Doxacin 4 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Doxacin 4 mg Retardtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Retardtablette enthält 4,85 mg Doxazosinmesilat (entsprechend 4 mg Doxazosin).

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Doxacin 4 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Retardtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.   darreichungsform

Retardtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „DL“ auf einer Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Doxacin 4 mg Retardtabletten sind für die Behandlung der klinischen Symptome der Benignen Prostatahyperplasie (BPH) und des mit der BPH verbundenen verringerten Urinflusses vorgesehen. Doxacin 4 mg Retardtabletten können bei hypertensiven oder normotensiven Patienten angewendet werden.

Doxacin 4 mg Retardtabletten sind zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die Behandlung wird mit 4 mg Doxazosin einmal täglich begonnen. Falls notwendig, kann die Dosierung entsprechend dem therapeutischen Ansprechen des Patienten auf 8 mg Doxazosin einmal täglich erhöht werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 8 mg einmal täglich.

Doxazosin kann bei normotensiven und hypertensiven Patienten mit einer benignen Prostatahyperplasie angewendet werden. Die Blutdruckverände­rungen bei normotensiven Patienten mit benigner Prostatahyperplasie sind im Allgemeinen minimal. Bei Patienten mit Hypertonie und benigner Prostatahyperplasie werden beide Krankheitsbilder effektiv mit einer DoxazosinMonot­herapie behandelt. Wie bei anderen Arzneimitteln dieses Typs ist es gängige medizinische Praxis, den Patienten während der initialen Phase der Therapie zu überwachen.

Bisher wurden mit Doxazosin keine Dosisfindungsstu­dien durchgeführt, das heißt, eine Wirkungssteigerung durch eine Erhöhung der Dosis auf 8 mg ist noch nicht belegt.

Ältere

Es gelten die normalen Dosierungsempfeh­lungen für Erwachsen.

Niereninsuffi­zienz

Da die Pharmakokinetik von Doxazosin bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert ist und es keine Hinweise gibt, dass Doxazosin eine bestehende eingeschränkte Nierenfunktion verschlechtert, gelten bei diesen Patienten die normalen Dosierungsempfeh­lungen.

Leberinsuffizienz

Siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Doxazosin bei Kindern oder Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Doxacin 4 mg Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Retardtabletten müssen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden. Die Retardtabletten dürfen weder zerkaut, zerteilt noch zerstoßen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bezüglich der Anwendungsdauer ist eine bestimmte zeitliche Begrenzung nicht vorgesehen.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Chinazoline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Hypotonie oder anamnestisch bekannte orthostatischer Hypotonie

– Anamnestisch bekannte gastrointestinale oder ösophageale Obstruktion oder verringerter

Lumendurchmesser des Gastrointesti­naltrakts

– Benigne Prostatahyper­plasie, die gleichzeitig eine Stauung der oberen Harnwege, einen

chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteine aufweist.

Doxazosin ist als Monotherapie kontraindiziert bei Patienten mit Überlaufblase oder mit Anurie mit oder ohne fortgeschrittenem Nierenversagen

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Information für den Patienten

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Doxacin 4 mg Retardtabletten als Ganzes geschluckt werden müssen. Die Retardtabletten dürfen weder zerkaut, zerteilt noch zerstoßen werden.

Bei Doxacin 4 mg Retardtabletten ist der Wirkstoff von einer inerten, nicht absorbierbaren Hülle umschlossen, die zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffes über einen verlängerten Zeitraum entwickelt wurde. Nach der Passage durch den Gastrointesti­naltrakt wird die leere Tablettenhülle ausgeschieden. Die Patienten sollen informiert werden, dass kein Anlass zur Sorge besteht, wenn sie gelegentlich Rückstände im Stuhl entdecken, die wie eine Tablette aussehen.

Verkürzte Darmpassagen (z. B. nach einer chirurgischen Resektion) können eine unvollständige Resorption zur Folge haben. Angesichts der langen Halbwertszeit von Doxazosin ist die klinische Bedeutung dieser Tatsache unklar.

Bei Behandlungsbe­ginn:

Im Zusammenhang mit den alphablockierenden Eigenschaften von Doxazosin kann es speziell am Anfang der Therapie, bei Lagewechsel zu einem Blutdruckabfall kommen, der sich in Form von Schwindel und Schwächegefühl oder selten als Bewusstseinsverlust (Synkope) manifestiert. Es entspricht daher einem umsichtigen ärztlichen Handeln, den Blutdruck zu Beginn der Therapie zu beobachten, um das Risiko von Blutdruckabfällen bei Lagewechsel zu minimieren. Der Patient sollte angewiesen werden, zu Beginn der Doxazosintherapie Situationen zu meiden, bei denen Schwindel und Schwächegefühl zu einem Verletzungsrisiko führen können.

Anwendung bei Patienten mit akuten Herzbeschwerden:

Doxazosin sollte, wie alle vasodilatatorisch wirkenden Antihypertonika, bei Patienten mit folgenden akuten Herzbeschwerden vorsichtig eingesetzt werden:

– Lungenödem durch Aorten- oder Mitralklappen­stenose

– High-Output-Herzinsuffizienz

– Rechtsherzinsuf­fizienz durch Lungenembolie oder Herzbeutelerguss

– Linksherzinsuf­fizienz mit niedrigem Füllungsdruck

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz:

Wie bei allen Arzneimitteln, die vollständig über die Leber metabolisiert werden, sollte Doxazosin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besonders vorsichtig eingesetzt werden. Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktion­sstörung vorliegen, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung zusammen mit Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Hemmstoffen:

Die gleichzeitige Gabe von PDE-5-Hemmstoffen (z. B. Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zusammen mit Doxazosin sollte mit Vorsicht erfolgen, da beide Wirkstoffe eine Vasodilatation bewirken und bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen können. Um das Risiko einer orthostatischen Hypotonie zu verringern wird empfohlen, dass die Behandlung mit einem PDE-5-Hemmstoff erst dann begonnen wird, wenn der Patient durch eine Alphablockerthe­rapie hämodynamisch stabil ist. Weiterhin wird empfohlen, die Behandlung mit einem PDE-5-Hemmstoff mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen und einen Abstand von 6 Stunden zu der Einnahme von Doxacin 4 mg einzuhalten. Mit Retardformuli­erungen von Doxazosin wurden keine Studien durchgeführt.

Anwendung bei Patienten mit Kataraktoperation:

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder vorher mit Tamsulosin behandelt wurden, trat während Kataraktoperationen das „Intraoperative Floppy Iris Syndrom“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. Da auch bei Anwendung anderer Alpha-1-Blocker vereinzelt das Auftreten eines IFIS gemeldet wurde, kann ein Gruppeneffekt nicht ausgeschlossen werden. IFIS kann zu verstärkten Verfahrenskom­plikationen während einer Kataraktoperation führen. Deshalb sollte der Kataraktchirurg vor der Operation darüber informiert werden, ob die Patienten aktuell Alpha-1-Blocker anwenden oder diese früher erhielten.

Priapismus:

Bei Alpha-1-Blockern, wie z. B. Doxazosin, wurde im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung über Dauererektionen und Priapismus berichtet. Wenn ein Priapismus nicht umgehend behandelt wird, kann es zu einer Schädigung des Penisgewebes und dauerhaftem Potenzverlust kommen. Aus diesem Grund sollten betroffene Patienten umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Untersuchung auf Prostatakrebs:

Prostatakarzinome können die gleiche Symptomatik verursachen, wie sie mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) einhergeht und die beiden Erkrankungen können gleichzeitig bestehen. Ein Prostatakarzinom sollte daher ausgeschlossen werden, bevor eine Therapie mit Doxazosin zur Behandlung von BPH-Symptomen begonnen wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Doxazosin zusammen mit PDE-5-Hemmstoffen (z. B. Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) kann bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Retardformuli­erungen von Doxazosin wurden keine Studien durchgeführt.

Doxazosin liegt im Plasma größtenteils (98 %) in proteingebundener Form vor. In-vitro- Untersuchungen mit Humanplasma haben gezeigt, dass Doxazosin keine Wirkung auf die Proteinbindung von Digoxin, Warfarin, Phenytoin und Indometacin hat.

In-vitro Studien weisen darauf hin, dass Doxazosin ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) ist. Vorsicht ist geboten, wenn Doxazosin gleichzeitig mit einem starken CYP-3A4-Hemmer gegeben wird, z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol (siehe Abschnitt 5.2).

Doxazosin als Standardtablette wurde in der klinischen Praxis ohne unerwünschte Wechselwirkungen in Kombination mit Thiaziddiuretika, Furosemid, Betablockern, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika und Antikoagulanzien verabreicht.Er­gebnisse aus Interaktionsstudien liegen jedoch nicht vor.

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Alphablocker und anderer blutdrucksenkender Mittel.

In einer offenen, randomisierten, placebokontro­llierten Studie an 22 gesunden männlichen Probanden führte die Verabreichung einer Einzeldosis von 1 mg Doxazosin an Tag 1 eines 4-tägigen Behandlungsregimes mit oralem Cimetidin (400 mg 2-mal täglich) zu einer 10%igen Erhöhung der durchschnittlichen AUC von Doxazosin bei keinen statistisch signifikanten Veränderungen der mittleren Cmax oder der durchschnittlichen Halbwertszeit von Doxazosin. Der 10%ige Anstieg der durchschnittlichen AUC von Doxazosin zusammen mit Cimetidin liegt innerhalb der interindividuellen Variationsbreite (27 %) der durchschnittlichen AUC von Doxazosin zusammen mit Placebo.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Entfällt

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Doxacin 4 mg kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen und Führen von Kraftfahrzeugen beeinträchtig­t sein.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Wenn eine Überdosierung zu Hypotonie führt, sollte der Patient umgehend eine liegende Position mit Kopftieflage gebracht werden. Weitere unterstützende Maßnahmen sollten, falls erforderlich, individuell durchgeführt werden.

Da Doxazosin in hohem Maße in proteingebundener Form vorliegt, ist eine Dialyse nicht indiziert.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Postsynaptischer Alpha-1-Rezeptoren-Blocker, Prostatamittel, ATC-Code: G04CA05

Bei Patienten mit symptomatischer benigner Prostatahyperplasie werden Urodynamik und Symptome durch die Gabe von Doxazosin verbessert. Dieser Effekt beruht auf selektiver Blockade der Alpha-1-Rezeptoren in der Muskulatur von Prostata und Blasenhals.

Bei Hypertonikern wird durch die Blockade von Alpha-1-Rezeptoren in der Gefäßmuskulatur eine periphere Vasodilatation bewirkt. Dies führt über einen verminderten peripheren Gefäßwiderstand zur Blutdrucksenkung.

Ein Eintreten von Toleranz wurde in der Langzeittherapie mit Doxacin 4 mg Retardtabletten nicht beobachtet. Gelegentlich kann es aber zum Anstieg der Plasmareninak­tivität und zu Tachykardien unter Dauertherapie kommen.

Doxazosin hat eine günstige Wirkung auf Blutfette mit einem geringen Anstieg des Quotienten von HDL/Gesamtcho­lesterin (etwa 4 % bis 13 % Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert). Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse muss noch gezeigt werden.

Darüber hinaus verbessert Doxazosin als Standardtablette die Insulinempfin­dlichkeit bei Patienten mit einer bestehenden Einschränkung.

Die Behandlung mit Doxazosin in Form der Standardtablette führte zur Rückbildung der linksventrikulären Hypertrophie. Es wurden keine placebokontro­llierten Studien zur Auswirkung von Doxacin 4 mg auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität durchgeführt.

Die Zwischenauswertung der ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte, dass das Risiko für eine schwerwiegende Herzinsuffizienz bei mit Doxazosin behandelten Bluthochdruckpa­tienten mit mindestens einem weiteren KHK-Risikofaktor im Vergleich zu den mit Chlortalidon behandelten Patienten etwa doppelt so hoch war. Außerdem war bei diesen Patienten das Risiko für das Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen um 25 % höher als in der Gruppe der Chlortalidonpa­tienten. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Doxazosinarm der ALLHAT-Studie abgebrochen. Unterschiede im Hinblick auf die Mortalität waren zu diesem Zeitpunkt nicht vorhanden. Verschiedene Faktoren könnten jedoch die Ergebnisse beeinflusst haben, wie z. B. unterschiedliche Senkung des systolischen Blutdrucks sowie Absetzen von Diuretika bei den Patienten der Doxazosingruppe vor Studienbeginn. Die Ergebnisse wurden noch nicht abschließend ausgewertet.

Doxazosin in Form der Standardtablette hat keine ungünstigen Auswirkungen auf den Fett- und Glucosestoffwechsel und ist geeignet zur Anwendung bei Diabetikern.

Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien (mit insgesamt 1.317 mit Doxazosin behandelten Patienten) sind nur mit Patienten mit einem Ausgangs-IPSS-Wert von 12 oder höher und einer maximalen Harnflussrate unter 15 ml/Sekunde durchgeführt worden. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten, die mit 1 mg, 2 mg oder 4 mg Doxazosin in Form der Standardtablette eingestellt waren, ebenso gut mit Doxacin 4 mg Retardtabletten eingestellt werden können.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Applikation therapeutischer Dosen wird Doxazosin aus Doxacin 4 mg Retardtabletten gut resorbiert, wobei die Plasmaspitzen­konzentrationen 8 bis 9 Stunden nach Einnahme erreicht werden. Maximalen Plasmaspiegel entsprechen rund einem Drittel der Werte, die bei der gleichen Dosierung von Doxazosin in Form der Standardtablette erreicht werden. Die Minimalspiegel (Tough) nach 24 Stunden sind bei beiden Formen ähnlich hoch.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxacin 4 mg Retardtabletten führen zu einem gleichmäßigeren Plasmakonzentra­tionsprofil.

Das Verhältnis von Maximal- zu Minimalspiegeln (Peak/Trough-Ratio) von Doxacin 4 mg Retardtabletten ist weniger als halb so groß wie das von Doxazosin in Form der Standardtablette.

Im Steady state war die relative Bioverfügbarkeit von Doxazosin aus Doxacin 4 mg Retardtabletten im Verhältnis zur Standardtablette 54 % bei der 4-mg-Dosis und 59 % bei der 8-mg-Dosis.

Pharmakokinetische Studien mit Doxacin 4 mg Retardtabletten bei älteren Patienten haben gezeigt, dass keine signifikanten Unterschiede zu jüngeren Patienten bestehen.

Biotransformation / Elimination

Basis für die einmal tägliche Gabe sind die biphasische Plasmaelimination und die terminale Halbwertszeit von 22 Stunden. Doxazosin unterliegt einer ausgeprägten Metabolisierung, weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden.

Pharmakokinetische Studien mit Doxazosin in Form der Standardtablette bei Patienten mit Niereninsuffizienz haben gezeigt, dass keine signifikanten Unterschiede zu Patienten mit normaler Nierenfunktion bestehen.

Es liegen nur in begrenztem Umfang über den Einsatz bei Patienten mit Leberinsuffizienz und die Wirkung von Arzneimitteln mit bekanntem Einfluss auf den Leberstoffwechsel (z. B. Cimetidin) vor. In einer klinischen Studie mit 12 Patienten mit geringgradiger Leberinsuffizienz war die Fläche unter der Kurve (AUC) um 43 % erhöht und die scheinbare Clearance nach oraler einmaliger Applikation um 40 % vermindert.

Doxazosin liegt zu ungefähr 98 % in plasmaprotein­gebundener Form vor.

Doxazosin wird primär durch O-Demethylierung und Hydroxylierung metabolisiert. Doxazosin wird extensiv in der Leber metabolisiert. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Haupteliminati­onsweg über CYP 3A4. CYP2D6 und CYP 2C9 sind jedoch ebenfalls am Metabolismus beteiligt, aber in geringerem Maße.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Tierversuche zur Sicherheitsphar­makologie, Langzeittoxiko­logie, Genotoxizität, Kanzerogenität und gastrointestinalen Toleranz ergaben keine Hinweise auf ein spezielles Risiko für die Anwendung beim Menschen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Macrogol 900 000

Macrogol 200 000

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K29–32)

Butylhydroxytoluol (E321) (Ph.Eur.)

All-rac-alpha-Tocopherol

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

Tablettenhülle

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur.)

Siliciumdioxid-Hydrat (Ph.Eur.)

Macrogol 1 300–1 600

Titandioxid (E171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

14, 15, 28, 30, 50 × 1, 60, 90, 100 Tabletten in Blisterpackungen aus PVC/PVDC- und Aluminiumfolie.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Acino AG

Leopoldstraße 115

80804 München

Deutschland

8.    zulassungsnummer

89090.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. September 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. August 2019

10.    stand der information

Oktober 2021