Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Dorzolamid sine AL comp. 20 mg/ml+5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis
1. bezeichnung des arzneimittels
Dorzolamid sine AL comp. 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jeder ml Lösung enthält Dorzolamidhydrochlorid entsprechend 20 mg Dorzolamid und Timololmaleat entsprechend 5 mg Timolol.
1 Tropfen (ca. 0,038 ml) enthält durchschnittlich 0,8 mg Dorzolamid und 0,2 mg Timolol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis.
Klare, farblose bis leicht gelbe, visköse Lösung, praktisch frei von sichtbaren Partikeln (pH-Wert 5,40 – 5,80, Osmolalität 270 – 325 mOsmol/kg).
4. klinische angaben
Dorzolamid sine AL comp. ist indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn eine Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Dosierung beträgt 2 x täglich einen Tropfen Dorzolamid sine AL comp. in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.
Wird ein weiteres topisches Augenarzneimittel angewendet, sollte Dorzolamid sine AL comp. in einem Abstand von mindestens 10 Minuten zu dem anderen Augenarzneimittel angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen.
Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen.
Zurzeit vorliegende Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten zwischen ≥2 und <6 Jahren werden in Abschnitt 5.1 beschrieben.
Dieses Arzneimittel ist eine sterile Lösung ohne Konservierungsmittel. Die Lösung jedes Einzeldosisbehältnisses muss sofort nach dem Öffnen am (an den) erkrankten Auge(n) angewendet werden. Da nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses die Sterilität nicht mehr gewährleistet ist, müssen eventuelle Reste des Inhalts sofort nach der Anwendung verworfen werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor Anwendung zu waschen und dass das Behältnis nicht mit den Augen und der Umgebung der Augen in Berührung kommen darf, da dies zu Augenverletzungen führen könnte (siehe Hinweise zur Anwendung).
Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können durch kontaminierte Augentropfen verursacht werden.
Durch das Abdrücken des Tränenkanals oder das Schließen des Augenlides für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einem Rückgang der systemischen Nebenwirkungen und einem Anstieg der lokalen Arzneimittelwirkung führen.
Hinweise zur Anwendung:
Die Patienten sollten über die korrekte Anwendung des Einzeldosisbehältnisses informiert werden.
4.3 gegenanzeigen
Dorzolamid sine AL comp. ist kontraindiziert bei Patienten mit
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, reaktiven Atemwegserkrankungen einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block, atrioventrikulärem Block 2. oder 3. Grades ohne Schrittmacher-Kontrolle, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose.Die Gegenanzeigen beziehen sich auf die einzelnen Wirkstoffe und sind nicht beschränkt auf die Kombination.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen
Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorenblocker-Bestandteils Timolol können dieselben kardiovaskulären, pulmonalen oder anderen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzversagen) und gleichzeitiger blutdrucksenkender Therapie mit Betablockern sollten sorgfältig untersucht werden, wobei eine Therapie mit anderen Wirkstoffen zu erwägen ist. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen hin beobachtet werden.
Aufgrund der negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit einer Erregungsleitungsstörung des Herzens I. Grades gegeben werden.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen/-erkrankungen (z.B. schweren Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.
Atemwegserkrankungen
Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger BetablockerAugentropfen über Reaktionen an den Atemwegen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.
Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease , COPD) sollte Dorzolamid/Timolol mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Leberfunktionsstörungen
Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Immunologie und Überempfindlichkeit
Wie andere lokal am Auge applizierte Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid besitzt eine Sulfonamidgruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, auch schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Arzneimittel abzusetzen.
Unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit Dorzolamid/Timolol erwogen werden.
Anaphylaktische Reaktionen
Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können bei Anwendung von Betablockern heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.
Begleittherapie
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol zusätzlich zu einem systemischen Betablocker angewendet wird. Das Ansprechen dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrasehemmern wird nicht empfohlen.
Absetzen der Therapie
Wie bei systemischen Betablockern sollte die Therapie schrittweise abgesetzt werden, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol-Augentropfen erforderlich wird.
Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade
Hypoglykämie/Diabetes
Betablocker sind bei Patienten mit einem Risiko für spontane Hypoglykämien oder Patienten mit einem labilen Diabetes mit Vorsicht einzusetzen, da Betablocker Zeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern können.
Betablocker können ebenfalls die Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.
Erkrankungen der Hornhaut
Betablocker-Augentropfen können zu einem trockenen Auge führen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.
Anästhesien bei Operationen
Augenarzneimittel, die Betablocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen z.B. von Adrenalin/Epinephrin blockieren. Der Anästhesist sollte über die Therapie des Patienten mit Timolol informiert werden.
Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.
Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung
Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes in Zusammenhang gebracht, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung (mit Konservierungsmittel) beobachtet wurden, wurde in gelegentlichen Fällen über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid/Timolol einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann für Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen während der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis bestehen.
Sonstige
Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer Augeninnendruck-senkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht untersucht.
Während der Anwendung von Dorzolamid wurde bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularen Operationen in der Anamnese über Hornhautödeme und irreversible Hornhautdekompensationen berichtet. Das Risiko zur Entwicklung eines Hornhautödems ist bei Patienten mit einer geringen Endothelzellzahl erhöht. Wenn Dorzolamid/Timolol solchen Patienten verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.
Nach Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kammerwasserproduktion hemmen (z.B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach fistulierenden Operationen über Aderhautabhebung berichtet.
Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten nach längerer Therapie über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164
Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.
Verwendung von Kontaktlinsen
Dieses Arzneimittel wurde bei Kontaktlinsenträgern nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Siehe Abschnitt 5.1
Die Anwendung von Dorzolamid sine AL comp. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln mit Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung durchgeführt.
In einer klinischen Studie wurde Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung gleichzeitig mit folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewandt: ACE-Hemmern, Kalziumkanalblockern, Diuretika, nicht steroidalen Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormonen (z.B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).
Es kann zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Betablocker-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, katecholaminspeicherentleerenden Wirkstoffen oder Betarezeptoren-Blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern angewendet werden.
Eine verstärkte systemische Betablockade (z.B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z.B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.
Obwohl Dorzolamid/Timolol allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablocker-Augentropfen und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.
Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.
Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Dorzolamid/Timolol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Dorzolamid
Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten bei exponierten Schwangeren vor. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).
Timolol
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.
Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker oral gegeben wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z.B.
Bradykardie, Hypotonie, Atemnot, und Hypoglykämie) bei den Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszunahme beobachtet.
Betablocker gehen in die Muttermilch über. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bei therapeutischen Dosen von Timolol-Augentropfen ausreichende Mengen in die Muttermilch übergehen, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.
Wenn eine Behandlung mit Dorzolamid/Timolol erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.
Mögliche Nebenwirkungen, wie verschwommenes Sehen, können die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei einigen Patienten beeinträchtigen.
4.8 nebenwirkungen
In einer klinischen Studie entsprachen die unter einer Dorzolamid/Timolol-Darreichungsform ohne Konservierungsmittel beobachteten Nebenwirkungen denen, die schon vorher unter Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel), Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichtetet worden waren.
Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung (mit Konservierungsmittel) behandelt. Ungefähr 2,4% aller Patienten brachen die Behandlung mit Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab; ungefähr 1,2% aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z.B. Augenlidentzündung und Konjunktivitis).
Die Dorzolamid/Timolol-Darreichungsform ohne Konservierungsmittel zeigte ein mit der Dorzolamid/Timolol-Darreichungsform mit Konservierungsmittel vergleichbares Sicherheitsprofil in einer doppelblinden Vergleichsstudie unter wiederholter Dosierung.
Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Dabei kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern kommen. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungsmittel oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:
[Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), Selten (≥1/10.000, <1/1.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)]
| Systemor ganklasse (MedDRA) | Darreichungs form | Sehr häufig | Häufig | Gelegentli ch | Selten | Nicht bekannt |
| Erkranku ngen des Immunsy stems | Dorzolamid/Tim olol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungs mittel | subjektive und objektive Symptome von systemische n allergischen |
| Reaktionen einschließlic h Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie | ||||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | subjektive und objektive Symptome von allergischen Reaktionen einschließlic h Angioödem, Urtikaria, lokalisiertem und generalisiert em Exanthem, Anaphylaxie | Pruritus | ||||
| Stoffwech sel- und Ernährun gsstörun gen | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Hypoglykä mie | ||||
| Psychiatri sche Erkranku ngen | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Depressio n* | Schlaflosigke it*, Alpträume*, Gedächtnisv erlust | Halluzinati on | ||
| Erkranku ngen des Nervensy stems | Dorzolamidhydr ochlorid-Augentropfen, Lösung | Kopfsc hmerze n* | Schwindel*, Parästhesie* | |||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Kopfsc hmerze n* | Schwindel* , Synkope* | Parästhesien , Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderun g der Libido, zerebrovask ulärer Insult*, zerebrale Ischämie |
| Augenerk rankunge n | Dorzolamid/Tim olol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungs mittel | Brenne n und Stechen | konjun ktivale Injektio n, versch womm enes Sehen, Hornha uterosi on, Jucken der Augen, Tränen | |||
| Dorzolamidhydr ochlorid-Augentropfen, Lösung | Lidentz ündung , Lidreiz ung | Iridozyklitis
| Reizungen z.B. Rötung, Schmerzen*, Krustenbildu ng an den Augenlidern* , transitorisch e Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete ), Hornhautöde m*, okuläre Hypotonie*, Aderhautabh ebung (nach fistulierender Operation) | Fremdkörp ergefühl im Auge | ||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | subjekt ive und objekti ve Sympt ome von Reizer schein ung en an den Augen einschli eßlich Blepha ritis, Keratiti s*, herabg esetzte | Sehstörun gen einschließli ch Refraktion sänderung en (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotikather apie) | Ptosis, Diplopie, Aderhautabh ebung (nach fistulierender Operation) (siehe Abschnitt 4.4) | Jucken, Tränen, Rötung, Verschwo mmenseh en, Hornhaute rosion |
| Hornha utsensi bilität und trocken e Augen* | ||||||
| Erkranku ngen des Ohrs und des Labyrinth s | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Tinnitus* | ||||
| Herzerkra nkungen | Dorzolamid/Tim olol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungs mittel | Palpitationen | ||||
| Dorzolamidhydr ochlorid-Augentropfen, Lösung | Tachykardi e | |||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Bradykardi e* | Schmerzen im Brustbereich , Ödem, Arrhythmie*, Herzinsuffizi enz*, Herzstillstan d*, Herzblock | AV-Block, Herzmusk elschwäch e | |||
| Gefäßerkr ankungen | Dorzolamidhydr ochlorid-Augentropfen, Lösung | Hypertonie | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Hypotonie*, Claudicatio, RaynaudSyndrom*, kalte Hände und Füße* | |||||
| Erkranku ngen der Atemweg e, des Brustrau ms und Mediastin ums | Dorzolamid/Tim olol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungs mittel | Sinusiti s | Kurzatmigkei t, respiratorisc he Insuffizienz, Rhinitis, selten Bronchospas mus | |||
| Dorzolamidhydr ochlorid-Augentropfen, Lösung | Epistaxis* | Dyspnoe |
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Dyspnoe* | Bronchospas mus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospas tischer Erkrankung) , respiratorisc he Insuffizienz, Husten | ||||
| Erkranku ngen des Gastroint estinaltra kts | Dorzolamid/Tim olol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungs mittel | Geschm ack sirritatio n | ||||
| Dorzolamidhydr ochlorid-Augentropfen, Lösung | Übelkei t* | Reizung im Rachenberei ch, trockener Mund* | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Übelkeit*, Dyspepsie | Diarrhö, trockener Mund | Geschmac ksirritation, Bauchsch merzen, Erbrechen | |||
| Erkranku ngen der Haut und des Unterhaut zellgeweb es | Dorzolamid/Tim olol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungs mittel | Kontaktderm atitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom) | ||||
| Dorzolamidhydr ochlorid-Augentropfen, Lösung | Exanthem* | |||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Alopezie*, psoriasiform es Exanthem oder Verschlechte rung einer Psoriasis* | Hautaussc hlag | ||||
| Skelettmu skulatur-, Bindegew ebs- und Knochene | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | systemischer Lupus erythematod es | Myalgie |
| rkrankun gen | ||||||
| Erkranku ngen der Nieren und Harnwege | Dorzolamid/Tim olol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungs mittel | Urolithiasis | ||||
| Erkranku ngen der Geschlec htsorgan e und der Brustdrüs e | Timololmaleat -Augentropfen, Lösung | PeyronieKrankheit*, Abnahme der Libido | sexuelle Dysfunktio n | |||
| Allgemein e Erkranku ngen und Beschwer den am Verabreic hungsort | Dorzolamidhydr ochlorid-Augentropfen, Lösung | Schwä che/Mü digkeit* | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Schwäche/ Müdigkeit* |
* Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung mit Konservierungsmittel beobachtet.
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter Betablocker-Augentropfen berichtet und können möglicherweise auch unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungsmittel auftreten.
Unter Timolol beobachtete Nebenwirkungen
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website:
anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen keine Daten hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamid/Timolol-
Augentropfen, Lösung mit Konservierungsmittel oder Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung ohne Konservierungsmittel vor.
Symptome
Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen zeigten, dass ähnliche systemische Wirkungen wie bei systemischen Betarezeptorenblockern auftraten, wie z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die häufigsten objektiven und subjektiven Symptome, die bei Überdosierung von Dorzolamid zu erwarten sind, sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS.
Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.
Behandlung
Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. SerumElektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.
5. pharmakologische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen
ATC-Code: S01ED51.
Wirkmechanismus
Dorzolamid sine AL comp. enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.
Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der humanen Carboanhydrase II.
Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserproduktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timololmaleat ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt,
obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Anwendung nur eines Bestandteils.
Nach topischer Applikation senkt Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts.
Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung senkt den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirksamkeit
Um die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung (mit Konservierungsmittel) zweimal täglich (morgens und beim Zubettgehen angewendet) mit der Wirkung von einzeln und kombiniert angewendetem 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid zu vergleichen, wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten mit für eine Kombinationstherapie geeigneten Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension durchgeführt. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung (mit Konservierungsmittel) zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung (mit Konservierungsmittel) zweimal täglich entsprach der einer Kombinationstherapie mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung (mit Konservierungsmittel) zweimal täglich wurde bei Messungen zu unterschiedlichen Tageszeiten nachgewiesen und blieb auch bei Dauertherapie erhalten.
In einer aktiv kontrollierten, parallelen, doppelblinden Studie mit 261 Patienten mit einem erhöhten Augeninnendruck von ≥22 mmHg in einem oder beiden Augen hatte Dorzolamid/Timolol ohne Konservierungsmittel einen Dorzolamid/Timolol mit Konservierungsmittel vergleichbaren Augeninnendrucksenkenden Effekt. Das Sicherheitsprofil von Dorzolamid/Timolol ohne Konservierungsmittel ähnelte dem von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel).
Kinder und Jugendliche
Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2,0%igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt.
In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen.
Die zweimal tägliche Anwendung von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Dorzolamidhydrochlorid
Im Gegensatz zur oralen Anwendung von Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder Elektrolytverschiebungen, die charakteristisch für oral angewendete Carboanhydrasehemmer sind.
Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Anwendung wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs verbleiben. Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA-II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33%) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Anwendung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall des Wirkstoffs führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.
Nach Einnahme von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State ") erreicht. Im „Steady State " waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.
Timololmaleat
In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher topischer Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.
Dorzolamid
Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.
Timolol
Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.
Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitiger Verabreichung von Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro – und In-vivo -Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Dorzolamid/Timolol ohne Konservierungsmittel keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.
6. pharmazeutische angaben
Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)
Natriumcitrat (Ph.Eur.) (E 331)
Hyetellose
Natriumhydroxid (E 524) (zur pH-Wert-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
Ungeöffnete Packung: 3 Jahre
Nach dem ersten Öffnen des Beutels: 7 Tage.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Die Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das Arzneimittel muss sofort nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses angewendet werden.
6.5 art und inhalt des behältnisses
LDPE-Einzeldosisbehältnisse in PET/Aluminium/PE-Beuteln in einer Faltschachtel.
Packungsgrößen:
30, 60 und 120 Einzeldosisbehältnisse mit je 0,2 ml Lösung, verbunden zu Streifen von jeweils 5 Einzeldosisbehältnissen und verpackt in PET/Aluminium/PE-Beuteln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651–0 Telefax: 07333 9651–6004
8. zulassungsnummer
2204620.00.00
9. datum der erteilung der zulassung
22. Juni 2022