Dovato - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dovato 50 mg/300 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir und 300 mg Lamivudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Ovale, bikonvexe, weiße Filmtabletten mit der Prägung „SV 137“ auf einer Seite. Die Tabletten sind ungefähr 18,5 × 9,5 mm groß.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Dovato wird angewendet zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Dovato sollte von einem Arzt verschrieben werden, der über Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion verfügt.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen)

Die empfohlene Dosis von Dovato für Erwachsene und Jugendliche beträgt eine 50 mg/300 mg-Tablette einmal täglich.

Dosisanpassungen

Sollte eine Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Proteaseinhibi­toren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ri­tonavir, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) indiziert sein, steht ein Monopräparat mit Dolutegravir zur Verfügung. In diesen Fällen sollte der Arzt auf die jeweilige Produktinformation für Dolutegravir zurückgreifen.

Versäumte Dosis

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Dovato versäumt, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Dovato bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Dovato wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedoch bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Grad A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Grad C) liegen keine Daten vor; deshalb sollte Dovato bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dovato bei Kindern unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 40 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Dovato kann mit einer oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des organischen Kationentranspor­ters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Übertragung von HIV

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Leitlinien getroffen werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Unter Dolutegravir wurden Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen charakterisiert waren. Dovato und andere dafür in Betracht kommende Arzneimittel sollten sofort abgesetzt werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichke­itsreaktion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem Anstieg an Leberenzymen einhergeht, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Eosinophilie, Angioödem) auftreten. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden. Wird die Behandlung mit Dovato bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen der Überempfindlichke­itsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen allergischen Reaktion führen.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Lebererkrankungen

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie der Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die betreffenden Produktinforma­tionen dieser Arzneimittel.

Dovato enthält Lamivudin, ein Wirkstoff gegen Hepatitis B. Dolutegravir besitzt keine derartige Wirkung. Eine Lamivudin-Monotherapie gilt im Allgemeinen nicht als adäquate Behandlung der Hepatitis B, da das Risiko einer Resistenzentwic­klung des Hepatitis-B-Virus sehr hoch ist. Falls Dovato bei Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion angewendet wird, ist in der Regel ein zusätzliches antivirales Arzneimittel erforderlich. Entsprechende Hinweise sind den Therapieleitlinien zu entnehmen.

Wenn Dovato bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktion­sstörungen und sollten entsprechend der gängigen klinischen Praxis überwacht werden. Sofern bei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis -jirovecii -Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wurden zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberlaborwerte beobachtet, die mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die Leberlaborwerte zu überwachen (siehe „Lebererkrankungen“ weiter vorne in diesem Abschnitt und auch Abschnitt 4.8).

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-LipaseWerte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände­rungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen.

Opportunistische Infektionen

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir, Lamivudin oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patienten unter enger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind.

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger NierenfUnktion­sstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6– bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Dovato mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin- assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinfor­mation indiziert. Da diese mit Dovato nicht erreicht werden kann, sollte Dovato abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Die empfohlene Dosierung für Dolutegravir bei der gleichzeitigen Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte

Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ri­tonavir beträgt zweimal täglich 50 mg (siehe Abschnitt 4.5).

Dovato sollte nicht zur gleichen Zeit wie Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, eingenommen werden. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor Dovato einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Wird Dovato zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzun­gsmittel oder Multivitaminpräpa­rate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. Wenn Dovato im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine zeitversetzte Einnahme von calcium-, eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzun­gsmitteln 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Dovato empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dovato und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die glykämische Kontrolle aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5). Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dovato die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45–59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, und eine vorsichtige Vorgehensweise wird empfohlen. Eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Dovato mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dovato sollte nicht mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Dolutegravir, Lamivudin oder Emtricitabin enthalten, es sei denn, eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis ist aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln indiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit Dovato durchgeführt. Dovato enthält Dolutegravir und Lamivudin, daher sind alle identifizierten Wechselwirkungen dieser Einzelwirkstoffe auch für Dovato relevant. Zwischen Dolutegravir und Lamivudin werden keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechsel­wirkungen erwartet.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir und Lamivudin

Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltran­sferase (UGT) 1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-Glycoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von Dovato und anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder P-gp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen. Arzneimittel, die Induktoren dieser Enzyme oder Transporter sind, können zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen.

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Metallkationen enthaltende Antazida und Nahrungsergänzun­gsmittel reduziert (siehe Tabelle 1).

Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch den OCT2– und den Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE1 und MATE2-K) vermittelt. Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Arzneimitteltran­sporter) erhöht nachweislich die Plasmakonzentration von Lamivudin, jedoch war der daraus resultierende Anstieg klinisch nicht signifikant (siehe Tabelle 1). Dolutegravir ist ein OCT2– und MATE1-Inhibitor; jedoch sind, basierend auf einem Studienvergleich, die Lamivudin-Konzentrationen mit und ohne gleichzeitige Einnahme von Dolutegravir vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Dolutegravir in vivo keinen relevanten Einfluss auf die Lamivudin-Exposition hat. Lamivudin ist auch ein Substrat des hepatischen Aufnahmetranspor­ters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der

Clearance von Lamivudin eine geringe Rolle spielt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Arzneimittelwechsel­wirkung aufgrund einer Hemmung von OCT1 klinisch signifikant ist.

Obwohl Lamivudin in vitro aufgrund seiner hohen absoluten Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitt 5.2) ein Substrat von BCRP und P-gp ist, ist es unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieser Efflux-Transporter einen klinisch relevanten Einfluss auf die Lamivudin-Konzentrationen ha­ben.

Einfluss von Dolutegravir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den In-vivo -und/oder In-vitro -Daten wird nicht erwartet, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate der wichtigsten Enzyme oder Transporter, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Transporter OCT2 und MATE 1. In vivo wurde bei Patienten ein Abfall der Kreatinin-Clearance um 10–14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem Transport durch OCT2 und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln mit OCT2– und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auch als Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.3).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3. Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die In-vivo -Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist eine In-vivo -Hemmung des OAT1-Transporters unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3-Transporters wurde bisher nicht in vivo untersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentration der Arzneimittel, deren Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen.

In vitro war Lamivudin ein Inhibitor von OCT1 und OCT2; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht antiretroviraler Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Wechselwirkun­gstabelle

Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir, Lamivudin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt (ein Anstieg ist als „$“ gekennzeichnet, eine Abnahme als „[“, keine Veränderung als „^“, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve als „AUC“, die maximale beobachtete Konzentration als „Cmax“ ‘ und „Ct” als die Konzentration am Ende des Dosierungsinter­valls). Die in der Tabelle aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%)

Empfehlungen zur Komedikation

Antivirale Arzneimittel

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Etravirin ohne geboosterte

Protease-

Inhibitoren/Do­lutegravir

Dolutegravir ^ AUC ^ 71 % Cmax ^ 52 % Ct ^ 88 %

Etravirin -o-

Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Für Patienten, die Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren einnehmen, beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine Tablette mit fester Zusammensetzun­g (fixe

	(Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Etravirin ohne geboosterten Protease-Inhibitor ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Lopinavir + Ritonavir + Etravirin/Dolu­tegravir	Dolutegravir -o-AUC t 11 % Cmax t 7 % Ct t 28 % Lopinavir -o-Ritonavir -o-Etravirin -o-	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Darunavir + Ritonavir + Etravirin/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 25 % Cmax ^ 12 % Ct ^ 36 % Darunavir -o- Ritonavir -o- Etravirin < >	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Efavirenz/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 57 % Cmax ^ 39 % Ct ^ 75 % Efavirenz -o- (historische Kontrollen) (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Efavirenz ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Nevirapin/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ (Nicht untersucht. Aufgrund der Enzyminduktion wird eine ähnliche Abnahme der Exposition erwartet, die mit der bei Efavirenz beobachteten vergleichbar ist.)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Nevirapin ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Rilpivirin/Do­lutegravir	Dolutegravir -o-AUC t 12 % Cmax t 13 % Ct t 22 % Rilpivirin o	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Tenofovirdisoproxil Emtricitabin, Didanosin, Stavudin, Tenofoviralafe­namid, Zidovudin	Dolutegravir -o- AUC Ť 1 % Cmax ^ 3 % Ct ^ 8 % Tenofovir -o Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Wenn Dovato mit Tenofovir, Didanosin, Stavudin oder Zidovudin kombiniert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dovato sollte nicht in Kombination mit Emtricitabin-haltigen Produkten angewendet werden, da sowohl Lamivudin (in Dovato) als auch Emtricitabin Cytidin-Analoga sind (d. h. Risiko intrazellulärer Wechselwirkungen, siehe Abschnitt 4.4).
Protease-Inhibitoren
Atazanavir/Do­lutegravir	Dolutegravir Ť AUC Ť 91 % Cmax Ť 50 % Ct Ť 180 % Atazanavir -o- (historische Kontrollen) (Hemmung der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Atazanavir + Ritonavir/Dolu­tegravir	Dolutegravir Ť AUC Ť 62 % Cmax Ť 34 % Ct Ť121 % Atazanavir -o- Ritonavir -o-	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Tipranavir + Ritonavir/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 59 % Cmax ^ 47 % Ct ^ 76 % Tipranavir -o-Ritonavir -o-(Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir/Ri­tonavir beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Tipranavir/Ri­tonavir ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Fosamprenavir + Ritonavir/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 35 % Cmax ^ 24 % Ct ^ 49 % Fosamprenavir -o-Ritonavir -o-(Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Fosamprenavir/Ri­tonavir senkt die Dolutegravir-Konzentration. Basierend auf begrenzten Daten führte dies in Phase-III-Studien jedoch nicht zu einer geringeren Wirksamkeit. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Lopinavir + Ritonavir/Dolu­tegravir	Dolutegravir -o-AUC ^ 4 % Cmax O 0 % C24 ^ 6 %	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

	Lopinavir o Ritonavir o
Darunavir + Ritonavir/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 22 % Cmax ^ 11 % Ct ^ 38 % Darunavir o Ritonavir o (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Andere antivirale Arzneimittel

Daclatasvir/Do­lutegravir	Dolutegravir o AUC t 33 % Cmax t 29 % Ct t 45 % Daclatasvir o	Daclatasvir verändert die Plasmakonzentration von Dolutegravir nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß. Dolutegravir verändert nicht die Plasmakonzentration von Daclatasvir. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Ledipasvir/So­fosbuvir/ Lamivudin (mit Abacavir)	Lamivudin -o-Ledipasvir o Sofosbuvir o	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Sofosbuvir/Vel­patasvir/ Dolutegravir	Dolutegravir o Sofosbuvir o Velpatasvir o	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Ribavirin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich.	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Antiinfektiva
Trimethoprim/Sul­famethoxa zol (Cotrimoxazol)/ Lamivudin (160 mg/800 mg einmal täglich über 5 Tage/300 mg Einzeldosis)	Lamivudin: AUC t 43 % Cmax t 7 % Trimethoprim: AUC o Sulfamethoxazol: AUC o (Hemmung der Transporter organischer Kationen)	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Wirkstoffe gegen Mykobakterien
Rifampicin/Do­lutegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 54 % Cmax ^ 43 % Ct ^ 72 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin beträgt die Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Rifampicin ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Rifabutin/Dolu­tegravir	Dolutegravir o AUC ^ 5 % Cmax t 16 % Ct ^ 30 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Antiepileptika
Carbamazepin/Do­lutegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 49 % Cmax ^ 33 % Ct ^ 73 %

Phenobarbital/Do­lutegravir Phenytoin/Dolu­tegravir Oxcarbazepin/Do­lutegravir	Dolutegravir ^ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen Induktoren des Metabolismus beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit diesen Induktoren des Metabolismus ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Antihistaminika (Histamin-H 2 -Rezeptor-Antagonisten)
Ranitidin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich.	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Cimetidin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich.	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Zytotoxische Arzneimittel
Cladribin/Lamivudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsver­lustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin.	Die gleichzeitige Anwendung von Dovato und Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Sonstiges
Sorbitol
Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin	300 mg Einzeldosis Lamivudin Lösung zum Einnehmen Lamivudin: AUC ^ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ^ 28 %; 52 %; 55 %	Die dauerhafte Anwendung von Dovato zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidal­kohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.

Kaliumkanalbloc­ker

Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt)/Dolu­tegravir	Fampridin Ť	Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir kann zu Krampfanfällen führen, da durch die Hemmung des OCT2-Transporters erhöhte Fampridin-Plasmakonzentra­tionen auftreten können; die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Fampridin mit Dovato ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Antazida und Nahrungsergänzun­gsmittel
Magnesium-/ aluminiumhaltige Antazida/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 74 % Cmax ^ 72 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen)	Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur Einnahme von Dovato eingenommen werden (mindestens 2 Stunden danach oder 6 Stunden davor).
Calciumhaltige Nahrungsergänzun­gsmittel/ Dolutegravir (Einnahme im Nüchternzustand)	Dolutegravir ^ AUC ^ 39 % Cmax ^ 37 % C24 ^ 39 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen)	– Wird Dovato mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzun­gsmittel oder Multivitaminpräpa­rate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. – Wenn Dovato im nüchternen Zustand eingenommen wird, sollte die Einnahme von derartigen Nahrungsergänzun­gsmitteln mindestens 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Dovato erfolgen. Die angegebene Abnahme der Dolutegravir-Exposition wurde bei der Einnahme von Dolutegravir und diesen Nahrungsergänzun­gsmitteln im Nüchternzustand beobachtet. Nach einer Mahlzeit wurden die Änderungen hinsichtlich der Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von calcium- oder eisenhaltigen Nahrungsergänzun­gsmitteln durch die Wechselwirkung mit der Nahrung modifiziert; dies führte zu einer Exposition, die der von Dolutegravir bei Einnahme im nüchternen Zustand ähnelt.
Eisenhaltige Nahrungsergänzun­gsmittel/ Dolutegravir (Einnahme im Nüchternzustand)	Dolutegravir ^ AUC ^ 54 % Cmax ^ 57 % C24 ^ 56 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen)
Multivitaminpräpa­rate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten/Dolu­tegravir (Einnahme im Nüchternzustand)	Dolutegravir ^ AUC ^ 33 % Cmax ^ 35 % C24 ^ 32 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen)
Protonenpumpen-Inhibitoren
Omeprazol	Dolutegravir 0	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Kortikosteroide
Prednison/Dolu­tegravir	Dolutegravir 0 AUC Ť 11 % Cmax Ť 6 % Ct Ť 17 %	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Antidiabetika
Metformin/Dolu­tegravir	Metformin Ť Dolutegravir -oBei gleichzeitiger Anwendung mit einmal	Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dovato und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die glykämische Kontrolle beizubehalten. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dovato eine

	täglich 50 mg Dolutegravir: Metformin AUC t 79 % Cmax t 66 % Bei gleichzeitiger Anwendung mit zweimal täglich 50 mg Dolutegravir: Metformin AUC t 145 % Cmax t 111 %	Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, da das Risiko für eine Laktatazidose bei diesen Patienten durch die erhöhte Metformin-Konzentration erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
Phytopharmaka
Johanniskraut/Do­lutegravir	Dolutegravir ^ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.)	Bei gleichzeitiger Anwendung von Johanniskraut beträgt die Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Johanniskraut ungefähr 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol (EE) und Norelgestromin (NGMN)/Dolutegravir	Wirkung von Dolutegravir: EE o AUC t 3 % Cmax ^ 1 % Wirkung von Dolutegravir: NGMN o AUC ^ 2 % Cmax ^ 11 %	Dolutegravir hat keinen pharmakodynamischen Effekt auf das Luteinisierende Hormon (LH), das Follikelstimu­lierende Hormon (FSH) und Progesteron. Eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme von Dovato nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir (ein Bestandteil von Dovato, siehe unten) und zu wirksamen Verhütungsmaßnahmen beraten werden.

Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte der Nutzen und die Risiken einer Weiterführung der Therapie mit Dovato mit der Patientin besprochen werden.

Schwangerschaft

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittelregimes aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen wurde in der Schwangerschaft nicht untersucht.

Die Erfahrung beim Menschen aus einer Beobachtungsstudie über Geburtsausgänge in Botswana zeigt eine geringe Zunahme von Neuralrohrdefekten; 7 Fälle von 3.591 Geburten (0,19 %; 95 % KI: 0,09 %; 0,40 %) bei Müttern, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltige Behandlungsschemata erhielten, verglichen mit 21 Fällen von 19.361 Geburten (0,11 %; 95 % KI: 0,07 %; 0,17 %) bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölke­rung liegt bei 0,5 – 1 Fall je 1.000 Lebendge­burten (0,05 – 0,1 %). Die meisten Neuralrohrdefekte treten innerhalb der ersten 4 Wochen der Embryonalentwic­klung nach der Empfängnis auf (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation). Wenn eine Schwangerschaft im ersten Trimester unter Dovato bestätigt wird, sollte der Nutzen und die Risiken einer Weiterführung der Behandlung mit Dovato gegenüber einem Wechsel zu einem anderen antiretroviralen Behandlungsschema mit der Patientin besprochen werden, wobei das Gestationsalter und die kritische Zeitspanne der Entwicklung von Neuralrohrdefekten zu berücksichtigen sin­d.

Ausgewertete Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaf­tsregister von über 600 Frauen, die während der Schwangerschaft Dolutegravir erhielten, weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler hin; jedoch reichen diese Daten derzeit nicht aus, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu beurteilen.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Dolutegravir wurden keine unerwünschten Entwicklungser­gebnisse, einschließlich Neuralrohrdefekten, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Dolutegravir überwindet beim Tier nachweislich die Plazentaschranke.

Über 1.000 Schwanger­schaftsausgänge nach einer Dolutegravir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizität hin. Dovato kann während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Weitreichende Erfahrungen hinsichtlich der Anwendung von Lamivudin an schwangeren Frauen (mehr als 5.200 Schwanger­schaftsausgänge nach Exposition im ersten Trimester) deuten nicht auf ein Fehlbildungsri­siko hin.

Tiermodelle zeigten, dass Lamivudin die zelluläre DNA-Replikation hemmen kann (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kin­der vor.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Lamivudin bei einer Verabreichung an Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten vor.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche und weibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierstudien deuten nicht auf klinisch relevante Auswirkungen von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dovato hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir über Schwindel und Somnolenz berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Dovato sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beachtet werden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3 %), Durchfall (2 %), Übelkeit (2 %) und Schlaflosigkeit (2 %).

Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir berichtet wurde, war eine Überempfindlichke­itsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung sind in der Tabelle 2 nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen von Dovato basierend auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung mit Dovato bzw. den einzelnen Wirkstoffen

Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich:	Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie
Sehr selten:	Aplastische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems:
Gelegentlich:	Überempfmdlichke­itsreaktion (siehe Abschnitt 4.4), Immun Rekonstitutions-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:
Sehr selten:	Laktatazidose
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig:	Depression, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume

Gelegentlich:	Suizidgedanken*, Suizidversuch*, Panikattacke insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte
Selten:	Vollendeter Suizid* insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig:	Kopfschmerzen
Häufig:	Schwindel, Somnolenz
Sehr selten:	Periphere Neuropathie, Parästhesie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:
Sehr häufig:	Übelkeit, Durchfall
Häufig:	Erbrechen, Blähungen, abdominale Schmerzen/abdo­minale Beschwerden
Selten:	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankun­gen:
Häufig:	Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransfera­se (AST)
Gelegentlich:	Hepatitis
Selten:	Akutes Leberversagen1, erhöhtes Bilirubin2
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:
Häufig:	Hautausschlag, Pruritus, Haarausfall
Selten:	Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:
Häufig:	Arthralgie, Muskelbeschwerden (einschließlich Myalgie)
Selten:	Rhabdomyolyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig:	Abgeschlagenheit (Fatigue )
Laborwerte:
Häufig:	Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK)
Selten:	Anstieg der Amylase
1 Diese Nebenwirkungen wurden durch Überwachung von Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln nach der Markteinführung identifiziert. Die Häufigkeitska­tegorie „selten“ wurde basierend auf Berichten nach der Markteinführung abgeschätzt. 2 In Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Änderungen der Laborwerte

Die Anwendung von Dolutegravir zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde mit Anstiegen der Serum-Kreatininwerte assoziiert, die in der ersten Behandlungswoche auftraten. Mit Dolutegravir plus Lamivudin traten Anstiege der Serum-Kreatininwerte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen auf und blieben bis zur Woche 48 stabil. In den gepoolten GEMINI-Studien wurde nach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 10,3 pmol/l (Spanne von –36,3 bis 55,7 ^mol/l) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen stehen im Zusammenhang mit der inhibierenden Wirkung von Dolutegravir auf renale tubuläre Kreatinintran­sporter. Die Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet und spiegeln keine Änderung der glomerulären Filtrationsra­te wider.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

In die Phase-III-Studien für Dolutegravir als Einzelpräparat konnten Patienten mit einer Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, obwohl die Rate der AST- und ALT-Anomalien in der Subgruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen höher war. Erhöhte, mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbare Leberfunktionswerte wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Therapie der Hepatitis B abgebrochen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Auch über das Auftreten von Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Effekten von Dovato bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Einzelwirkstoffe wurden bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) untersucht.

Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten mit Dolutegravir oder Lamivudin als Einzelpräparat in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren), traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung von Dolutegravir oder Lamivudin wurden keine spezifischen Symptome oder Anzeichen identifiziert, welche über die aufgeführten Nebenwirkungen hinausgehen.

Für eine Überdosierung von Dovato ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obwohl dieses nicht gezielt untersucht wurde. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaprotein­bindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem Maße entfernt wird.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR25

Wirkmechanismus

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer bei der Integration der retroviralen Desoxyribonukle­insäure (DNA) hemmt.

Lamivudin hemmt über seinen aktiven Metaboliten 5'-Triphosphat (TP) (ein Cytidin-Analogon) die reverse Transkriptase von HIV-1 und HIV-2 durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA-Kette.

Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Lamivudin-Triphosphat zeigt eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Antivirale Aktivität in vitro

Dolutegravir und Lamivudin inhibieren nachweislich die Replikation von Laborstämmen und klinischen HIV-Isolaten in einer Reihe von Zelltypen, einschließlich transformierte T-Zelllinien, Monozyten/Makrop­hagen-basierte Linien und Primärkulturen von aktivierten mononukleären peripheren Blutzellen (PMBCs) und Monozyten/Makrop­hagen. Die für eine 50%ige Hemmung (IC50 – halbmaximale inhibitorische Konzentration) der Virusreplikation notwendige Wirkstoffkonzen­tration variierte je nach Virus- und Wirtszellentyp.

Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborstämme in PBMCs bei 0,5 nM und reichte in MT-4-Zellen von 0,7 bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Serie von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und G sowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).

Die Schwankungsbreite der medianen oder mittleren IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Laborstämmen betrug 0,007 bis 2,3 ^M. Die mittlere IC50 bei HIV-2 (LAV2 und EHO)-Laborstämmen lag im Bereich von 0,16 bis 0,51 ^M für Lamivudin. Bei mononukleären Zellen des peripheren Blutes betrug die Schwankungsbreite der IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen (A-G) 0,001 bis 0,170 ^M, bei Gruppe-O-Subtypen 0,030 bis 0,160 ^M und bei HIV-2-Isolaten 0,002 bis 0,120 ^M.

HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtypen C oder CRF_AC, n = 13) von 37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Lamivudin empfindlich (IC50-Änderungen < 3,0-fach). Isolate der O-Gruppe von antiviral nicht vorbehandelten Patienten, die auf Empfindlichkeit gegen Lamivudin getestet wurden, waren hochempfindlich.

Wirkung von humanem Serum

In 100 % humanem Serum lag für Dolutegravir im Mittel eine 75-fache Änderung der Aktivität vor, was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 ^g/ml resultierte. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten und eine geringe Plasmaprotein­bindung auf (weniger als 36 %).

Resistenz

Dovato wird angewendet, wenn keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin vorliegen (siehe Abschnitt 4.1). Für Informationen zur In-vitro Resistenz und zur Kreuzresistenz gegenüber anderen Wirkstoffen der Integrase- und NRTI-Klasse, sollten die entsprechenden Fachinformationen von Dolutegravir und Lamivudin zu Rate gezogen werden.

Bei keinem der zwölf Patienten in der Dolutegravir plus Lamivudin-Gruppe oder der neun Patienten in der Dolutegravir plus Tenofovirdiso­proxil/Emtrici­tabin-FDC-Gruppe, die die virologischen Abbruchkriterien bis Woche 144 in den Studien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) erfüllten, traten behandlungsbedingte Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder der NRTIs auf.

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten, zeigte sich keine Resistenzentwic­klung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die Klasse der NRTIs (n = 1.118, Nachbeobachtung von 48–96 Wochen).

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis von Dolutegravir um etwa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf. Eine ähnliche Studie mit Lamivudin wurde nicht durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nicht vorbehandelte Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Dovato wird gestützt durch zwei identische, 148 Wochen andauernde, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase III Nichtunterlegen­heits-Studien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) mit parallelen Gruppen. Insgesamt wurden 1433 HIV-1-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten in den Studien behandelt. Patienten, die beim Screening eine Plasma HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis < 500.000 Kopien/ml aufwiesen, wurden eingeschlossen. Die Patienten wurden entweder mit einem einmal täglichen Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen bestehend aus Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg oder mit einmal täglich Dolutegravir 50 mg plus Tenofovirdiso­proxil/Emtrici­tabin 245/200 mg behandelt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit jeder GEMINI-Studie war der Anteil an Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population). Die doppelblinde Therapie wird bis zur Woche 96 fortgesetzt, gefolgt von einer unverblindeten Therapiephase bis zur Woche 148.

In der gepoolten Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn 33 Jahre; 15 % waren weiblich, 69 % kaukasischer Abstammung, 9 % gehörten der CDC-Klasse 3 (AIDS) an, 20 % hatten eine HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml und 8% hatten eine CD4±Zellzahl von weniger als 200 Zellen pro mm3. Diese Eigenschaften waren zwischen den Studien und den Behandlungsarmen ähnlich.

In der primären Analyse zu Woche 48 war Dolutegravir plus Lamivudin gegenüber der Fixkombination (FDC) Dolutegravir plus Tenofovirdiso­proxil/Emtrici­tabin in den GEMINI-1 und GEMINI-2-Studien nicht unterlegen. Dies wurde durch die gepoolte Analyse unterstützt, siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in den GEMINI-Studien zu

Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

	Gepoolte Daten ai GEM]	us GEMINI-1 und [NI-2
	DTG + 3TC N = 716	DTG + TDF/FTC N = 717
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml	91 %	93 %
Behandlungsun­terschied ^ (95 %-iges Konfidenzintervall)	–1,7 (—4	,4; 1,1)
Virologisches Nicht-Ansprechen Gründe Daten im Untersuchungsfen­ster und > 50 Kopien/ml Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit Abbruch aus anderen Gründen und > 50 Kopien/ml Wechsel der ART	3 % 1 % < 1 % < 1 % < 1 %	2 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfen­ster zu Woche 48 Gründe Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod Abbruch der Studie aus anderen Gründen Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster aber weiterhin in der Studie	6 % 1 % 4 % < 1 %	5 % 2 % 3 % 0 %
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Kov	ariablen zu Studien n/N (%)	beginn n/N (%)
Ausgangswert Viruslast im Plasma (Kopien/ml) < 100.000 > 100.000	526/576 (91 %) 129/140 (92 %)	531/564 (94 %) 138/153 (90 %)
Ausgangswert der CD4 + -Zellzahl (Zellen/mm3) < 200 > 200	50/63 (79 %) 605/653 (93 %)	51/55 (93 %) 618/662 (93 %)
HIV-1-Subtyp B A Andere	424/467 (91 %) 84/86 (98 %) 147/163 (90 %)	452/488 (93 %) 74/78 (95 %) 143/151 (95 %)
Geschlecht Männlich Weiblich	555/603 (92 %) 100/113 (88 %)	580/619 (94 %) 89/98 (91 %)
Ethnische Zugehörigkeit Kaukasische Abstammung Afroamerikanis­che/Afrikanis­che Abstammung/Andere	451/484 (93 %) 204/232 (88 %)	473 / 499 (95 %) 196 / 218 (90 %)

Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein, für die der primäre Endpunkt (Unterschied am Anteil der Patienten < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 basierend auf dem Snapshot-Algorithmus für Dolutegravir + Lamivudin verglichen mit Dolutegravir plus Tenofovirdiso­proxil/Emtrici­tabin-FDC) erfüllt wurde. Der adjustierte Unterschied betrug –2,6 (95 % KI: –6,7; 1,5) für GEMINI-1 und –0,7 (95% KI: –4,3; 2,9) für GEMINI-2, bei einer vordefinierten Nichtunterlegen­heitsgrenze von 10 %. f Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierun­gsfaktoren angepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (< 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4±Zellzahl (< 200 Zellen/mm3 vs.

> 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendung einer Nichtunterlegen­heitsgrenze von 10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Zu Woche 96 und 144 der GEMINI-Studien war die untere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsun­terschied bezüglich der Anteile der Patienten mit einer HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (Snapshot) größer als die Nichtunterlegen­heitsgrenze von –10 %, sowohl für die individuellen Studien als auch für die gepoolte Analyse, siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in den GEMINI-Studien zu Woche 96 und 144 (Snapshot-Algorithmus)

	Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI-2
	DTG + 3TC N = 716	DTG + TDF/FTC N = 717	DTG + 3TC N = 716	DTG + TDF/FTC N = 717
	Wocl	ie 96	Woche 144
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml	86 %	90 %	82 %	84 %
Behandlungsun­terschied f (95 %-iges Konfidenzintervall)	–3,4 % (-6,7; 0,0)		–1,8 % (-5,8; 2,1)
Virologisches Nicht-Ansprechen Gründe	3 %	2 %	3 %	3 %
Daten im Untersuchungsfen­ster und > 50 Kopien/ml	< 1 %	< 1 %	< 1 %	< 1 %
Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit Abbruch aus anderen Gründen und	1 %	< 1 %	1 %	< 1 %
> 50 Kopien/ml	< 1 %	< 1 %	< 1 %	2 %
Wechsel der ART	< 1 %	< 1 %	< 1 %	< 1 %
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfen­ster zu Woche 96/Woche 144 Gründe	11 %	9 %	15 %	14 %
Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod	3 %	3 %	4 %	4 %
Abbruch der Studie aus anderen Gründen	8 %	5 %	11 %	9 %
Loss to follow-up	3 %	1 %	3 %	3 %
Einverständni­serklärung widerrufen	3 %	2 %	4 %	3 %
Abweichungen vom Protokoll	1 %	1 %	2 %	1 %
Entscheidung des Arztes	1 %	< 1 %	2 %	1 %
Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster aber weiterhin in der Studie	0 %	< 1 %	< 1 %	< 1 %

Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein.

f Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierun­gsfaktoren angepasst wurde: Plasma HIV-1-RNA (< 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4±Zellzahl (< 200 Zellen/mm3 vs. > 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendung einer Nichtunterlegen­heitsgrenze von 10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Die mittlere Zunahme der CD4±T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zellen/mm3 im Dolutegravir plus Lamivudin-Arm und 300 Zellen/mm3 im Dolutegravir plus Tenofovir/Emtri­citabin-Arm.

Virologisch supprimierte Patienten

Die Wirksamkeit von Dolutegravir/La­mivudin bei virologisch supprimierten Patienten wird gestützt von Daten aus einer randomisierten, unverblindeten Studie (TANGO [204862]). Es wurden insgesamt 741 HIV-1-infizierte Erwachsene ohne Nachweis einer Resistenz gegenüber der Klasse der NRTIs oder Integrase-Inhibitoren (INSTI) in den Studien behandelt, die zuvor auf einem stabilen supprimierenden Tenofoviralafenamid-basierten Regime (TBR) waren. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zu 200 Wochen lang entweder Dolutegravir/La­mivudin-FDC oder weiterhin ein TBR. Die Randomisierung wurde nach der zu Studienbeginn angewendeten Core Agent-Substanzklasse stratifiziert (Protease-Inhibitor [PI], INSTI oder nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor [NNRTI]). Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml (virologisches Nicht-Ansprechen) gemäß der FDA-Snapshot-Kategorie zu Woche 48 (unter Berücksichtigung des Stratifizierun­gsfaktors der Randomisierung).

Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 39 Jahre, 8 % waren Frauen und 21 % nichtkaukasischer Abstammung, 5 % gehörten der CDC-Klasse C (AIDS) an und 98 % der Patienten hatten einen Ausgangswert der CD4±Zellzahl von > 200 Zellen/mm3; diese Eigenschaften waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Vor Tag 1 waren die Patienten im Durchschnitt rund 3 Jahre lang auf einer antiretroviralen Therapie (ART); ungefähr 80 % erhielten bei Studienbeginn eine INSTI-basierte TBR (überwiegend Elvitegravir/c).

Im primären Endpunkt zu Woche 48 war Dolutegravir/La­mivudin nicht unterlegen gegenüber einem TBR; in beiden Armen trat bei < 1 % der Patienten ein virologisches Nicht-Ansprechen (HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml) auf (Tabelle 5).

Tabelle 5: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in der TANGO-Studie zu Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

	DTG/3TC N = 369	TBR N = 372
HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml*	93 %	93 %
Virologisches Nicht-Ansprechen (> 50 Kopien/ml)**	< 1 %	< 1 %
Behandlungsun­terschied ^ (95 %-iges Konfidenzintervall)	–0,3 (-1,2; 0,7)
Gründe für virologisches Nicht-Ansprechen: Daten im Untersuchungsfen­ster und > 50 Kopien/ml Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit Abbruch aus anderen Gründen und > 50 Kopien/ml Wechsel der ART	0 % 0 % < 1 % 0 %	0 % < 1 % 0 % 0 %
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfen­ster zu Woche 48 Gründe Abbruch aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod Abbruch aus anderen Gründen Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster aber weiterhin in der Studie	7 % 3 % 3 % 0 %	6 % < 1 % 6 % < 1 %

* Auf der Grundlage einer Nichtunterlegen­heitsgrenze von 8 % ist DTG/3TC in der sekundären Analyse zu Woche 48 nicht unterlegen gegenüber TBR (Anteil der Patienten mit < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA), **Auf Grundlage einer Nichtunterlegen­heitsgrenze von 4 % ist DTG/3TC in der primären Analyse zu Woche 48 nicht unterlegen gegenüber TBR (Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml). ^Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die Substanzklasse des Core Agents (PI, NNRTI, INSTI) zu Studienbeginn angepasst wurde.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm; TBR = Tenofoviralafenamid-basiertes Regime.

Die Behandlungser­gebnisse in den Behandlungsarmen zu Woche 48 waren über den Stratifizierun­gsfaktor, die Core Agent-Substanzklasse zu Studienbeginn und in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, der CD4±Zellzahl zu Baseline, dem CDC-Stadium der HIV-Erkrankung und Ländern vergleichbar. Die mediane Veränderung der CD4±Zellzahl zu Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert betrug 22,5 Zellen pro mm3 bei Patienten, die auf Dolutegravir/La­mivudin umgestellt wurden und 11,0 Zellen pro mm3 bei Patienten, die auf einem TBR blieben.

Zu Woche 96 der TANGO-Studie war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA > 50 Kopien/ml (Snapshot) 0,3 % bzw. 1,1 % im Dolutegravir/La­mivudin-Arm bzw. in den TBR-Gruppen. Auf Grundlage einer Nichtunterlegen­heitsgrenze von 4 % blieb Dolutegravir/La­mivudin nicht unterlegen gegenüber TBR, da die obere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsun­terschied (-2,0 %; 0,4 %) geringer als 4 % für die ITT-E-Population war.

Die mediane Veränderung der CD4±T-Zellzahlen zu Woche 96 gegenüber dem Ausgangswert betrug 61 Zellen/mm3 im Dolutegravir/La­mivudin-Arm und 45 Zellen/mm3 im TBR-Arm.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Dovato oder die Anwendung des 2-Drug Regimens aus Dolutegravir plus Lamivudin (als Einzelpräparate) wurde bei Kindern oder Jugendlichen nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dovato eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung der HIV-Infektion gewährt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand wurde für Dolutegravir die Bioäquivalenz bezüglich Cmax gezeigt, wenn Dovato mit der gleichzeitigen Anwendung von 50 mg Dolutegravir mit 300 mg Lamivudin verglichen wurde. Dolutegravir AUC0-t war für Dovato 16 % höher als bei einer gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir 50 mg mit 300 mg Lamivudin. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand wurde die Bioäquivalenz für Lamivudin-AUC erreicht, wenn Dovato mit der gleichzeitigen Anwendung von 50 mg Dolutegravir mit 300 mg Lamivudin verglichen wurde. Lamivudin Cmax war für Dovato 32 % höher als bei einer gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir 50 mg mit 300 mg Lamivudin. Die höhere Lamivudin-Cmax wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Resorption

Dolutegravir und Lamivudin werden nach Einnahme rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Lamivudin bei Erwachsenen beträgt ungefähr 80 bis 85 %. Für Dovato beträgt bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) 2,5 Stunden für Dolutegravir und 1,0 Stunde für Lamivudin.

Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche Exposition. Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten wurden nach einer Einnahme von einmal täglich 50 mg Dolutegravir folgende pharmakokinetischen Parameter im Steady-State (geometrisches Mittel [%CV]) basierend auf populationsphar­makokinetischen Analysen ermittelt: AUC(0–24) = 53,6 (27) gg^h/ml, Cmax = 3,67 (20) gg/ml und Cmn = 1,11 (46) gg/ml. Nach oraler Mehrfachgabe von einmal täglich 300 mg Lamivudin über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationsko­effizient) 2,04 gg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC0–24h-Wert (Variationsko­effizient) 8,87 gg^h/ml (21 %).

Die Einnahme einer einzelnen Dovato-Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC(0-OT) und die Cmax von Dolutegravir um 33 % bzw. 21 % und senkte die Lamivudin-Cmax um 30 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Lamivudin-AUC (0-^) wurde von einer fettreichen Mahlzeit nicht beeinflusst.

Diese Abweichungen sind klinisch nicht signifikant. Dovato kann mit und ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dolutegravir ist 17–20 l. Aus Studien nach intravenöser Anwendung mit Lamivudin ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt.

Basierend auf In-vitro -Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaprotein­bindung auf (> 99 %). Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der Dolutegravir-Konzentration. Das Konzentration­sverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Der ungebundene Anteil von Dolutegravir im Plasma ist bei niedrigen Serumalbuminkon­zentrationen (< 35 g/l) erhöht, wie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung gezeigt. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten in vitro und eine geringe Plasmaprotein­bindung auf (< 16 % bis 36 % zu Serumalbumin).

Dolutegravir und Lamivudin sind in der Zerebrospinal­flüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nicht vorbehandelten Patienten auf einem stabilen Regime aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin lag die mittlere Konzentration von Dolutegravir in der CSF bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs und über der IC50). 2 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal- und Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6–10 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State.

Biotransformation

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A (9,7 % der gesamten Dosis, die in einer Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen verabreicht wurde) metabolisiert.

Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung. Die renale Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweise auf einen nicht absorbierten Wirkstoff oder die biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiter zur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, zurückzuführen ist. 32 % der gesamten oralen Dosis werden über den Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des Ether-Glucuronids von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N -dealkylierten Metaboliten (3,6 % der Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird (3,0 % der Gesamtdosis).

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) gering.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 |jM) der Enzyme Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, Organische-Anionen-Transporter-Polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2 oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern sind (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.

In vitro inhibierte oder induzierte Lamivudin keine CYP-Enzyme (wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Lamivudin einen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.

Lamivudin wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert.

Elimination

Dolutegravir hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten Patienten etwa 1 l/h.

Die beobachtete Eliminationshal­bwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, betrug die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-Triphosphat 16 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance (> 70 %) über das Transportsystem für organische Kationen. Studien an Patienten mit Nierenfunktion­sstörung zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, mit einer mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-Dosis. Dieses antivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten.

Besondere Patientengruppen

Kinder

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) zeigte, dass eine Dosierung von Dolutegravir 50 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurde, die Dolutegravir 50 mg einmal täglich erhielten.

Für Jugendliche, die eine tägliche Dosis von 300 mg Lamivudin einnehmen, liegen nur begrenzt Daten vor. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die bei Erwachsenen ermittelt wurden.

Ältere Patienten

Eine populationsphar­makokinetische Analyse von Dolutegravir, bei der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen herangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Dolutegravir-Exposition.

Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.

Nierenfunktion­sstörung

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir und Lamivudin separat erhoben.

Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für die Elimination von Dolutegravir eine untergeordnete Rolle. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir durchgeführt. Zwischen Probanden mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und den Kontrolldaten von gesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt. Dolutegravir wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, allerdings werden keine Unterschiede in der Exposition erwartet.

Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentra­tionen (AUC) bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind.

Aufgrund der Daten für Lamivudin wird Dovato nicht bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min empfohlen.

Leberfunktion­sstörung

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir und Lamivudin separat erhoben.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von 50 mg Dolutegravir wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score B) und 8 gesunden, erwachsenen Probanden in einer Fallkontrollstudie angewendet. Während die GesamtPlasmakon­zentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5– bis 2-facher Anstieg der Exposition von ungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktion­sstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Polymorphismen in Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen in Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In einer Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probanden gesammelt wurden, hatten Patienten mit UGT1A1-Genotypen (n = 7), die zu einem verzögerten Dolutegravir-Metabolismus führen, eine um 32 % geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46 % höhere AUC als Patienten mit Genotypen, die mit einem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind (n = 41).

Geschlecht

Populationsphar­makokinetische Analysen unter Verwendung gepoolter pharmakokinetischer Daten aus klinischen Studien, in denen Erwachsene Dolutegravir oder Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, ließen keine klinisch relevanten geschlechtsspe­zifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir oder Lamivudin erkennen. Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Lamivudin erforderlich ist basierend auf geschlechtsspe­zifischen Effekten auf die PK-Parameter.

Ethnische Zugehörigkeit

Populationsphar­makokinetische Analysen unter Verwendung gepoolter pharmakokinetischer Daten aus klinischen Studien, in denen Erwachsene Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, ließen keine klinisch relevanten Effekte der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach oraler Anwendung einer Einzeldosis bei japanischen Patienten schien vergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen (USA) Patienten beobachtet wurden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Lamivudin aufgrund der Auswirkungen der Rasse auf die PK-Parameter erforderlich wäre.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Eine populationsphar­makokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin auf Tiere vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Dolutegravir hat sich in In-vitro -Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleus-Test an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Lamivudin war in bakteriellen Tests nicht mutagen, inhibiert aber im Einklang mit anderen Nukleosidanaloga die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro -Tests mit Säugetieren wie dem Mauslymphomassay. Die Ergebnisse von zwei In-vivo -Rattenmikronukleus-Tests mit Lamivudin waren negativ.

Lamivudin zeigte in den In-vivo -Studien keine genotoxische Aktivität.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien an der Maus und der Ratte hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential.

Reproduktionsto­xikologische Studien

In Tierstudien zur Reproduktionsto­xizität hat sich gezeigt, dass Dolutegravir und Lamivudin die Plazenta passieren.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungsto­xizität oder Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 37,2-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg). Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich wurde keine Entwicklungsto­xizität oder Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 0,55-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg). Beim Kaninchen wurde bei 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 0,55-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg) maternale Toxizität beobachtet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Stuhl/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition, vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet.

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten, dass Dolutegravir und Lamivudin keinen Effekt auf die männliche und weibliche Fertilität des Menschen haben.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit hohen täglichen Dosen von Dolutegravir wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit oder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, zu systemischen Expositionen von ca. dem 28,5-Fachen bzw. dem 1,1-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg führen. Da die gastrointesti­nale (GI)

Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsde­terminanten im Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gastrointestinale Unverträglichkeit bei Affen trat bei Dosen auf, die dem 30-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit 50 kg) und dem 11-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen Dosis von 50 mg entsprach.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Poly(O -carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Povidon K29/32

Natriumstearyl­fumarat

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Macrogol

Titandioxid (E171)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Undurchsichtige, weiße Flaschen aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit einem kindergesicherten Polypropylen-Verschluss und einem Polyethylen-beschichteten Hitzesiegel. Jede Packung besteht aus einer Flasche mit 30 Filmtabletten.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Packungen mit je 30) Filmtabletten.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/19/1370/001

EU/1/19/1370/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Juli 2019