Dorzolamid + Timolol TRB 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Dorzolamid + Timolol TRB 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml enthält 22,26 mg Dorzolamidhydrochlo­rid, entsprechend 20 mg Dorzolamid und 6,83 mg Timololmaleat, entsprechend 5 mg Timolol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dorzolamid + Timolol TRB enthält 2,25 Mikrogramm Benzalkoniumchlorid pro Tropfen, entsprechend 0,075 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Augentropfen, Lösung

Klare, farblose bis annähernd farblose, leicht visköse Lösung.

pH-Wert: zwischen 5,5 und 5,8 Osmolarität: 240 – 325 mOsM

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Dorzolamid + Timolol TRB ist indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfolia­tionsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung beträgt zweimal täglich je einen Tropfen Dorzolamid + Timolol TRB in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres Arzneimittel am Auge verabreicht, sollten Dorzolamid + Timolol TRB und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.

Art der Anwendung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor der Anwendung zu waschen und eine Berührung der Tropferspitze des Behältnisses mit den Augen und der Umgebung der Augen zu vermeiden.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folgen der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

Die Patienten sollten über die korrekte Handhabung des Tropfbehältnisses informiert werden.

Hinweise für die Handhabung

Vergewissern Sie sich vor der ersten Anwendung des Arzneimittels, dass der Originalverschluss der Flasche unversehrt ist. Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, dürfen Sie die Öffnung in der Tropferspitze nicht vergrößern.

1. Waschen Sie Ihre Hände und setzen oder stellen Sie sich bequem hin.

2. Zum Öffnen der Flasche schrauben Sie die Verschlusskappe ab. Die Kappe muss aufbewahrt werden.

3. Beugen Sie den Kopf nach hinten und ziehen Sie das Unterlid leicht herab, damit sich zwischen Ihrem Augenlid und Ihrem Auge eine Tasche bildet.

4. Kippen Sie die Flasche und drücken Sie sie leicht, bis ein einzelner Tropfen in das Auge gelangt. Berühren Sie mit der Tropferspitze nicht Ihr Auge oder Augenlid.

5. Durch das Abdrücken des Tränenkanals oder das Schließen des Augenlides für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einem Rückgang der systemischen Nebenwirkungen und einem Anstieg der lokalen Arzneimittelwirkung führen.

6. Schließen Sie Ihr Auge und drücken Sie mit dem Finger etwa 2 Minuten auf den inneren Augenwinkel. Damit können Sie verhindern, dass die Augentropfen in den Tränenkanal abfließen.

7. Wenn es Ihr Arzt verordnet hat, wiederholen Sie den Vorgang an Ihrem anderen Auge.

8. Verschließen Sie die Flasche direkt nach der Anwendung wieder mit der Schraubkappe und stellen Sie die Flasche wieder in den Originalkarton zurück.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen („Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 6 Jahren“ siehe Abschnitt 5.1).

4.3    gegenanzeigen

Dorzolamid + Timolol TRB ist kontraindiziert bei Patienten mit

Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atem­wegsreaktionen

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird auch Timolol systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorblocker-Bestandteils Timolol können dieselben kardiovaskulären, pulmonalen und andere unerwünschte Reaktionen auftreten, wie unter systemischer Therapie mit Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie soll die Therapie mit Betablockern kritisch beurteilt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Aufgrund der negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit einer Erregungsleitun­gsstörung des Herzens (AV-Block) I. Grades verabreicht werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen (z. B. schweren Formen der RaynaudKrankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.

Atemwegserkran­kungen

Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger Betablocker-Augentropfen über Reaktionen an den Atemwegen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) sollte Dorzolamid + Timolol TRB mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Leberfunktion­sstörungen

Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Immunologie und Überempfindlichke­it

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid enthält eine Sulfonamidgruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, ist dieses Präparat abzusetzen.

Unter Dorzolamid/Timolol wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen, sollte ein Abbruch der Therapie mit diesem Arzneimittel erwogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol zusätzlich zu einem systemischen Betablocker angewendet wird. Das Ansprechen dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrase­hemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timololmaleat-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Hypoglykämie/Di­abetes

Betablocker sind bei Patienten mit einem Risiko für spontane Hypoglykämien oder Patienten mit einem labilen Diabetes mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern können.

Hyperthyreoidose

Betablocker können ebenfalls die Symptome einer Schilddrüsenüber­funktion (Hyperthyreoidose) verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Erkrankungen der Hornhaut

Augentropfen, die Betablocker enthalten, können zu einem trockenen Auge führen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.

Anästhesie bei Operationen

Ophthalmologische Präparate, die Betablocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen z. B. von Adrenalin/Epi­nephrin blockieren. Der Anästhesist muss über eine TimololTherapie des Patienten informiert werden.

Myasthenia gravis

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrase­hemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrase­hemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter diesem Arzneimittel beobachtet wurden, wurde gelegentlich über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid + Timolol TRB einen topischen Carboanhydrase­hemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung dieses Arzneimittels bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendruc­ksenkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekom­pensation bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese berichtet. Patienten mit einer dünnen Endothelschicht haben ein erhöhtes Risiko, ein Hornhautödem zu entwickeln. Wenn Dorzolamid + Timolol TRB solchen Patienten verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Aderhautabhebung

Nach Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kammerwasserpro­duktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach fistulierenden Operationen über Aderhautabhebung berichtet.

Vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Kinder und Jugendliche Siehe Abschnitt 5.1.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Dorzolamid + Timolol TRB kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Dieses Arzneimittel enthält als Konservierungsmit­tel Benzalkoniumchlo­rid.

Benzalkoniumchlorid kann Reizungen am Auge hervorrufen, insbesondere bei trockenen Augen oder Erkrankungen der Hornhaut. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden.

Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Gezielte Studien hinsichtlich Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden mit Dorzolamid/Timolol nicht durchgeführt.

In klinischen Studien wurde dieses Arzneimittel gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewendet: ACE-Hemmer, Kalziumkanalbloc­ker, Diuretika, nicht-steroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Betablocker-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalbloc­kern, Katecholaminspe­icher-entleerenden Arzneimitteln oder Betarezeptoren­blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern verabreicht werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Obwohl Dorzolamid + Timolol TRB allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablocker-Augentropfen und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Dorzolamid + Timolol TRB sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt erforderlich. Zur Reduzierung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, jedoch ein Risiko für ein retardiertes intrauterines Wachstum unter Therapie mit oralen Betablockern. Außerdem wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene während der ersten Lebenstage engmaschig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszu­nahme beobachtet.

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bei therapeutischen Dosen von Timolol-Augentropfen ausreichende Mengen in die Muttermilch übergehen, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Wenn eine Behandlung mit diesem Arzneimittel erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie verschwommenes Sehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8    nebenwirkungen

In klinischen Studien entsprachen die unter Dorzolamid/Timolol beobachteten Nebenwirkungen denen, die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlo­rid und/oder Timololmaleat berichtet worden waren.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Dorzolamid/Timolol behandelt.

Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung mit Dorzolamid/Timolol aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z.B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch in den Kreislauf resorbiert. Dabei kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern kommen. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist niedriger als nach systemischer Anwendung.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid/Timolol oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100) und selten (≥1/10.000, <1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt**

Erkrankungen des

Immunsystems

Dorzolamid / Timolol Augentropfen

Anzeichen und Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie

Timololmaleat-Augentropfen

Anzeichen und Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisiertem und generalisiertem Exanthem, Anaphylaxie

Pruritus

Stoffwechsel-und Ernährungsstörun­gen

Timololmaleat-Augentropfen

Hypoglykämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Timololmaleat-Augentropfen

Depression*

Schlaflosigkeit*, Alpträume*, Gedächtnisverlust

Halluzination

Erkrankungen des

Nervensystems

Dorzolamid-hydrochloridAu­gentropfen

Kopfschmerzen*

Schwindel*, Parästhesie*

Timololmaleat-Augentropfen

Kopfschmerzen*

Schwindel*, Synkope*

Parästhesien*, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt**

Libido*, zerebrovaskulärer Insult*, zerebrale Ischämie

Augenerkrankungen

Dorzolamid / Timolol Augentropfen

Brennen und Stechen

Konjunktivale Injektion, verschwommenes Sehen, Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen

Dorzolamid-hydrochloridAu­gentropfen

Lidentzündung*, Lidreizung*, Fremdkörpergefühl im Auge

Iridozyklitis*

Reizungen z. B.

Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie*, Aderhautabhebung (nach fistulierender

Operation)

Timololmaleat-Augentropfen

Anzeichen und Symptome von Reizerscheinungen an den Augen (einschließlich Blepharitis, Keratitis*, herabgesetzte

HornhautSensi­bilität und trockene Augen*)

Sehstörungen einschließlich Refraktionsände­rungen (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotika-therapie)

Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung nach fistulierender Operation (siehe Abschnitt 4.4)

Jucken,

Tränen, Rötung, verschwommenes Sehen, Hornhauterosion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Timololmaleat-Augentropfen

Tinnitus*

Herzerkrankungen

Timololmaleat-Augentropfen

Bradykardie*

Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Ödem*, Arrhythmie*, Herzinsuffizienz*, Herzstillstand*, Herzblock

AV-Block, Herzinsuffizienz

Dorzolamid-hydrochlorid Augentropfen

Palpitationen, Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Timololmaleat-Augentropfen

Hypotonie*, Claudicatio,

Raynaud- Syndrom*, kalte Hände und Füße*

Dorzolamid-hydrochlorid Augentropfen

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dorzolamid / Timolol Augentropfen

Sinusitis

Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis, selten Bronchospasmus

Dorzolamid-hydrochloridAu­gentropfen

Epistaxis*

Dyspnoe

Timololmaleat-Augentropfen

Dyspnoe*

Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung)*,

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

respiratorische

Insuffizienz, Husten*

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Dorzolamid / Timolol Augentropfen

Geschmacksirri­tation

Dorzolamid-hydrochloridAu­gentropfen

Übelkeit*

Reizung im Rachenbereich, Mundtrockenheit*

Timololmaleat-Augentropfen

Übelkeit*, Dyspepsie*

Diarrhö, Mundtrockenheit*

Geschmacksirri­tation, Bauchschmerzen, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Dorzolamid / Timolol Augentropfen

Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell- Syndrom)

Dorzolamid-hydrochloridAu­gentropfen

Exanthem*

Timololmaleat-Augentropfen

Alopezie*, psoriasiformes Exanthem oder

Verschlechterung einer Psoriasis*

Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkran­kungen

Timololmaleat-Augentropfen

systemischer Lupus erythematodes

Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Dorzolamid / Timolol Augentropfen

Urolithiasis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Timololmaleat-Augentropfen

Peyronie

Krankheit*, Abnahme der Libido

sexuelle

Dysfunktion

Allgemeine

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Dorzolamid-hydrochloridAu­gentropfen

Schwäche/

Müdigkeit*

Timololmaleat-Augentropfen

Schwäche/

Müdigkeit*

* Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter Dorzolamid/Timolol beobachtet.

Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter Beta-Blocker-Augentropfen berichtet und können möglicherweise auch unter Dorzolamid + Timolol TRB auftreten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen beim Menschen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamid/Ti­molol vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptoren­blockern gesehen wurden, führten, wie z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden objektiven und subjektiven Symptome bei Überdosierung von Dorzolamidhydrochlo­rid sind Elektrolytver­schiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Auswirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlo­rid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, abnorme Träume und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen

ATC Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Dorzolamid + Timolol TRB enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck durch eine Verringerung der Kammerwasserpro­duktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlo­rid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserpro­duktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstran­sports.

Timololmaleat ist ein nicht selektiver Betarezeptoren­blocker. Der genaue Wirkmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine FluoresceinStudie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserpro­duktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserab­flusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.

Nach topischer Applikation senkt dieses Arzneimittel den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldver­lusts. Dieses Arzneimittel senkt den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodation­sspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirksamkeit

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5 %-igem Timolol und 2,0 %-igem Dorzolamid, alleine oder als Kombination gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, wenn eine Kombinationsthe­rapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendruc­ksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich stärker war als bei der Monotherapie mit entweder 2 %-igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5 %-igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendruc­ksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die augeninnendruc­ksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.

Kinder und Jugendliche

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2 %-igen Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, die fixe Kombination von Dorzolamid/Timolol in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Verabreichung der fixen Kombination von Dorzolamid/Timolol wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlo­rid

Resorption

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrase­hemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid eine direkte Wirkungsentfaltung im Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringeren systemischen Exposition. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendruc­ksenkung ohne Störungen des Säure-Base-Haushaltes oder die für oral verabreichte Carboanhydrase­hemmer charakteristischen Elektrolytver­schiebungen.

Verteilung

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrase­hemmung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkon­zentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs im Plasma verbleiben.

Biotransformation und Elimination

Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA-II) zwar weniger wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich jedoch auch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaprotein­bindung (ca. 33 %) auf. Dorzolamid wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentration­sabfall führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertzeit von ca. 4 Monaten.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Exposition nach Langzeitanwendung der topischen Formulierung am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State“) erreicht. Im „Steady State“ waren weder freier Wirkstoff noch der Metabolit im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen war geringer als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlo­rid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkon­zentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrase­hemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

Linearität/Nicht-Linearität

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Exposition mit Timolol nach zweimal täglicher Gabe von 0,5 %-igem Timololmaleat Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlo­rid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro – und in-vivo -Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Dorzolamid + Timolol TRB keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Benzalkoniumchlorid

Hyetellose

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch: 28 Tage

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Tropfbehältnis (5 ml) aus Polyethylen mit Schraubkappe und Sicherheitsring.

Ein Tropfbehältnis Dorzolamid + Timolol TRB enthält 5 ml Lösung.

Originalpackung mit

1 × 5 ml

3 × 5 ml

6 × 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.   inhaber der zulassung

RAFARM S.A.

Korinthou 12

Neo Psichiko, 154 51

Griechenland

8.   zulassungsnummer

89461.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.05.2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06.11.2019

10.    stand der information

04.2023