23 p,g/ml bzw. 36 p,g.h/ml. Die studienübergre­ifende mittlere Cmax und AUC0-V von Doripenem nach Verabreichung von 500 mg und 1 g über 4 Stunden betragen bei gesunden Probanden ungefähr 8 p.g/ml und 17 p,g/ml bzw. 34 p,g.h/ml und 68 p,g.h/ml. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 500 mg bzw. 1 g alle 8 Stunden über 7 bis 10 Tage kommt es zu keiner Akkumulation von Doripenem bei Probanden mit normaler Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Doripenem nach 4-stündiger Infusion bei Erwachsenen mit Zystischer Fibrose ist konsistent zur Pharmakokinetik bei Erwachsenen ohne Zystische Fibrose. Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zum Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Doripenem bei Patienten mit Zystischer Fibrose durchgeführt.

Verteilung

Die durchschnittliche Plasmaprotein­bindung von Doripenem betrug ungefähr 8,1% und ist unabhängig von den Plasmakonzentra­tionen. Das Verteilungsvolumen im Steady state beträgt ungefähr 16,8 l, ähnlich dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen beim Menschen. Doripenem penetriert gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und -gewebe, wie z. B. uterines Gewebe, retroperitoneale Flüssigkeit, Prostatagewebe, Gallenblasengewebe und Urin.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Doripenem in einen mikrobiologisch inaktiven ring-offenen Metaboliten geschieht primär durch Dehydropeptidase-I. Doripenem unterliegt einem geringen bis keinem Cytochrom P450 (CYP450) vermittelten Metabolismus. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Doripenem die Aktivität der CYP Isoformen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1oder 3A4 nicht inhibiert oder induziert.

Elimination

Doripenem wird primär unverändert renal eliminiert. Die mittlere terminale PlasmaElimina­tionshalbwertsze­it von Doripenem bei jungen gesunden Erwachsenen beträgt ca. 1 Stunde und die Plasma-Clearance beträgt ca. 15,9 l/Std. Die mittlere renale Clearance beträgt 10,3 l/Std. Das Ausmaß dieses Wertes in Verbindung mit dem signifikanten Rückgang der Elimination von Doripenem, der bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid beobachtet wird, legt nahe, das

Doripenem der glomerulären Filtration, der tubulären Sekretion sowie der Re-Absorption unterliegt. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg Doribax bei jungen gesunden Erwachsenen wurden 71% und 15% der Dosis unverändert als Wirkstoff bzw. ring-offener Metabolit im Urin gefunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg radioaktiv markierten Doripenem bei jungen gesunden Erwachsenen wurde weniger als 1% der Gesamtradioak­tivität in den Fäzes wiedergefunden. Die Pharmakokinetik von Doripenem verläuft linear über einen Dosierungsbereich von 500 mg bis 2 g, wenn es intravenös über 1 Stunde infundiert wird, bzw. von 500 mg bis 1 g, wenn es intravenös über 4 Stunden infundiert wird.

Nierenfunktion­sstörung

Nach einer Einzeldosis von 500 mg Doribax erhöhte sich die AUC von Doripenem bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 51–79 ml/min), mit mäßiger (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min), und mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (< 30 ml/min) um das 1,6-fache, 2,8-fache bzw. 5,1-fache, verglichen mit gesunden Probanden der gleichen Altersgruppe mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min). Es wird erwartet, dass die AUC des mikrobiologisch-inaktiven Ring-offenen Metaboliten (Doripenem-M-1) bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verglichen mit gesunden Probanden deutlich erhöht ist. Bei Patienten mit mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die eine kontinuierliche Nierenersatzthe­rapie erhalten, ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie, in der 12 Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz eine Einzeldosis von 500 mg Doripenem als eine 1-stündige i.v. Infusion erhielten, war die systemische Exposition von Doripenem und Doripenem-M-1 im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht. Die Menge an Doripenem und Doripenem-M-1, die während einer 12-stündigen CVVH-Sitzung eliminiert wurde, betrug ungefähr 28% bzw. 10% der Dosis und während einer 12-stündigen CVVHDF-Sitzung ungefähr 21% bzw. 8% der Dosis. Die Empfehlungen zur Dosierung bei Patienten unter kontinuierlicher Nierenersatzthe­rapie wurden entwickelt, um eine ähnliche systemische Expositionen wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion, die 500 mg Doripenem als eine 1-stündige Infusion erhalten, zu erzielen, um die Doripenem-Konzentrationen über einer minimalen Hemmkonzentration von 1 mg/l für mindestens 35% des Dosierungsinter­valls zu halten, und um die Expositionen von Doripenem- und Doripenem-M-1-Metaboliten unter denjenigen Expositionen zu halten, die bei einer 1-stündigen Infusion von 1 g Doripenem alle 8 Stunden bei gesunden Probanden beobachtet wurden. Diese Empfehlungen zur Dosierung wurden abgeleitet durch Modellierung der Daten von Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine kontinuierliche Nierenersatzthe­rapie erhielten und berücksichtigen eine mögliche Erhöhung der nicht-renalen Clearance von Carbapenemen bei Patienten mit akuter Niereninsuffizienz verglichen mit Patienten mit chronisch eingeschränkter Nierenfunktion.

Doripenem-M-1 wurde in der Patientengruppe langsam eliminiert und die Halbwertszeit (und AUC) wurde nicht zufriedenstellend bestimmt. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die erreichte Exposition bei Patienten, die eine kontinuierliche Nierenersatzthe­rapie erhalten, höher sein wird als erwartet und somit höher als die Expositionen des Metaboliten, die nach einer 1-stündigen Infusion von 1 g Doripenem alle 8 Stunden bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Die Folgen der erhöhten Expositionen in Bezug auf den Metaboliten in vivo sind nicht bekannt, da Daten zur pharmakologischen Aktivität, außer Daten zur anti-mikrobiologischen Aktivität, fehlen (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn die Dosis von Doripenem die empfohlene Dosis bei kontinuierlicher Nierenersatzthe­rapie übersteigt, ist die systemische Exposition des Doripenem-M-1-Metaboliten noch weiter erhöht. Die klinischen Folgen einer solchen Expositionserhöhung sind nicht bekannt.

Verglichen mit gesunden Probanden, sind die systemischen Expositionen von Doripenem und Doripenem-M-1 bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse erhalten, deutlich erhöht. In einer Studie, bei der 6 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eine Einzeldosis von 500 mg Doripenem durch i.v. Infusion erhielten, betrug die Menge an Doripenem und Doripenem-M-1, die während einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung eliminiert wurde ungefähr 46% bzw. 6% der Dosis. Es liegen nur unzureichende Daten vor, um bei Patienten mit intermittierender Hämodialyse oder anderen Dialyse-Methoden als einer kontinuierlichen Nierenersatzthe­rapie Empfehlungen zur Dosisanpassung geben zu können (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Doripenem bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion wurde nicht untersucht. Da Doripenem scheinbar keinem hepatischen Metabolismus unterliegt, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Doripenem durch eine Leberfunktion­sstörung beeinträchtig­t wird.

Ältere Patienten

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde bei gesunden älteren männlichen und weiblichen Probanden (66–84 Jahre alt) evaluiert. Die AUC von Doripenem

männlichen und weiblichen Probanden (66–84 Jahre alt) evaluiert. Die AUC von Doripenem war bei älteren Erwachsenen um 49% im Vergleich zu jungen Erwachsenen erhöht. Diese Veränderungen wurden hauptsächlich den altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zugeschrieben. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer in Fällen von mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht

Die Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde an gesunden männlichen und weiblichen Probanden evaluiert. Die AUC von Doripenem war bei Frauen 13% höher im Vergleich zu Männern. Es wird keine Dosisanpassung auf Grund des Geschlechts empfohlen.

Rasse

Die Auswirkung der Rasse auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde durch eine populationsphar­makokinetische Analyse untersucht. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der mittleren Doripenem-Clearance zwischen den Rassen beobachtet, es wird daher keine Dosisanpassung auf Grund der Rasse empfohlen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings war aufgrund des Designs der chronischen Toxizitätsstudien und der Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tieren und Menschen, eine kontinuierliche Exposition der Tiere in diesen Studien nicht gegeben.

In Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Reproduktionsto­xizität beobachtet. Allerdings ist die Relevanz dieser Studien begrenzt, da die Studien mit einer täglichen Einmaldosis, die in weniger als einem Zehntel der täglichen Doripenem-Expositionsdauer bei Tieren resultiert, durchgeführt wurden.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Keine

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.3 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Lagerung der rekonstituierten Lösungen: Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für

Injektionszwecke oder 0,9%iger NaCl-Injektionslösung (9 mg/ml) kann die Doribax Suspension in de Durchstechflasche zur Umfüllung und Verdünnung im Infusionsbehältnis bis zu 1 Stunde unter 30 °C aufbewahrt werden.

Nach der Verdünnung im Infusionsbehältnis müssen die Doribax-Infusionen, die bei Raumtemperatur oder gekühlt lagerten, innerhalb der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Zeiträume beendet werden:

Zeiträume, innerhalb derer die Rekonstitution, Verdünnung und Infusion für Doribax Infusionslösungen abgeschlossen sein müssen

Infusionslösung	Lösung bei Raumtemperatur gelagert	Lösung im Kühlschrank gelagert (2°C-8°C)
0,9%ige NaCl-Injektionslösung (9 mg/ml)	12 Stunden	72 Stunden*
+ 5%ige Dextrose-Injektionslösung (50 mg/ml)	4 Stunden	24 Stunden

einmal aus dem kühlschrank entnommen, müssen die infusionen innerhalb der stabilitätsdauer bei Raumtemperatur beendet sein, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtkühldauer, die Zeit bis zum Erreichen der Raumtemperatur und die Infusionsdauer die Stabilitätsdauer im Kühlschrank nicht überschreiten.

+5%ige Dextrose-Injektionslösung (50 mg/ml) soll nicht bei einer Infusionsdauer von mehr als 1 Stunde angewendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs ist für die Zeiten und Lösungen, die in oben stehender Tabelle angegeben sind, belegt.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegt vor Verabreichung die Verantwortung für die Lagerzeit und -bedingungen während des Gebrauchs beim Anwender. Diese liegen normalerweise bei nicht länger als 24 Stunden bei 2°C-8°C, wenn nicht eine Rekonstitution/Ver­dünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels und der Infusionslösungen, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Klare 20 ml Glastyp-I-Durchstechflasche.

Das Arzneimittel wird in Kartons mit 10 Durchstechflas­chen geliefert.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Doribax wird vor der Infusion rekonstituiert und dann weiter verdünnt.

Zubereitung einer Infusionslösung einer 250-mg-Dosis unter Verwendung der 250-mg-Durchstechflasche

1. Geben Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%ige NaCl-Injektionslösung (9 mg/ml) in die 250-mg-Durchstechflasche und schütteln Sie, um eine Suspension zu erhalte

2. Überprüfen Sie die Suspension auf sichtbare Zeichen von Verunreinigungen. Achtung: Die Suspension ist nicht für die unmittelbare Infusion bestimmt.

3. Ziehen Sie die Suspension mit einer Spritze und Nadel auf und fügen Sie sie einem Infusionsbehältnis mit 50 ml oder 100 ml 0,9%iger NaCl-Injektionslösung (9 mg/ml) oder 5%iger Dextrose-Injektionslösung (50 mg/ml) zu und mischen Sie diese bis zur völligen Auflösung. Infundieren Sie die gesamte Lösung, um eine 250-mg-Dosis Doripenem zu verabreichen.

Doribax Infusionslösungen variieren von klaren, farblosen Lösungen bis zu klaren, leicht gelblichen Lösungen. Farbvariationen innerhalb dieser Bandbreite beeinflussen nicht die Wirksamkeit des

Arzneimittels.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/08/467/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Juli 2008