Dovprela (vorher Pretomanid FGK) - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dovprela 200 mg Tablette

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 200 mg Pretomanid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 294 mg Lactose (als Monohydrat) und 5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tabletten.

Weiße bis gebrochen weiße ovale Tablette mit der Prägung „M“ auf der einen und „P200“ auf der anderen Seite.

Tablettenmaße: 18 × 9 mm.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Dovprela wird angewendet bei Erwachsenen in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid zur Behandlung extensiv resistenter (XDR) Tuberkulose, bei Unverträglichkeit der Tuberkulosebe­handlung oder bei Nichtansprechen der Therapie bei multiresistenter (MDR) Tuberkulose (TB) in der Lunge, siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1.

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie mit Pretomanid ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung multiresistenter Tuberkulose einzuleiten und zu überwachen.

Pretomanid sollte unter direkter Beobachtung der Einnahme (directly observed therapy, DOT) oder entsprechend den örtlichen Gepflogenheiten verabreicht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg (eine Tablette) Pretomanid einmal täglich über 26 Wochen.

Bei Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen nach 26 Wochen kann unter Berücksichtigung der individuellen Umstände eine längere Therapiedauer in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Pretomanid darf nur in Kombination mit Bedaquilin (Einnahme von 400 mg einmal täglich über 2 Wochen gefolgt von 200 mg dreimal wöchentlich [mit mindestens 48-stündigem Abstand zwischen den Dosen] über insgesamt 26 Wochen) und Linezolid (Einnahme von 1.200 mg täglich über bis zu 26 Wochen) verabreicht werden.

Bei der Anwendung von Bedaquilin und Linezolid sind die entsprechenden Hinweise in der jeweiligen Fachinformation zu berücksichtigen.

Siehe auch die Angaben zur Dosisanpassung von Linezolid in der klinischen Studie Nix-TB in Abschnitt 4.4 sowie Abschnitt 5.1 für weitere Einzelheiten zur Studie.

Absetzen des Behandlungsregimes mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1)

Bei Absetzen von Bedaquilin oder Pretomanid aus beliebigem Grund ist die gesamte Kombinationsbe­handlung zu beenden. Wird Linezolid in den ersten vier aufeinanderfol­genden Behandlungswochen dauerhaft

abgesetzt, ist die gesamte Kombinationsbe­handlung zu beenden.

Wird Linezolid nach den ersten vier Wochen der kontinuierlichen Behandlung abgesetzt, kann die Therapie mit Bedaquilin und Pretomanid allein fortgesetzt werden.

Versäumte Dosen

Jede versäumte Dosis von Pretomanid oder Bedaquilin sollte am Ende der Therapie nachgeholt werden. Linezolid-Dosen, die aufgrund von Linezolid-bedingten Nebenwirkungen ausgelassen wurden, sollten am Ende der Therapie nicht nachgeholt werden.

Weitere Angaben zu Bedaquilin und Linezolid sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Behandlungsdauer

Die Gesamtdauer der Behandlung mit Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid beträgt 26 Wochen. Daten zu einer längeren Behandlung sind begrenzt. Bei Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen nach 26 Wochen kann unter Berücksichtigung der individuellen Umstände eine längere Therapiedauer in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Pretomanid bei älteren Patienten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid bei älteren Patienten sind daher nicht erwiesen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid bei Kindern und Jugendlichen sind bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Pretomanid sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Tabletten werden zusammen mit etwas Wasser geschluckt.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitroimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pretomanid als Teil des empfohlenen Behandlungsregimes bei Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln als Bedaquilin und Linezolid sind nicht erwiesen, weshalb Pretomanid nicht in andere Behandlungsregimes eingeschlossen werden sollte.

Hepatotoxizität

Bei der Anwendung der Kombination aus Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid kann Hepatotoxizität auftreten. Die Leberfunktionswerte sind zu überwachen. Alkohol und hepatotoxische Arzneimittel (einschließlich pflanzlicher Ergänzungsmittel), die nicht im Abschnitt zu den Anwendungsgebieten aufgeführt sind (siehe Abschnitt 4.1), sollten während der Behandlung vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Die auftretenden Symptome und Anzeichen (u. a. Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunkler Urin, Empfindlichkeit der Leber und Hepatomegalie) sollten während der Therapie behandelt werden. Die Laborwerte (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Bilirubin) sollten im Verlauf der Behandlung zu Beginn, im ersten Monat mindestens einmal wöchentlich, im zweiten Monat alle zwei Wochen und danach einmal monatlich sowie nach Bedarf überprüft werden. Bei Hinweisen auf eine neu aufgetretene oder sich verschlechternde Leberfunktion­sstörung sollten auf eine Virushepatitis getestet und andere hepatotoxische Arzneimittel abgesetzt werden. Das komplette Behandlungsregime sollte ausgesetzt werden, wenn:

Aminotransferasen und Gesamtbilirubin auf mehr als das Doppelte der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen. Aminotransferasen auf mehr als das 8-Fache der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen. Aminotransferasen auf mehr als das 5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen und

diese Werte länger als 2 Wochen anhalten.

Die Behandlung kann unter engmaschiger Überwachung wieder aufgenommen werden, wenn sich die Leberenzymwerte wieder normalisiert haben und die klinischen Symptome abgeklungen sind.

Anpassung/Unter­brechung der Behandlung aufgrund von Linezolid-bedingten Nebenwirkungen

Im Behandlungsverlauf kann eine Anpassung der Dosierung oder eine Unterbrechung der Gabe von Linezolid erforderlich sein, um die bekannten Toxizitäten von Linezolid zu behandeln. Die nachstehenden Empfehlungen beruhen auf den Verfahren, die in der Nix-TB-Studie zum Einsatz kamen (Abschnitt 5.1).

Myelosuppression

Bei Patienten, die Linezolid im Rahmen der Kombinationsthe­rapie erhalten, sollte zumindest zu Beginn der Behandlung, nach zwei Wochen und danach monatlich das große Blutbild erfasst werden. Da die hämatologischen Parameter von Messung zu Messung schwanken, sollten Abnahmen unter Berücksichtigung des medizinischen Allgemeinzustands des Patienten beurteilt werden. Wenn der Abfall der Blutwerte vermutlich durch Linezolid bedingt ist, können die nachfolgenden Leitlinien berücksichtigt werden. In den folgenden Situationen ist ein Unterbrechen der Behandlung mit Linezolid oder eine Dosisreduktion von Linezolid zu erwägen.

Anämie – bei Abnahme des Hämoglobins auf weniger als 80 g/l oder um mehr als 25 % des Ausgangswerts. Leukopenie – bei Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) auf weniger als 0,75 × 109/l oder deutlich unter den Ausgangswert. Vor weiteren Entscheidungen müssen die Werte in einem Wiederholungstest bestätigt werden, da die absolute Neutrophilenzahl im Tagesverlauf und aufgrund anderer Ursachen schwanken kann. Thrombozytopenie – bei Abnahme der Thrombozyten auf weniger als 50 × 109/1 oder deutlich unter den Ausgangswert. Im Idealfall werden die Werte vor weiteren Entscheidungen in einem Wiederholungstest bestätigt.

Wird eine Verbesserung der Myelosuppression beobachtet, ist zu erwägen, die Gabe von Linezolid in der Anfangsdosis oder der halben Anfangsdosis wieder aufzunehmen.

Periphere Neuropathie und Optikusneuropathie

Eine periphere Neuropathie im Zusammenhang mit Linezolid ist im Allgemeinen reversibel oder verbessert sich bei Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen von Linezolid. Wird eine Verbesserung der peripheren Neuropathie beobachtet, ist zu erwägen, die Gabe von Linezolid in der halben Anfangsdosis wieder aufzunehmen. In der Nix-TB-Studie (Abschnitt 5.1) nahm die Inzidenz von Unterbrechung/Do­sisreduktion/Ab­setzen von Linezolid aufgrund einer peripheren Neuropathie nach ca. 2 Behandlungsmo­naten bis zum Therapieende kontinuierlich zu. Bei allen Patienten unter der Kombinationsbe­handlung mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid ist das Sehvermögen zu überwachen. Wenn es bei einem Patienten zu Symptomen einer eingeschränkten Sehfunktion kommt, ist die Gabe von Linezolid zu unterbrechen und zügig eine ophthalmologische Untersuchung auf Anzeichen einer Optikusneuropathie durchzuführen.

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine bekannte Nebenwirkung von Linezolid. Patienten, bei denen es wiederholt zu Übelkeit oder Erbrechen kommt, sind unverzüglich medizinisch zu untersuchen, einschließlich einer Beurteilung der Bicarbonat- und Milchsäurespiegel, und es sollte eine Unterbrechung der Gabe von Linezolid in Erwägung gezogen werden. Wenn die Anzeichen und Symptome der Laktatazidose abgeklungen sind, kann die Gabe von Linezolid unter engmaschiger Überwachung in niedrigerer Dosierung wieder aufgenommen werden.

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei der Kombinationsbe­handlung mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid wurde von einer QT-Verlängerung berichtet. QT-Verlängerung ist eine bekannte Nebenwirkung von Bedaquilin. Bedaquilin in Kombination mit Pretomanid scheint zu einer stärkeren QT-Verlängerung zu führen als mit Bedaquilin allein zu erwarten wäre. Der Einfluss von Pretomanid ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Bei der Kombinationsbe­handlung mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid sollte vor Beginn und während der Behandlung mindestens einmal monatlich ein EKG aufgezeichnet werden. Die Kalium-, Calcium- und Magnesiumwerte im Serum sollten zu Beginn der Behandlung erfasst und bei Abweichungen von den Normwerten korrigiert werden. Bei Nachweis einer QT-Verlängerung sollten die Elektrolytwerte weiter überwacht werden.

Folgende Faktoren können das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen: Torsade de Pointes in der Anamnese angeborenes Long-QT-Syndrom in der Eigen- oder Familienanamnese bestehende oder anamnestische Hypothyreose bestehende Bradyarrhythmie Herzinsuffizienz oder bekannte strukturelle Herzerkrankung mit der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 450 ms (durch erneutes EKG

bestätigt) oder

Calcium-, Magnesium- oder Kaliumwerte im Serum unter der Untergrenze des

Normalbereichs.

Wenn der Patient eine klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie oder ein QTcF-Intervall von mehr als 500 ms (durch erneutes EKG bestätigt) aufweist, muss die gesamte Behandlung mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid abgesetzt werden. Bei Auftreten einer Synkope sollte zwecks Ausschluss einer QT-Verlängerung ein EKG durchgeführt werden.

Das Risiko für eine QT-Verlängerung bei der Kombinationsbe­handlung bei Expositionen über dem therapeutischen Bereich wurde nicht untersucht. Das Risiko kann bei erhöhter systemischer Exposition gegenüber Pretomanid erhöht sein (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Sonstige Bestandteile

Dovprela enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Dovprela enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Pretomanid

CYP3A4-Induktoren

Pretomanid wird zum Teil durch CYP3A4 metabolisiert. Folglich kann die Exposition gegenüber Pretomanid bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Induktoren verringert sein. In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei wiederholter Gabe von Pretomanid und wiederholter Gabe von Rifampicin oder Efavirenz war die AUC0–24h von Pretomanid um 66 % bzw. 35 % verringert.

Aufgrund der Möglichkeit einer verminderten therapeutischen Wirkung von Pretomanid infolge einer verringerten systemischen Exposition sollte die gleichzeitige Anwendung von Pretomanid und mäßigen oder starken, systemisch angewendeten CYP3A4-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Rifamycine einschließlich Rifampicin, Rifapentin und Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut [Hypericum perforatum ]) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen bei wiederholter Gabe von Pretomanid und wiederholter Gabe von Ritonavir-geboostertem Lopinavir war die AUC0–24h von Pretomanid um 17 % verringert.

Wirkungen von Pretomanid auf andere Arzneimittel

Wirkung auf CYP2C8-, 2C9– und 2C19-Substrate

Während In-vitro -Studien zeigen, dass Pretomanid ein Induktor von CYP2C8 ist, können die Studien das Potenzial von Pretomanid, CYP2C9 und 2C19 zu induzieren, nicht eindeutig klären. Eine Induktion in vivo kann aufgrund fehlender klinischer Studien nicht ausgeschlossen werden. Wenn Pretomanid gemeinsam mit Substraten von CYP2C8, 2C9 und 2C19 wie etwa Paclitaxel, Warfarin und Mephenytoin angewendet wird, sollten Verschreiber und deren Patienten auf eine möglicherweise verringerte Wirksamkeit dieser Substrate achten.

Wirkung auf OAT3-, OATP1B3-, P-gp- und BCRP-Substrate

Pretomanid hemmt das Transportprotein OAT3 in vitro , was klinisch zu erhöhten Konzentrationen von Arzneimitteln, die ein Substrat von OAT3 sind, und einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen dieser Arzneimittel führen könnte.

Wenn Pretomanid gleichzeitig mit OAT3-Substraten (z. B. Methotrexat, Benzylpenicillin, Indometacin, Ciprofloxacin) angewendet wird, sollten der Patient auf OAT3-Substrat-bedingte Nebenwirkungen überwacht und ggf. Dosisreduktionen der OAT3-Substrate in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass Pretomanid BCRP, OATP1B3 und P-gp hemmt. Klinische Studien zur Untersuchung dieser Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gemeinsame Anwendung von Pretomanid mit empfindlichen OATP1B3-Substraten (z. B. Valsartan, Statine), BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin, Prazosin, Glyburid, Sulfasalazin) und P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatranetexilat, Verapamil) zu einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Substraten führen kann. Bei gemeinsamer Anwendung von Pretomanid mit Substraten von OATP1B3, BCRP oder P-gp ist eine Überwachung auf arzneimittelbe­dingte Nebenwirkungen durch die gemeinsam angewendeten Arzneimittel vorzunehmen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pretomanid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die embryo-fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Pretomanid soll nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der Nutzen für die Patientin das mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pretomanid/Me­tabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten vom Tier zeigten, dass Pretomanid in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Pretomanid zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten vom Menschen zu den Auswirkungen von Pretomanid auf die Fertilität vor. Die orale Gabe von Pretomanid an männliche Ratten verursachte eine deutlich verminderte Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Pretomanid kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei manchen Patienten, die Pretomanid einnahmen, wurde von Schwindelgefühl berichtet, und bei manchen Patienten kam es zu Sehstörungen. Dies sollte bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen der Behandlung mit Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid waren Übelkeit (36 %), Erbrechen (28 %) und erhöhte Transaminasen (21 %). Bei 81 % der Patienten trat eine periphere Neuropathie auf und bei 37 % der Patienten kam es zu Anämie, beide bekannte Nebenwirkungen von Linezolid. Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Transaminasen sind mögliche Nebenwirkungen von allen drei Arzneimitteln der Kombinationsbe­handlung. Weitere Angaben zu den Nebenwirkungen von Bedaquilin und Linezolid sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die in der nicht kontrollierten Phase-III-Studie mit 109 Patienten, die Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid erhielten, gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) sind in der nachfolgenden Tabelle nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Linezolid zugeschriebene UAW sind mit A gekennzeichnet.

Systemorganklasse	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100, < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000, < 1/100
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Pilzinfektion, orale Candidiasis, orale Pilzinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie A	Leukopenie A, Neutropenie A, Thrombozytopenie A	Lymphopenie A, Panzytopenie A
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Appetit vermindert	Hypoglykämie, Laktatazidose A	Azidose A, Dehydratation, Hypokalzämie, Hypovolämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen		Insomnie	Angst, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	periphere Neuropathie* A, Kopfschmerzen	Dysgeusie, Schwindelgefühl
Augenerkrankungen		Sehverschlechte­rung*, Augenreizung, Augenschmerzen, Optikusneuropat­hie*A	Erkrankung der Linse, trockenes Auge, Augenjucken, Schwellung des Auges, Papillenödem, Presbyopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Taubheit
Herzerkrankungen			Palpitationen, Sinustachykardie
Gefäßerkrankungen			Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Husten, Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerz	Gastritis, Diarrhö, Verstopfung, gastroösophageale Refluxerkrankung, Pankreatitis*	Bauch aufgetrieben, Glossodynie, Hämatemesis
Leber- und Gallenerkrankungen	Transaminase erhöht*	Hyperbilirubinämie	Hepatomegalie, Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Akne*, Pruritus*, Ausschlag*	trockene Haut, Alopezie	allergische Dermatitis, Hauthyperpigmentier ung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems*	Muskelspasmen	muskuloskelettale Steifigkeit

Systemorganklasse	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100, < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000, < 1/100
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Erektionsstörung, Metrorrhagie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ermüdung, Asthenie	Unwohlsein
Untersuchungen	Gamma-Glutamyltransferas e erhöht; Amylase erhöht*	QT im Elektrokardiogramm verlängert, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, KreatinPhospho­kinase im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Lipase erhöht*	Albumin im Urin nachweisbar, Kreatinin im Blut erhöht, KreatinPhospho­kinase-MB im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, renale Kreatininclearance vermindert

*Ausgewählte Begriffe sind zusammengesetzt wie folgt: periphere Neuropathie: Brennen, Hypoästhesie, Hyporeflexie, periphere Neuropathie, Parästhesie, peripherere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie; Gastritis: Gastritis, chronische Gastritis; Akne: Akne, Dermatitis akneiform; Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems: Arthralgie, Rückenschmerzen, Costochondritis, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität;

Transaminasen erhöht: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht, arzneimittelbe­dingter Leberschaden, Leberenzym erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht; Ausschlag: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, blasiger Hautausschlag; Pruritus: Pruritus, Pruritus generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz; Abdominalschmerz: Abdominalschmerz, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, abdominaler Druckschmerz; Sehverschlechte­rung: verschwommenes Sehen, Sehschärfe vermindert, Sehverschlechte­rung; Amylase erhöht: Amylase erhöht, Hyperamylasämie; Lipase erhöht: Hyperlipasämie, Lipase erhöht; Optikusneuropathie: Optikusneuropathie, Optikusneuritis; Pankreatitis: Pankreatitis, hämorrhagische Pankreatitis.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Transaminasen

In der Nix-TB-Studie, in der 109 Patienten Pretomanid in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid erhielten, kam es bei 21 % der Patienten zur UAW erhöhte Transaminasen (sehr häufig). Alle Patienten, bei denen erhöhte Transaminasewerte festgestellt wurden, konnten die Therapie fortsetzen oder nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen und den gesamten Behandlungszyklus durchlaufen, abgesehen von einem Patienten, der aufgrund von Pneumonie und Sepsis verstarb.

Verlängerung des QT-Intervalls im EKG

QT-Verlängerung ist eine bekannte Nebenwirkung von Bedaquilin. Bedaquilin in Kombination mit Pretomanid scheint zu einer stärkeren QT-Verlängerung zu führen als mit Bedaquilin allein zu erwarten wäre. Der Einfluss von Pretomanid ist jedoch nicht vollständig geklärt. In der Nix-TB-Studie kam es bei 6 Patienten (5,5 %, häufig) zu einer QT-Verlängerung. Von keinem Patienten in der gesamten Nix-TB-Studie wurde eine behandlungsbedingte QTcF-Dauer von mehr als 480 ms berichtet. Bei einem Patienten wurde eine Änderung des QTcF gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms berichtet.

Myelosuppression

Myelosuppression ist eine bekannte Nebenwirkung von Linezolid. In der Nix-TB-Studie kam es bei 37 % der Patienten (sehr häufig) zu Anämie, die damit die häufigste UAW einer Linezolid-bedingten hämatopoetischen Zytopenie darstellte. Die meisten Zytopenien setzten nach 2 Behandlungswochen ein. Insgesamt kam es bei drei Patienten zu einer schwerwiegenden Zytopenie: Neutropenie bei 1 Patienten und Anämie bei 2 Patienten. Alle drei schweren unerwünschten Ereignisse führten entweder zur Unterbrechung der Gabe von Linezolid oder zur Unterbrechung der Gabe von Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid; alle Ereignisse klangen wieder ab.

Periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie ist eine bekannte UAW von Linezolid. In der Nix-TB-Studie kam es bei 81 % der Patienten (sehr häufig) zu einer peripheren Neuropathie. Die meisten dieser Nebenwirkungen traten nach 8 Behandlungswochen auf und führten zu einer Unterbrechung der Gabe, Dosisreduktion oder dem Absetzen von Linezolid. Keine der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer peripheren Neuropathie führte zum Absetzen der gesamten Prüfbehandlung.

Optikusneuropat­hie

Optikusneuropathie ist eine bekannte Nebenwirkung von Linezolid. Zwei Patienten (2 %, häufig) in der Nix-TB-Studie entwickelten nach jeweils 16 Behandlungswochen eine Optikusneuropathie. Beide waren schwerwiegend, wurden bei Netzhautunter­suchung als Optikusneuropathie/-neuritis bestätigt und führten zum Absetzen von Linezolid; in beiden Fällen klang die Nebenwirkung wieder ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zu einer akuten Überdosierung von Pretomanid vor. Bei vorsätzlicher oder versehentlicher Überdosierung sollten allgemeine Maßnahmen zur Unterstützung der grundlegenden Vitalfunktionen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen ergriffen und ein EKG durchgeführt werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der Tuberkulose, ATC-Code: noch nicht zugewiesen.

Wirkmechanismus

Bezüglich des Wirkmechanismus von Pretomanid wird vermutet, dass unter aeroben Bedingungen eine Hemmung der Synthese von Zellwandlipiden und unter anaeroben Bedingungen die Bildung reaktiver Stickstoffspezies erfolgt. Die Aktivität von Pretomanid erfordert sowohl unter aeroben als auch anaeroben Bedingungen die reduktive Aktivierung durch eine mykobakterielle, Deazaflavin(F420)-abhängige Nitroreduktase (siehe auch Resistenzmecha­nismen unten).

Resistenz

Die innerhalb der Bakterienzelle erfolgende Aktivierung von Pretomanid ist abhängig von Enzymen, die durch 5 Gene codiert werden: eine Coenzym-F420-abhängige Nitroreduktase namens Ddn; eine Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase namens Fgd1; und die an der Biosynthese von F420 beteiligten Enzyme (FbiA, FbiB und FbiC). Mutationen in einem der 5 Gene, die für diese Enzyme codieren (ddn , fgd1 , fbiA , fbiB , fbiC ), wurden in vitro mit einer ausgeprägten Resistenz gegenüber Pretomanid in Verbindung gebracht.

Nicht alle Isolate mit erhöhter minimaler Hemmkonzentration (MHK) weisen Mutationen in diesen Genen auf, was darauf hindeutet, dass es mindestens einen weiteren Resistenzmecha­nismus gibt. Pretomanid zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen aktuell eingesetzten Antituberkulotika, außer mit Delamanid, für das in vitro eine Kreuzresistenz gezeigt wurde. Diese beruht wahrscheinlich darauf, dass Pretomanid und Delamanid über den gleichen Stoffwechselweg aktiviert werden, siehe oben. Bisher wurde in Studien, die von TB Alliance finanziert wurden, nur ein Fall einer erworbenen Resistenz gegenüber Pretomanid beobachtet.

Grenzwert in Empfindlichke­itstests

Auf der Basis der verfügbaren begrenzten Daten wurde für Pretomanid eine vorläufige kritische Konzentration von 1 pg/ml in Tests mit dem MGIT-System festgelegt. Mehr als 99 % aller untersuchten klinischen Isolate zeigten MHK-Werte um oder unter 1 gg/ml. Umgekehrt wiesen alle Isolate von Mycobacterium tuberculosis mit bekannten Resistenzmecha­nismen gegenüber Pretomanid MHK-Werte über dieser Konzentration auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Pretomanid wurde in einer multizentrischen, unverblindeten Studie an Patienten mit extensiv resistenter Lungentuberkulose, Patienten mit multiresistenter Lungentuberkulose, welche die Behandlung nicht vertrugen, sowie bei Patienten untersucht, die nicht auf die Therapie der multiresistenten Lungentuberkulose ansprachen. Die Patienten erhielten das angezeigte Behandlungsregime mit Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid über 6 Monate (mit möglicher Erweiterung auf bis zu 9 Monate) und wurden 24 Monate lang nachbeobachtet. Die Anfangsdosis von Linezolid betrug entweder 600 mg zweimal täglich oder 1.200 mg einmal täglich. Im Verlauf der Studie wurden insgesamt 109 Patienten behandelt.

Primärer Wirksamkeitsen­dpunkt der Studie war Therapieversagen, definiert als Inzidenz von bakteriologischem Versagen, bakteriologischen Rezidiven (Kulturkonversion zu positivem Status nach Abschluss der Therapie mit dem gleichen Stamm von Mycobacterium tuberculosis nach vorheriger Konversion zu negativem Status während der Therapie) oder klinisches Therapieversagen während der Nachbeobachtung bis 6 Monate nach Therapieende. Patienten mit Therapieversagen wurden als Patienten mit ungünstigem Ergebnis eingestuft.

Das mittlere Alter der Patienten betrug 35,6 Jahre; 48 % der Patienten waren weiblich und 52 % männlich. Die mittlere Dauer seit der ursprünglichen TB-Diagnose betrug 24 Monate. 47 % und 38 % der Patienten hatten unilaterale bzw. bilaterale Kavernen und 51 % der Patienten waren HIV-positiv (mittlere CD4-Zellzahl 396 Zellen/gl).

Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

	Gesamt	XDR	TI/NR MDR
N	109	71(65 %)	38 (35 %)
Nicht auswertbar	2	1	1
Insgesamt auswertbar	107	70	37
Günstig	98 (92 %)	63 (90 %)	35 (95 %)
Ungünstig	9 (8 %)	7 (10 %)	2 (5 %)

XDR: extensiv resistent

TI/NR MDR: Therapieintolerant oder nicht ansprechende Multiresistenz

Die Ergebnisse waren bei HIV-negativen und HIV-positiven Patienten ähnlich. Die 9 ungünstigen Ergebnisse umfassen 6 Todesfälle während der Behandlung. Bei zwei weiteren Patienten kam es während der Nachbeobachtun­gszeit nach Therapieende zu einem Rezidiv; einer dieser Patienten verstarb später.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pretomanid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Besondere Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pretomanid sind bei erwachsenen gesunden Probanden und bei erwachsenen und mit Tuberkulose infizierten Patienten ähnlich.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pretomanid wurde nicht ermittelt. Zwei Massenbilanzstudien deuten darauf hin, dass die absolute Bioverfügbarkeit mehr als 53 % bzw. 64 % beträgt.

Die medianen Werte für die t max reichen von 4 bis 5 Stunden.

Die Gabe von 200 mg Pretomanid zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöhte die mittlere Cmax um 76 % und die mittlere AUC0-inf um 88 %, verglichen mit der Gabe im Nüchternzustand.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Pretomanid beim Menschen beträgt 86,4 %, die ungebundene Fraktion (fu) beträgt damit 13,6 %. Die Bindung an humanes Serumalbumin war ähnlich (82,7 %), was darauf hinweist, dass die Bindung an Albumin für die Plasmaprotein­bindung von Pretomanid beim Menschen verantwortlich ist.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) nach einer Einzeldosis von 200 mg im gesättigten Zustand betrug 97 l bei einem mittleren Gewicht von 72 kg.

Biotransformation

Das Stoffwechselprofil von Pretomanid ist nicht vollständig geklärt. Pretomanid wird in verschiedenen Stoffwechselwegen über 19 Metabolite umfassend abgebaut. In der Massenbilanzstudie betrug die Halbwertszeit von Pretomanid 16 Stunden und die der Gesamtradioak­tivität 18 Tage, was auf die Existenz teilweise unbekannter langlebiger Metabolite hinweist.

In vitro wird Pretomanid mäßig stark von CYP3A4 metabolisiert. Eine Beteiligung von CYP3A4 wurde außerdem durch eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren bekräftigt. In Mycobacterium tuberculosis und möglicherweise auch in der gastrointestinalen Mikroflora trägt eine Reduktion der Nitrogruppe zum Abbau von Pretomanid bei.

Pretomanid ist kein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 2C9, 2C19 oder 2D6 in vitro.

Elimination

Die Wiederfindungsrate der Gesamtradioak­tivität nach einer Einzeldosis von 14C-markiertem Pretomanid betrug ca. 90 %, wobei 53–65 % im Urin und 26–38 % im Stuhl ausgeschieden wurden.

Pretomanid ist bei klinisch relevanten Konzentrationen kein Substrat oder Inhibitor der Transporter BSEP (bile salt export pump), MATE (multidrug and toxin extrusion protein) 1, MATE2-K, OAT (organic anion transporter) 1, OAT1B1 und OCT (organic cation transporter) 1. Pretomanid ist kein Substrat von OAT3, BCRP (breast cancer resistance protein), P-Glycoprotein (P-gp), OCT2 und OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B3. Die Fähigkeit von Pretomanid zur Hemmung von P-gp, OATP1B3, OCT2 und BCRP bei klinisch relevanten Konzentrationen wurde nicht untersucht.

Die scheinbare Clearance (CL/F) nach einer Einzeldosis betrug 7,6 l/h im Nüchtern- und 3,9 l/h im gesättigten Zustand. Die Eliminationshal­bwertszeit betrug 17 Stunden.

Nicht-Linearität

Im Nüchternzustand nahm die Bioverfügbarkeit mit steigenden Dosen (50 bis 1.500 mg/Tag) ab und erreichte über 1.000 mg eine Sättigung der Resorption. Im gesättigten Zustand traten im Dosisbereich von 50 bis 200 mg keine signifikanten Veränderungen bezüglich der Bioverfügbarke­it auf.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte klinische Daten (n = 5) zur Anwendung von Pretomanid bei älteren Patienten (> 65 Jahre) vor.

Ethnische Herkunft

Die Pharmakokinetik von Pretomanid zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen schwarzen und kaukasischen Patienten. Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei anderer ethnischer Herkunft wurde nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Bei Ratten, die 13 Wochen lang Pretomanid 300 mg/kg/Tag erhielten und eine Exposition aufwiesen, die dem 7-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) entsprach, sowie bei Ratten, die 26 Wochen lang 100 mg/kg/Tag erhielten und eine Exposition aufwiesen, die dem 3– bis 4-Fachen der Exposition bei der MRHD entsprach, wurden Katarakte beobachtet. Bei Affen, die 4 Wochen lang Pretomanid oral in einer Dosis von 450 mg/kg/Tag (10,5-Faches der Exposition bei der MRHD) und dann weitere 12 Wochen 300 mg/kg/Tag (5,4-Faches der Exposition bei der MRHD) erhielten, traten bis zum Ende der Dosisgabe keine Katarakte auf, diese wurden jedoch bei 2 von 12 Affen in der anschließenden 13-wöchigen Erholungsphase beobachtet. In einer nachfolgenden Studie an Affen wurden während der 13-wöchigen oralen Behandlung mit bis zu 300 mg/kg/Tag (5-Faches der Exposition bei der MRHD) Pretomanid oder der anschließenden 20-wöchigen Erholungsphase keine Katarakte beobachtet.

Darüber hinaus wurden in bis zu 9-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen (ungefähr das 2– bis 3-Fache der Exposition bei der MRHD) keine Katarakte beobachtet. Darüber hinaus führte die tägliche Gabe von 10 mg/kg Pretomanid in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstu­die an Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Katarakten, wobei die Exposition im selben Bereich lag wie unter der MRHD. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, die dem 4– bis 10-Fachen der klinischen Exposition bei der MRHD von 200 mg/Tag (Cmax = 3,1 gg/ml und AUCo-24 = 57 h^gg/ml) entsprachen, Konvulsionen beobachtet. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen wurden bei Expositionen, die dem 2– bis 8-Fachen der Exposition bei der MRHD entsprachen, Konvulsionen beobachtet. In beiden Tierarten wurden Konvulsionen in den Langzeitstudien (6 Monate bei Ratten und 9 Monate bei Affen) bei niedrigeren Expositionen beobachtet. Der Mechanismus der Konvulsionen in den präklinischen Studien mit Pretomanid ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.

Pretomanid kann über die Blockade der hERG-Kaliumkanäle und/oder andere kardiale Ionenkanäle einschließlich Nav1.5 und KCNQ1/minK potentiell die kardiale Repolarisation beeinträchtigen.

Bei Ratten und Mäusen wurden bei Dosen, die der Exposition bei der MRHD entsprachen, toxische Wirkungen auf die Hoden beobachtet. Bei männlichen Ratten, die Pretomanid oral erhielten, wurde eine verminderte Fertilität bis hin zur vollständigen Infertilität beobachtet. Es gab keine direkten Wirkungen von Pretomanid auf die Reproduktionsorgane bei Affen, die 3 Monate bzw. 9 Monate lang Pretomanid oral erhielten. Bei Affen wurden eine verminderte Spermienbeweglichke­it, eine verminderte Gesamtspermienzahl und ein vermehrtes Auftreten abnormer Spermien beobachtet. Auf Basis der präklinischen Daten sind Nagetiere für Pretomanid-induzierte Hodenschäden empfänglich. Die Serumspiegel der männlichen Geschlechtshormone sind Biomarker, die in Zusammenhang mit dieser Schädigung beeinflusst werden. In der präklinischen Studie an Primaten wurden keine Pretomanid-bedingten Veränderungen an den Hoden oder bei den männlichen Geschlechtshormonen beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur embryo-fetalen und zur peri-/postnatalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurde der Übergang von Pretomanid über die Muttermilch vom Muttertier auf die Nachkommen untersucht. Nach 14-tägiger Gabe einer Dosis von 20 mg/kg/Tag betrug die mittlere maternale Plasmakonzentration 6 Stunden nach der Dosisgabe 2,84 gg/ml, was in etwa der mittleren Cmax im Steady-State einer Dosis von 200 mg Pretomanid beim Menschen entspricht. Zur gleichen Zeit betrug die mittlere Konzentration in der Milch 4,07 gg/ml, während die mittlere Plasmakonzentration bei den Rattennachkommen bei 0,119 gg/ml lag. Aus der Pretomanidkon­zentration in der Milch von Ratten kann nicht notwendigerweise die Pretomanidkon­zentration in der Muttermilch beim Menschen abgeleitet werden.

In konventionellen Studien zur Genotoxizität mit Pretomanid wurden keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen festgestellt. In einem bakteriellen Rückmutationstest war M50, ein Pretomanidmetabolit im Blutkreislauf, mutagen. In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen, in denen dieser Metabolit produziert wird, zeigte sich kein kanzerogenes Potential. In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurde bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Leydig-Zell-Tumoren beobachtet. Die Beobachtung ist für Menschen voraussichtlich von geringer Bedeutung.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecyl­sulfat

Povidon

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Flaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit Schraubdeckel aus Polypropylen mit Pappeinlage und Watte.

Packungsgröße: 26 Tabletten.

PVC/PVdC-Aluminiumfolie-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 14, 14 × 1 (Einzeldosis), 182, 182 × 1 (Einzeldosis) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1437/001

EU/1/20/1437/002

EU/1/20/1437/003

EU/1/20/1437/004

EU/1/20/1437/005

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2020

Datum der letzten Verlängerung: 17. Juni 2021