Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml enthält 20 mg Dorzolamid (als Dorzolamidhydrochlo­rid) und 5 mg Timolol (als Timololmaleat).

Jeder Tropfen (etwa 0,03 ml) enthält 0,58 mg Dorzolamid und 0,15 mg Timolol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Benzalkoniumchlorid 0,075 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Augentropfen, Lösung

Klare, farblose bis fast farblose, leicht visköse Lösung, frei von sichtbaren Schwebstoffen, mit einem pH-Wert zwischen 5,5 und 5,8 und einer Osmolarität von 242 bis 323 mOsmol/kg.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung wird angewendet zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (Intraokulardruck, IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfolia­tionsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung in den Bindehautsack jeden erkrankten Auges.

Wird ein weiteres topisches Ophthalmikum angewendet, sollten Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, sich vor der Anwendung die Hände zu waschen, und darauf hingewiesen werden, dass die Tropferspitze des Behältnisses nicht mit dem Auge oder der Umgebung des Auges in Berührung kommen darf.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei unsachgemäßer Handhabung durch ubiquitäre Bakterien kontaminiert werden können, was bekanntlich zu Augeninfektionen führen kann. Schwerwiegende Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Lösungen sein.

Die Patienten sollten über die korrekte Handhabung der Flasche mit Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung informiert werden.

Art der Anwendung

1. Das Originalitätssiegel am Flaschenhals darf vor der ersten Anwendung nicht aufgebrochen sein. Bei ungeöffneter Tropfflasche ist ein Spalt zwischen Flasche und Schnappdeckel normal.

2. Der Schnappdeckel ist von der Flasche abzunehmen.

3. Der Patient muss den Kopf nach hinten neigen und das Unterlid leicht herabziehen, damit sich zwischen dem Augenlid und dem Auge eine kleine Tasche bildet.

4. Die Flasche ist zu kippen und leicht zu drücken, bis ein einzelner Tropfen in das Auge gelangt. DAS AUGE ODER AUGENLID DARF MIT DER TROPFERSPITZE NICHT BERÜHRT WERDEN.

5. Ggf. sind die Schritte 3 und 4 am anderen Auge zu wiederholen.

6. Die Flasche muss durch Wiederaufsetzen des Schnappdeckels direkt nach der Anwendung wieder verschlossen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung bei Kindern ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit von Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen (Informationen zur Sicherheit bei Kindern im Alter von ≥ 2 bis < 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).

4.3    gegenanzeigen

Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Die oben genannten Angaben beziehen sich auf die Komponenten (Wirkstoffe) und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atem­wegsreaktionen

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Timolol systemisch resorbiert. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen Betablockern. Nach Anwendung topischer Ophthalmika ist die Häufigkeit systemischer unerwünschter Arzneimittelwir­kungen geringer als bei systemischer Gabe. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen:

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, PrinzmetalAngina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit einem Betablocker kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.

Wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit einem Herzblock I. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Gefäßerkrankun­gen:

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen (z. B. schwere Verlaufsformen einer Raynaud-Krankheit oder eines Raynaud-Syndroms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege:

Über Atemwegsreaktionen einschließlich letal verlaufener Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach der Applikation von Betablocker-haltigen Ophthalmika berichtet.

Bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sollte Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung vorsichtig eingesetzt werden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Leberfunktion­sstörungen

Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Immunologie und Überempfindlichke­it

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika kann auch dieses Arzneimittel systemisch resorbiert werden. Der Wirkstoff Dorzolamid enthält eine Sulfonamidgruppe, die auch in Sulfonamiden vorhanden ist. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Gabe von Sulfonamiden auftreten, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen von schwerwiegenden Reaktionen oder Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, ist dieses Arzneimittel abzusetzen.

Unter diesem Arzneimittel wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Augentropfen mit dem Wirkstoff Dorzolamidhydrochlo­rid. Beim Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Absetzen dieses Arzneimittels erwogen werden.

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter einer Behandlung mit Betablockern heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol bei Patienten angewendet wird, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten. Die Reaktion dieser Patienten ist engmaschig zu

beobachten. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Dorzolamid zusammen mit oralen Carboanhydrase­hemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Therapie

Wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol-haltigen Ophthalmika erforderlich wird, sollte die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Hypoglykämie/Di­abetes:

Betablocker sollten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für spontane Hypoglykämien bzw. bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Betablocker können auch die Krankheitszeichen einer Hyperthyreose maskieren. Ein abruptes Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Erkrankungen der Hornhaut

Ophthalmika, die Betablocker enthalten, können zu Trockenheit der Augen führen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.

Anästhesie bei Operationen

Ophthalmika, die Betablocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen, wie z. B. die von Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrase­hemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrase­hemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushalts, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl unter diesem Arzneimittel keine Störungen des Säure-Basen-Haushalts beobachtet wurden, wurde gelegentlich über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid / Timolol Indoco einen topischen Carboanhydrase­hemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung dieses Arzneimittels bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert neben augeninnendruc­ksenkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekom­pensation berichtet. Bei Patienten mit einer dünnen Endothelschicht besteht ein erhöhtes Gefährdungspo­tential für die Entwicklung eines Hornhautödems. Wenn Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung diesen Patientengruppen verordnet wird, sollten Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden.

Nach fistulierenden Operationen wurde bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kammerwasserpro­duktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), über Aderhautabhebung berichtet.

Bei einigen Patienten wurde nach längerer Therapie über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-haltige Ophthalmika berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens drei Jahre lang untersucht wurden, nach der Ersteinstellung keine nennenswerten Abweichungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Tragen von Kontaktlinsen

Dieses Arzneimittel enthält das Konservierungsmit­tel Benzalkoniumchlo­rid, das Irritationen am Auge hervorrufen kann. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 5.1.

Die Anwendung von Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung zu Dopingzwecken kann zu einer Gefährdung Ihrer Gesundheit führen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Gezielte Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden mit Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung nicht durchgeführt.

In klinischen Studien wurde dieses Arzneimittel gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Hinweise auf unerwünschte Wechselwirkungen angewendet: ACE-Hemmer, Calciumkanalbloc­ker, Diuretika, nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann zu additiven Wirkungen und damit zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie kommen, wenn Betablocker-haltige Ophthalmika (Augentropfen) zusammen mit oralen Calciumkanalbloc­kern, katecholaminspe­icherentleeren­den Arzneimitteln oder Betablockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminoxida­se(MAO)-Hemmern angewendet werden.

Über eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde unter der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Obwohl Dorzolamid / Timolol Indoco allein eine geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockerhaltigen Ophthalmika und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Bei Kaninchen führte Dorzolamid in maternaltoxischen Dosen zu teratogenen Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Timolol bei Schwangeren vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten zwar keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzöge­rung, wenn Betablocker oral verabreicht wurden. Zudem wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Entbindung angewendet wird, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei säugenden Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde bei den Jungtieren eine geringere Zunahme des Körpergewichts beobachtet. Betablocker gehen in die Muttermilch über. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bei therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ausreichende Mengen in die Muttermilch übergehen, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Ist die Behandlung mit Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung erforderlich, wird vom Stillen abgeraten.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie verschwommenes Sehen können bei manchen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8    nebenwirkungen

In klinischen Studien entsprachen die für Dorzolamid/Timolol beobachteten Nebenwirkungen denen, die schon zuvor unter Dorzolamidhydrochlo­rid und/oder Timololmaleat berichtet worden waren.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit der Kombination

Dorzolamid/Timolol behandelt. Etwa 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund von lokalen Nebenwirkungen am Auge ab; etwa 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z. B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Timolol wird systemisch resorbiert. Dadurch kann es zu ähnlichen unerwünschten Wirkungen wie bei systemischer Anwendung von Betablockern kommen. Nach topischer Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer unerwünschter Arzneimittelwir­kungen geringer als bei systemischer Gabe.

Über folgende Nebenwirkungen wurde unter der Kombination Dorzolamid/Timolol oder unter einer der beiden Komponenten der Kombination entweder in klinischen Studien oder nach dem Inverkehrbringen berichtet:

[sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)]

*Diese Nebenwirkungen wurden nach dem Inverkehrbringen auch unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung beobachtet.

**Weitere Nebenwirkungen wurden unter Betablocker-haltigen Ophthalmika beobachtet und können möglicherweise auch unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfen, Lösung auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen beim Menschen keine Daten bezüglich einer Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierungen von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betablockern gesehen wurden, führten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die bei einer Überdosierung von Dorzolamid am häufigsten zu erwartenden Anzeichen und Symptome sind Elektrolytver­schiebungen, Entwicklung einer azidotischen Stoffwechsellage und möglicherweise zentralnervöse Wirkungen.

Es liegen nur begrenzte Informationen bezüglich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlo­rid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet. Nach topischer Anwendung wurde über Folgendes berichtet: Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, abnorme Träume und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Serumelektrolyt­spiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung besteht aus zwei Wirkkomponenten: Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat. Jeder dieser beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck durch Verringerung der Kammerwasserpro­duktion, jedoch über unterschiedliche Wirkmechanismen.

Dorzolamidhydrochlo­rid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserpro­duktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von BicarbonatIonen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstran­sports.

Timololmaleat ist ein nichtselektiver Betarezeptoren­blocker. Der genaue Wirkmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit zwar noch nicht gesichert; allerdings lassen eine Fluoreszein-Studie und tonographische Untersuchungen vermuten, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserpro­duktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch auch eine geringfügige Verbesserung des Kammerwasserab­flusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD), verglichen mit der Applikation von jedem der beiden Wirkstoffe allein.

Nach topischer Applikation senkt dieses Arzneimittel den erhöhten Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung einer Sehnervenschädigung und des glaukomatösen Gesichtsfeldver­lustes. Dieses Arzneimittel senkt den Augeninnendruck ohne die üblichen Miotika-Nebenwirkungen wie Nachtblindheit, Akkommodation­sspasmus und Pupillenverengung..

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol 20 mg/ml / 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung zweimal täglich (morgens und beim Zubettgehen appliziert) mit der Wirkung von 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid, alleine oder zusammen angewendet, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, bei denen in den Studien die Indikation zur Kombinationsthe­rapie gestellt wurde. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht ausreichend eingestellt waren, wurden eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die jeweilige Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien ergab, dass die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol 20 mg/ml / 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung zweimal täglich stärker ausgeprägt war als die unter der Monotherapie mit entweder 2%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich beobachtete. Die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung zweimal täglich entsprach der bei gleichzeitiger Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich beobachteten. Die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol 20 mg/ml / 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden, und dieser Effekt wurde auch während der Langzeitanwendung aufrechterhalten.

Kinder und Jugendliche

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%igen Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten unter 6 Jahren, die mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck unter einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt war, Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Anwendung von Dorzolamid / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml, Augentropfen, Lösung wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlungsphase abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation oder eines Wechsels der Medikation oder aus anderen Gründen abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlo­rid

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrase­hemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid eine direkte Wirkung im Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Exposition. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendruc­ksenkung ohne die für oral verabreichte Carboanhydrase­hemmer charakteristischen Störungen des Säure-Basen-Haushalts und Elektrolytver­schiebungen.

Bei topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung der möglichen systemischen Carboanhydrase­hemmung nach topischer Applikation wurden die Wirkstoff- und Metabolitenkon­zentrationen in den Erythrozyten und im Plasma sowie die Carboanhydrase­hemmung in den Erythrozyten gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den Erythrozyten als Folge der selektiven Bindung an Carboanhydrase II (CA-II) an, während extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs im Plasma verbleiben. Der

Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die CA-II nicht so wirksam wie der Ausgangswirkstoff, jedoch auch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich ebenfalls in den Erythrozyten an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaprotein­bindung (etwa 33 %) auf. Dorzolamid wird in erster Linie unverändert mit dem Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Anwendung wird Dorzolamid nichtlinear aus den Erythrozyten ausgewaschen, was zunächst zu einem raschen Abfall der Wirkstoffkonzen­tration führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertzeit von ungefähr vier Monaten.

Bei oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Exposition nach Langzeitanwendung der topischen Formulierung am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein „Steady State“ erreicht. Im Steady State war sowohl der freie Wirkstoff als auch der Metabolit im Plasma so gut wie nicht nachweisbar; die Carboanhydrase­hemmung in den Erythrozyten war geringer als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlo­rid beobachtet. Einige ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkon­zentrationen in den Erythrozyten auf; allerdings konnten mit diesem Befund keine bedeutsamen Unterschiede in der Carboanhydrase­hemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen direkt in Verbindung gebracht werden.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Wirkstoffkonzen­tration im Plasma bei sechs Probanden wurde die systemische Exposition gegenüber Timolol nach zweimal täglicher topischer Applikation von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelwirkstoffe ist gut belegt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternaltoxischer Dorzolamid-Dosen, die zu metabolischer Azidose führen, Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierexperimentelle Studien zeigten keine teratogenen Wirkungen.

Darüber hinaus wurden bei Tieren, die topisch mit Dorzolamidhydrochlo­rid- und Timololmaleat-haltigen Augentropfen bzw. mit gleichzeitig appliziertem Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat behandelt wurden, keine unerwünschten Wirkungen am Auge gesehen. In vitro und in vivo durchgeführte Studien mit jeder der beiden Einzelkomponenten ergaben kein mutagenes Potential. Deshalb ist unter therapeutischen Dosen von Dorzolamid und Timolol kein relevantes Sicherheitsrisiko für den Menschen zu erwarten.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Benzalkoniumchlorid

Hyetellose

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach Anbruch der Flasche: 28 Tage.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

6.5    art und inhalt des behältnisses

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

7.    inhaber der zulassung

INDOCO REMEDIES CZECH s.r.o.

Třtinová 260/1, Čakovice,

196 00 Praha 9.

8.    zulassungsnummer

92368.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/

[siehe Unterschrift]