Dorzolamid/ Timolol FDC 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen - Zusammengefasste Informationen

1.    

Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen

2.

Jeder ml enthält 22,26 mg Dorzolamidhydrochlo­rid (entspricht 20 mg Dorzolamid) und 6,83 mg Timololmaleat (entspricht 5 mg Timolol).

Sonstige Bestandteilen mit bekannter Wirkung Benzalkoniumchlorid 0,075mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Augentropfen.

Klare, farblose, leicht viskose Lösung.

4.    klinische angaben

4.1

Indiziert zur Behandlung von erhöhtem intraokulärem Druck (IOD) bei Patienten mit Weitwinkelglaukom oder Pseudoexfolia­tionsglaukom, bei denen eine topische Monotherapie mit Betablockern nicht ausreichend ist.

4.2

Dosierung

Die Dosis ist ein Tropfen zweimal täglich, in den Bindehautsack des (der) betroffenen Auges(n) eingebracht. Wenn ein weiteres Ophthalmikum angewendet wird, ist zwischen der Anwendung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml und dem anderen Mittel ein zeitlicher Mindestabstand von zehn Minuten einzuhalten.

Die Dosierung dieser Augentropfen darf nicht häufiger als zweimal täglich erfolgen.

Falls eine Dosis vergessen wird, sollte die Behandlung mit der nächsten planmäßigen Dosierung fortgeführt werden. Hinsichtlich der Dauer der Behandlung ist die ärztliche Empfehlung zu befolgen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, vor der Anwendung die Hände zu waschen und darauf zu achten, dass die Spitze des Behältnisses nicht mit dem Auge und der Umgebung in Kontakt kommt.

Die Patienten sollten außerdem darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann.

Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

Wenn der Tränengang abgedrückt oder die Augen zwei Minuten lang geschlossen werden, wird die systemische Resorption reduziert. Dies kann zu einer Verringerung der systemischen

Nebenwirkungen und einer Steigerung der lokalen Aktivität führen.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht nachgewiesen (zur Sicherheit bei Kindern ≥ 2 und < 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Uhrzeigersinn, um den Verschluss aufzubrechen.

Augenlid und dem Auge zu formen.

leicht, um einen Tropfen in das Auge einzubringen. BERÜHREN SIE DAS AUGE ODER

AUGENLID NICHT MIT DER SPITZE DES TROPFERS.

4.3

Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4

Kardiovaskuläre/res­piratorische Reaktionen

Wie andere topisch angewendete Ophthalmika wird Timolol systemisch resorbiert. Aufgrund der Betarezeptoren-hemmenden Komponente Timolol kann es zu den gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen wie bei systemisch angewandten Betarezeptoren­blockern kommen. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen ist bei ophthalmologischer Anwendung geringer als bei systemischer Anwendung. Hinweise zur Reduktion der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzerkrankung, PrinzmetalAngina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotonie ist die Therapie mit Betablockern kritisch zu beurteilen und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht zu ziehen. Patienten mit Herzerkrankungen sind auf Zeichen von Verschlechterung der Erkrankung und auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Aufgrund ihrer negativen Wirkung auf die Überleitungszeit dürfen Betablocker an Patienten mit AV-Block 1. Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen des peripheren Gefäßsystems (d. h. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung oder des Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege

Respiratorische Reaktionen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus bei Patienten mit Asthma sind nach der Anwendung bestimmter ophthalmischer Betablocker berichtet worden.

Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml sollten bei Patienten mit leichter oder mittlerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen größer ist als das mögliche Risiko.

Leberfunktion­sstörung

Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml wurde nicht an Patienten mit Leberfunktion­sstörung untersucht. Bei solchen Patienten muss die Anwendung daher mit Vorsicht erfolgen.

Immunologie und Hypersensitivität

Wie andere topisch angewendete Ophthalmika kann dieses Arzneimittel systemisch resorbiert werden. Dorzolamid enthält eine Sulfonamidgruppe, die auch in Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung Nebenwirkungen der gleichen Art wie bei der systemischen Anwendung von Sufonamiden vorkommen, darunter schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Beim Auftreten von schwerwiegenden Hypersensitivitätsre­aktionen ist die Anwendung dieses Arzneimittels abzubrechen.

Bei der Anwendung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen sind lokale okuläre Nebenwirkungen beobachtet worden, die den bei Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen beobachteten ähneln. Beim Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml in

Betracht gezogen werden.

Während der Einnahme von Beta-Blockern, können Patienten, die in der Vergangenheit eine Atopie oder schwerwiegende allergische Reaktionen auf eine Bandbreite von Allergenen entwickelt haben, nach nochmaliger Exposition empfindlicher auf die Allergene reagieren und für die Adrenalin-Dosis, die üblicher Weise zur Behandlung der allergischen Reaktion eingesetzt wurde, unempfindlich sein.

Begleiterscheinung der Therapie

Die Effekte auf den Augeninnendruck oder die bekannten Effekte von systemischen Beta-Blockern können sich potenzieren, wenn Timolol Patienten verabreicht wird, die schon einen systemischen Betablocker erhalten.

Die Anwendung von Dorzolamid mit oralen Carboanhydrase-Hemmern wird nicht empfohlen.

Abbruch der Therapie

Wenn ein Abbruch der Timolol-Ophthalmikumgabe bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung erforderlich ist, muss das Absetzen wie bei systemischen Betablockern ausschleichend erfolgen.

Zusätzliche Wirkung von Betablockern

Hypoglykämie/Di­abetes

Betablocker müssen bei Patienten, die eine spontane Hypoglykämie entwickeln können oder bei Patienten mit labilem Diabetes mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Betablocker können außerdem die Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren. Das abrupte Absetzen von Betablockern kann eine Verschlimmerung der Symptome auslösen.

Erkrankungen der Hornhaut

Ophthalmische Betablocker können zu Trockenheit der Augen führen. Bei Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut muss die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Anästhesie bei chirurgischen Eingriffen

Ophthalmische Betablocker können die Wirkungen systemischer Beta-Antagonisten, wie z. B. die Wirkung von Adrenalin blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient mit Timolol behandelt wird.

Eine Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verschlimmern.

Weitere Wirkungen der Carboanhydrase­hemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrase­inhibitoren wurde mit Urolithiasis infolge eines gestörten Säure-Basen-Haushalts in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit Nierenkonkrement in der Vorgeschichte. Im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel wurde gelegentlich über Urolithiasis berichtet, obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushalts beobachtet wurden. Da Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen einen systemisch resorbierten, topischen Carboanhydrase­inhibitor enthalten, kann bei Patienten mit Nierenkonkrement in der Vorgeschichte bei Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Urolithiasis bestehen.

Sonstiges

Die Versorgung von Patienten mit akutem Engwinkelglaukom erfordert eine über die Anwendung von okulären Hypotensiva hinausgehende therapeutische Intervention. Bei Patienten mit akutem Engwinkelglaukom sind Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen nicht geprüft worden.

Bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokulärchi­rurgischen Eingriffen in der Vorgeschichte wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Dorzolamid über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekom­pensation berichtet. Bei Patienten mit einer geringen Zahl an Endothelzellen besteht ein erhöhtes Risiko, ein Hornhaut-Ödem zu entwickeln. Es sollten Vorsichtsmaßnahmen bei der Verabreichung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen bei diesen Patienten getroffen werden.

Hornhautablösungen wurden bei der Verabreichung von wässrigen, hemmenden Substanzen (z.B. Timolol, Acetazolamid)nach Filtrationsver­fahren berichtet.

Wie bei anderen Arzneimitteln zur Glaukomtherapie wurde bei einigen Patienten nach längerer Therapie ein verringertes Ansprechen auf Timololmaleat-Ophthalmika beobachtet. In klinischen Studien mit mindestens dreijährigen Nachuntersuchungen von 164 Patienten wurde jedoch nach anfänglicher Stabilisierung kein signifikanter Unterschied beim durchschnittlichen Augeninnendruck festgestellt.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Dorzolamid/Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Gebrauch von Kontaktlinsen

Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen enthalten das Konservierungsmit­tel Benzalkoniumchlo­rid, das Irritationen am Auge hervorrufen kann. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 5.1.

4.5

Es wurden keine spezifischen Wechselwirkun­gsstudien mit Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfendur­chgeführt.

In klinischen Studien wurden Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen ohne Anzeichen von unerwünschten Wechselwirkungen begleitend zu den folgenden systemischen Medikationen angewendet: ACE-Inhibitoren, Calciumkanalbloc­ker, Diuretika, nicht steroidale Antiphlogistika einschließlich Aspirin, Hormone (z.B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es besteht ein Potenzial für additive Wirkungen, die zu Hypotonie und/oder ausgeprägte Bradykardie führen können, wenn ophthalmische Betablocker in Lösungsform begleitend zu oralen Calciumkanalbloc­kern, Katecholamin-dezimierende Arzneimitteln, Beta-Rezeptorenblockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metikaGuanethe­din, Narkotika und Monoaminooxida­sehemmern (MAO) angewendet werden.

Bei der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über potenzierte systemische Beta-Blockade (z.B. verminderte Herzfrequenz, Depression) berichtet.

Wenngleich Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen alleine kaum oder keinen Effekt auf die Pupillengröße oder Mydriasis haben, können diese infolge der begleitenden Anwendung ophthalmischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) gelegentlich auftreten.

Betablocker können den hypoglykämischen Effekt von Antidiabetika steigern. Orale BetaRezeptoren­blocker können eine Rebound-Hypertonie als mögliche Folge des Absetzens von Clonidin verschlimmern.

4.6

Schwangerschaft

Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen sollten in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Bei Kaninchen hatte Dorzolamid teratogene Wirkung bei maternotoxischen Dosen (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten über die Anwendung bei Schwangeren vor. Die Anwendung von Timolol sollte während der Schwangerschaft nur bei klarer Notwendigkeit erfolgen. Hinweise zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien ergaben keine Hinweise auf Missbildungen. Es zeigte sich jedoch, dass bei oraler Gabe von Betablockern ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzöge­rung besteht. Außerdem wurden bei Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Beta-Blockade beobachtet (z.B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie), wenn Betablocker bis zur Entbindung eingenommen wurden.

Bei Anwendung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen bis zum Partus ist das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig zu überwachen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch abgegeben wird. Bei säugenden Ratten unter Dorzolamid wurde ein Rückgang des Gewichtszuwachses der Nachkommen beobachtet. Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei den therapeutischen Timolol-Dosen in Augentropfen ist es unwahrscheinlich, dass die Konzentrationen in der Muttermilch ausreichend sind, um beim Säugling klinische Symptome einer Beta-Blockade zu verursachen. Hinweise zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Bei Notwendigkeit der Behandlung mit Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen wird empfohlen, nicht zu stillen.

4.7

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei einigen Patienten kann die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch mögliche Nebenwirkungen wie verschwommenes Sehen beeinträchtig­t sein.

4.8    nebenwirkungen

Die in klinischen Studien auftretenden Nebenwirkungen von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen waren identisch mit denen, die auch mit Dorzolamidhydrochlo­rid und/oder Timololmaleat berichtet wurden.

In klinischen Studien wurden 1035 Patienten mit Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen behandelt. Etwa 2,4% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von lokalen okulären Nebenwirkungen ab, etwa 1,2% der Patienten aufgrund von lokalen Nebenwirkungen, die auf Allergie oder Hypersensitivität hindeuten (wie Lidentzündung und Konjunktivitis).

Wie andere topisch angewendeten Ophthalmika wird Timolol vom Systemkreislauf resorbert; dies kann zu ähnlichen Nebenwirkungen führen, wie sie auch bei systemisch angewendeten Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen ist nach der Anwendung topischer Ophthalmika geringer als nach systemischer Verabreichung.

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen oder einem ihrer Bestandteile entweder während klinischer Studien oder im Rahmen der Erfahrung nach der Zulassung beobachtet:

Sehr häufig: (≥ 1/10), Häufig: (≥ 1/100 bis <1/10), Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis <1/100), Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)], Sehr selten (<1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Diese Nebenwirkungen wurden ebenfalls mit Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen während der Post-Marketing Erfahrungen beobachtet.

Zusätzliche Bebenwirkung wurden mit ophthalmologischen Betablockern beobachtet und können möglicherweise mit Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen zusammenhängen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in über die nachstehend angeführte Adresse anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

4.9

Es liegen keine Daten zu einer Überdosierung beim Menschen durch versehentliche oder

absichtliche Einnahme von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen vor.

Symptome

Es existieren Berichte über versehentliche Überdosierungen mit Timololmaleat-Ophthalmikum in Lösungsform mit systemischen Wirkungen, die den bei systemischen Beta-Rezeptorenblockern beobachteten ähneln, wie Schwindel, Kopfschmerz, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die häufigsten bei Überdosierung von Dorzolamid zu erwartenden Zeichen und Symptome sind Störungen des Elektrolythau­shalts, Entwicklung eines Azidosestatus und möglicherweise Auswirkungen auf das Zentralnerven­system.

In Bezug auf eine Überdosierung beim Menschen durch eine versehentliche oder absichtliche Einnahme von Dorzolamidhydrochlo­rid liegen nur begrenzte Daten vor. Bei oraler Anwendung wurde Somnolenz beobachtet.

Bei einer topischen Anwendung wurden folgende Ereignisse berichtet: Nausea, Schwindel, Kopfschmerz, Müdigkeit, anormale Träume und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung muss symptomatisch und unterstützend sein. Die Elektrolytspiegel im Serum (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes müssen überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht ohne Weiteres dialysierbar ist.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen bestehen aus zwei Komponenten: Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat. Jede dieser beiden Komponenten senkt einen erhöhten intraokulären Druck durch die Reduktion der Kammerwasserse­kretion, wobei die Wirkmechanismen jedoch unterschiedlich sin­d.

Dorzolamidhydrochlo­rid wird stark hemmend auf die menschliche Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase in den Ziliarprozessen des Auges verringert die Kammerwasserse­kretion, vermutlich durch eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit resultierender Reduktion des Natrium- und Flüssigkeitstran­sportes. Timololmaleat ist ein nicht selektiver BetaRezeptoren­blocker. Der genaue Wirkmechanismus von Timololmaleat bei der Senkung des intraokulären Drucks ist zurzeit noch nicht vollständig geklärt, eine Fluoreszein-Studie sowie Tonographiestudien weisen jedoch darauf hin, dass die vorherrschende Wirkung mit der verringerten Kammerwasserbildung zusammenhängen könnte. In einigen Studien wurde jedoch auch eine leichte Zunahme der Kammerwasserab­flussfähigkeit beobachtet.

Im Vergleich zur Wirkung der jeweils als Monotherapie angewendeten Komponenten führt die kombinierte Wirkung dieser beiden Wirkstoffe zu einer stärkeren Reduktion des intraokulären Drucks (IOD).

Nach topischer Anwendung verringern Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen einen erhöhten intraokulären Druck, mit oder ohne Zusammenhang mit Glaukom.

Erhöhter Augeninnendruck ist ein wichtiger Risikofaktor in der Pathogenese von Sehnervenschädi­gungen und glaukomatösem Gesichtsfeldver­lust. Das Arzneimittel senkt den Augeninnendruck ohne die häufigen Nebenwirkungen von Miotika, wie Nachtblindheit, Akkommodation­sspasmus und Pupillenkonstrik­tion.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen:

Es wurden klinische Studien von bis zu 15 Monaten Dauer durchgeführt, in denen die IODsenkende Wirkung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen b.i.d. (morgens und vor dem Schlafengehen) mit der Wirkung von einzeln und begleitend angewendetem 0,5% Timolol und 2,0% Dorzolamid verglichen wurde, und zwar bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie, bei denen die begleitende Therapie in den Studien als geeignet betrachtet wurde. Dazu gehörten unbehandelte Patienten sowie Patienten, bei denen sich eine TimololMonotherapie als nicht hinreichend erwiesen hatte. Die Mehrzahl der Patienten war vor der Aufnahme in die Studie mit topischen Betablockern als Monotherapie behandelt worden. In einer Analyse der kombinierten Studien erwies sich die IOD-senkende Wirkung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen b.i.d. als größer als die bei einer Monotherapie mit 2% Dorzolamid t.i.d. bzw. mit 0,5% Timolol b.i.d. erzielte. Die IOD-senkende Wirkung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen b.i.d. war der Wirkung einer begleitenden Therapie mit Dorzolamid b.i.d. und Timolol b.i.d. gleichwertig. Die IOD-senkende Wirkung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen b.i.d. wurde bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten des Tages demonstriert, wobei die Wirkung während einer Langzeitanwendung erhalten blieb.

Kinder und Jugendliche

Es wurde eine 3-monatige kontrollierte Studie durchgeführt, deren Hauptziel es war, die Sicherheit von 2% Dorzolamidhydrochlo­rid-Ophthalmikum in Lösungsform bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren. In dieser Studie erhielten mindestens 30 Patienten, die 2 Jahre oder älter, aber jünger als 6 Jahre waren und deren IOD durch eine Monotherapie mit Dorzolamid bzw. Timolol nicht angemessen kontrolliert werden konnte, Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen in einer Open-Label-Phase. Die Wirksamkeit bei diesen Patienten ist nicht nachgewiesen. In dieser kleinen Patientengruppe wurde eine Anwendung von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen zweimal täglich im Allgemeinen gut vertragen. Insgesamt 19 Patienten schlossen den Behandlungszeitraum ab, 11 Patienten brachen die Studie wegen chirurgischer Eingriffe, einer geänderten Medikation oder aus anderen Gründen ab.

5.2

Dorzolamidhydrochlo­rid:

Im Gegensatz zu oralen Carboanhydrase­inhibitoren erlaubt die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid eine direkte Ausübung der Wirkung im Auge bei erheblich geringeren Dosen und daher mit einer geringeren systemischen Exposition. In den klinischen Studien führte dies zu einer Verringerung des IOD ohne die bei oralen Carboanhydrase­inhibitoren beobachteten Störungen des Säure-Basen-Haushalts oder Veränderungen des Elektrolytstatus.

Bei der topischen Anwendung erreicht Dorzolamid den Körperkreislauf. Zur Beurteilung des Potenzials für eine systemische Carboanhydrase­hemmung nach topischer Anwendung wurden die Konzentrationen des Wirkstoffs und seiner Metaboliten in Erythrozyten und Plasma sowie die Carboanhydrase­hemmung in den Erythrozyten gemessen.

Dorzolamid sammelt sich bei chronischer Dosierung infolge einer selektiven Bindung an CA-II in den Erythrozyten an, die Konzentrationen des frei zirkulierenden Wirkstoffs im Plasma sind dagegen extrem niedrig. Die Stammsubstanz bildet einen einzelnen N-Desethyl-Metaboliten, der CA-II weniger stark hemmt als die Stammsubstanz, der jedoch außerdem inhibitorische Wirkung auf ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hat. Der Metabolit sammelt sich ebenfalls in den Erythrozyten an und bindet dort hauptsächlich an CA-I. Die Bindung an Plasmaproteine ist bei Dorzolamid nur mäßig ausgeprägt (etwa 33%). Dorzolamid wird hauptsächlich unverändert über den Harn exzerniert, der Metabolit ebenfalls über den Harn. Die Auswaschung aus den Erythrozyten nach Beendigung der Dosierung verläuft nicht-linear mit einem zunächst raschen Rückgang der Wirkstoffkonzen­tration und einer anschließenden langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertzeit von etwa vier

Monaten.

Bei oraler Anwendung von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Exposition nach topischer Langzeitanwendung am Auge wurde das Fließgleichgewicht innerhalb von 13 Wochen erreicht. Im Fließgleichgewicht gab es praktisch keinen frei zirkulierenden Wirkstoff oder Metaboliten im Plasma, die CA-Inhibition in den Erythrozyten war geringer als für eine pharmakologische Wirkung auf die Nierenfunktion oder Atmung erwartet. Nach chronischer topischer Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid wurden ähnliche pharmakokinetische Ergebnisse beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (geschätzte CrCl 30–60 ml/Min.) hatten jedoch höhere Metabolitkonzen­trationen in den Erythrozyten. Diesen Befunden waren jedoch keine bedeutsamen Unterschiede in der Carboanhydrase­hemmung und auch keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen direkt zuzuschreiben.

Timololmaleat:

In einer Studie zur Prüfung der Plasmakonzentration des Wirkstoffs an sechs Probanden wurde die systemische Timolol-Exposition nach zweimal täglicher topischer Anwendung von Timololmaleat-Ophthalmikum in Lösungsform 0,5% bestimmt. Die durchschnittliche Spitzenkonzen­tration im Plasma nach der morgendlichen Dosierung betrug 0,46 ng/ml und nach der nachmittäglichen Dosierung 0,35 ng/ml.

5.3

Das okuläre und das systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten sind gut dokumentiert.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei maternotoxischen Dorzolamid-Dosen in Verbindung mit metabolischer Azidose Fehlbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogene Wirkung gezeigt.

Darüber hinaus wurden bei Tieren, die topisch mit Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat-Ophthalmikum in Lösungsform oder mit begleitend angewendetem Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat behandelt worden waren, keine unerwünschten Wirkungen auf die Augen festgestellt.

In vitro- und in vivo -Studien mit den einzelnen Komponenten ließen keinerlei mutagenes Potenzial erkennen. Daher wird bei therapeutischen Dosierungen von Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen kein signifikantes Risiko für die Sicherheit beim Menschen erwartet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1

Hyetellose

Mannitol

Natriumcitrat

Benzalkoniumchlorid

Natriumhydroxid (zu pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Nicht zutreffend.

6.3

2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen darf dieses Arzneimittel nicht länger als 28 Tage lang verwendet werden.

6.4

Aufbewahrungsbe­dingungen vor und nach dem Öffnen (siehe Abschnitt 6.3)Nicht über 25°C aufbewahren. Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5

5 ml Lösung, abgefüllt in 5 ml-Flaschen aus LDPE-Kunststoff mit einer Steckkappenkon­struktion, die aus einem dunkelblauen Schraubdeckel über einem LDPE-Ausguss mit manipulationssiche­rer LDPE-Staubschutzab­deckung besteht, die die Flasche dicht abschließt.

Jeweils eine solche Flasche wird in einem Karton verpackt.

Dorzolamid/ Timolol FDC Pharma 20 mg/ml / 5 mg/ml Augentropfen ist in den folgenden

Packungsgrößen erhältlich:

1 × 5 ml (einzelne 5 ml-Flasche)

6.6

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

FDC Pharma

Unit 6 Fulcrum 1,

Solent Way,

Whiteley,

Fareham, Hampshire,

PO15 7FE

Vereinigtes Königreich

8.    zulassungsnummer

80899.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

30/01/2012