Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Retardtablette enthält 4 mg Doxazosin (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Retardtablette

Weiße, runde, bikonvexe Retardtabletten mit der Prägung „DL“

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Essenzielle Hypertonie

Symptomatische Behandlung der Benignen Prostatahyper­plasie.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 8 mg Doxazosin einmal täglich.

Essenzielle Hypertonie

Erwachsene:

Gewöhnlich 4 mg Doxazosin einmal täglich. Es kann bis zu vier Wochen dauern, bis eine optimale Wirkung erzielt wird. Falls erforderlich, kann die Dosis bis auf 8 mg Doxazosin einmal täglich erhöht werden.

Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten kann als Monotherapie oder in Kombination mit einem anderen Arzneimittel, z. B. einem Thiazid-Diuretikum, einem Betablocker, einem Kalziumantagonisten oder einem ACE-Hemmer eingesetzt werden.

Symptomatische Behandlung der Prostatahyper­plasie

Erwachsene:

Gewöhnlich 4 mg Doxazosin einmal täglich. Falls erforderlich, kann die Dosis bis auf 8 mg Doxazosin einmal täglich erhöht werden.

Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten kann bei Patienten mit Benigner Prostatahyperplasie (BPH) und erhöhtem oder normalem Blutdruck angewendet werden, da die Blutdruckverände­rungen bei normotensiven Patienten klinisch unbedeutend sind. Bei hypertensiven Patienten werden beide Störungen gleichzeitig behandelt.

Ältere Patienten

Es gelten die normalen Dosierungsempfeh­lungen für Erwachsene.

Niereninsuffi­zienz

Da bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderungen der Pharmakokinetik festgestellt wurden und keine Hinweise dafür vorliegen, dass Doxazosin eine bestehende Nierenschädigung verschlimmert, kann bei diesen Patienten die normale Dosis angewendet werden.

Leberinsuffizienz

Bei Anwendung von Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten bei Patienten mit Zeichen einer Leberfunktion­sstörung ist besondere Vorsicht geboten. Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Erfahrungen vor; die Anwendung von Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxazosin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten kann zum Essen oder außerhalb einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Retardtabletten müssen ganz mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerstoßen werden.

Bezüglich der Anwendungsdauer ist eine bestimmte zeitliche Begrenzung nicht vorgesehen.

4.3    gegenanzeigen

Doxazosin ist kontraindiziert bei:

– Überempfindlichkeit gegen Doxazosin, Chinazolinen (z. B. Prazosin, Terazosin, Doxazosin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Anamnese

– Patienten mit benigner Prostatahyper­plasie, die gleichzeitig eine Stauung der oberen Harnwege, einen chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteine aufweisen

– Patienten mit gastrointestinaler Obstruktion, ösophagealer Obstruktion oder verringertem Lumendurchmesser des Gastrointesti­naltrakts in der Anamnese

– Patienten mit Hypotonie (nur für die Indikation benigne Prostatahyper­plasie)

Doxazosin ist bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie mit Überlaufblase, Anurie oder progressiver Niereninsuffizienz als Monotherapie kontraindiziert.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Informationen für den Patienten:

Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass die Retardtabletten als Ganzes eingenommen werden müssen. Die Retardtabletten dürfen weder zerkaut, geteilt oder zerstoßen werden.

Bei einigen retardierten Formulierungen ist der Wirkstoff von einem inerten, nichtresorbierbaren Überzug umgeben, der zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum entwickelt wurde. Nach der Passage durch den Gastrointesti­naltrakt wird die leere Tablettenhülle ausgeschieden. Die Patienten sollten informiert werden, dass kein Anlass zur Sorge besteht, wenn sie gelegentlich Rückstände im Stuhl entdecken, die wie eine Tablette aussehen.

Verkürzte Darmpassagen (z. B. nach einer chirurgischen Resektion) können eine inkomplette Resorption zur Folge haben. Angesichts der langen Halbwertszeit von Doxazosin ist die klinische Bedeutung dieser Tatsache unklar.

Bei Behandlungsbeginn:

Im Zusammenhang mit den alpha-blockierenden Eigenschaften von Doxazosin kann es, speziell am Anfang der Therapie bei Lagewechsel zu einer orthostatischen Hypotonie kommen, die sich in Form von Schwindel und Schwächegefühl oder selten als Bewusstseinsverlust (Synkope) manifestiert. Es entspricht daher einem umsichtigen ärztlichen Handeln, den Blutdruck zu Beginn der Therapie zu beobachten, um das Risiko von Blutdruckabfällen bei Lagewechsel zu minimieren. Der Patient sollte angewiesen werden, zu Beginn der Doxazosin-Therapie Situationen zu meiden, bei denen Schwindel und Schwächegefühl zu einem Verletzungsrisiko führen könnten.

Anwendung bei Patienten mit akuten Herzbeschwerden:

Doxazosin sollte, wie alle vasodilatorisch wirkenden Antihypertonika, bei Patienten mit folgenden akuten Herzbeschwerden vorsichtig eingesetzt werden:

– Lungenödem durch Aorten- oder Mitralklappen­stenose

– High-output-Herzinsuffizienz

– Rechtsherzinsuf­fizienz durch Lungenembolie oder Herzbeutelerguss

– Linksherzinsuf­fizienz mit niedrigem Füllungsdruck.

Leberinsuffizi­enz:

Wie bei allen Arzneimitteln, die vollständig über die Leber metabolisiert werden, sollte Doxazosin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besonders vorsichtig eingesetzt werden. Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktion­sstörung vorliegen, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung zusammen mit PDE-5-Inhibitoren:

Die gleichzeitige Gabe von PDE-5-Hemmstoffen (z. B. Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zusammen mit Doxazosin sollte mit Vorsicht erfolgen, da beide Wirkstoffe eine Vasodilatation bewirken und bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen können. Um das Risiko einer orthostatischen Hypotonie zu verringern wird empfohlen, dass die Behandlung mit einem PDE-5-Hemmstoff erst dann begonnen wird, wenn der Patient durch eine Alphablockerthe­rapie hämodynamisch stabil ist. Weiterhin wird empfohlen, die Behandlung mit einem PDE-5-Hemmstoff mit der geringstmöglichen Dosis zu beginnen und einen Abstand von 6 Stunden zu der Einnahme von Doxazosin einzuhalten. Mit Retardformuli­erungen von Doxazosin wurden keine Studien durchgeführt.

Anwendung bei Patienten mit Katarakt-Operation:

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Tamsulosin behandelt wurden, trat während Katarakt-Operationen das sog. „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. Da auch bei Anwendung anderer Alpha-Blocker vereinzelt das Auftreten einer IFIS gemeldet wurde, kann ein Gruppeneffekt nicht ausgeschlossen werden. IFIS kann zu Komplikationen während der Operation führen. Deshalb sollten Kataraktchirurgen und Augenärzte vor einer Kataraktoperation darüber informiert werden, ob die Patienten aktuell Alpha-Blocker anwenden oder diese früher erhielten.

Priapismus

Bei Alpha-1-Blockern, wie z. B. Doxazosin, wurde im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung über Dauererektionen und Priapismus berichtet. Wenn ein Priapismus nicht umgehend behandelt wird, kann es zu einer Schädigung des Penisgewebes und dauerhaftem Potenzverlust kommen. Aus diesem Grund sollten betroffene Patienten umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Untersuchung auf Prostatakrebs:

Prostatakarzinome können die gleiche Symptomatik verursachen, wie sie mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) einhergeht und die beiden Erkrankungen können gleichzeitig bestehen. Ein Prostatakarzinom sollte daher ausgeschlossen werden, bevor eine Therapie mit Doxazosin zur Behandlung von BPH-Symptomen begonnen wird.

Sonstige Bestandteile

Natrium

Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Retardtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Mit Retardformuli­erungen von Doxazosin wurden keine Studien durchgeführt.

Doxazosin liegt im Plasma größtenteils (98 %) in proteingebundener Form vor. In-vitro -Untersuchungen mit Humanplasma haben gezeigt, dass Doxazosin keine Wirkung auf die Proteinbindung von Digoxin, Warfarin, Phenytoin oder Indometacin hat.

In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass Doxazosin ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) ist. Vorsicht ist geboten, wenn Doxazosin gleichzeitig mit einem starken CYP-3A4-Hemmer gegeben wird, wie z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol (siehe Abschnitt 5.2).

Doxazosin als Standardtablette wurde in der klinischen Praxis ohne unerwünschte Wechselwirkungen in Kombination mit Thiaziddiuretika, Furosemid, Betablockern, nichtsteroidalen Antirheumatika, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika und Antikoagulanzien verabreicht. Ergebnisse aus Interaktionsstudien liegen jedoch nicht vor.

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Alpha-Blocker und anderer blutdrucksenkender Mittel.

In einer offenen, randomisierten, placebokontro­llierten Studie an 22 gesunden männlichen Probanden bewirkte die Verabreichung einer Einzeldosis mit 1 mg Doxazosin am Tag 1 einer 4tägigen Behandlung mit oralem Cimetidin (400 mg 2-mal täglich) zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Doxazosin um 10 %, aber zu keinen statistisch signifikanten Veränderungen der mittleren Cmax oder der mittleren Halbwertszeit von Doxazosin. Der Anstieg der mittleren AUC von Doxazosin um 10 % bei Verabreichung mit Cimetidin liegt im Bereich der interindividuellen Schwankungen (27 %) der mittleren AUC für Doxazosin bei Verabreichung mit Placebo.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Für die Indikation Hypertonie:

Schwangerschaft

Da es keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu schwangeren Frauen gibt, ist die Sicherheit von Doxazosin in der Schwangerschaft nicht nachgewiesen. Entsprechend darf Doxazosin nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt. Auch wenn in tierexperimentellen Studien keine teratogenen Effekte beobachtet wurden, wurde unter extrem hohen Dosen bei Tieren eine verringerte fetale Überlebensrate beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es hat sich gezeigt, dass der Übertritt von Doxazosin in die Muttermilch sehr gering ist (relative Dosis des Säuglings unter 1 %), dennoch sind nur limitiert Daten vom Menschen vorhanden. Ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, deshalb sollte Doxazosin nur angewendet werden, wenn, nach Ansicht des Arztes, der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken übersteigt.

Für die Indikation Benigne Prostatahyper­plasie:

Dieser Abschnitt ist nicht anwendbar.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen undr Führen von Kraftfahrzeugen beeinträchtig­t sein.

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:

Sehr häufig > 1/10,

Häufig > 1/100 bis < 1/10,

Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100,

Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000,

Sehr selten < 1/10.000,

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Atemwegsinfekte, Harnwegsinfekt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten

Leukopenie, Thrombopenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Gelegentlich

Allergische Arzneimittelre­aktion

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich

Anorexie, Gicht, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Angst, Depression, Schlaflosigkeit

Sehr selten

Agitiertheit, Nervosität

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Benommenheit, Kopfschmerzen, Somnolenz

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Wenn eine Überdosierung zu Hypotonie führt, sollte der Patient umgehend in eine liegende Position mit Kopftieflage gebracht werden. Weitere unterstützende Maßnahmen sollten, falls erforderlich, individuell durchgeführt werden. Da Doxazosin in hohem Maße in proteingebundener Form vorliegt, ist eine Dialyse nicht indiziert.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten ATC-Code: C02CA04

Hypertonie

Die Anwendung von Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten an Patienten mit Hypertonie führt zu einer klinisch relevanten Blutdrucksenkung als Folge einer Verminderung des systemischen Gefäßwiderstands. Diese Wirkung wird auf eine selektive Blockade der Alpha-1-Adrenozeptoren in den Gefäßen zurückgeführt. Bei einmal täglicher Anwendung tritt eine klinisch relevante Blutdrucksenkung ein, die während des ganzen Tages bzw. 24 Stunden nach der Anwendung andauert. Bei den meisten Patienten lässt sich der Blutdruck bereits durch die Initialdosis von 4 mg Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten unter Kontrolle bringen. Durch die Behandlung mit Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten wurde bei Hypertonikern im Sitzen und im Stehen eine ähnliche Blutdrucksenkung erzielt.

Patienten, die wegen ihrer Hypertonie mit Doxazosin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung behandelt werden, können auf Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten umgestellt und ihre Dosis kann unter Wahrung der Wirksamkeit und Verträglichkeit soweit erhöht werden, wie nötig.

Eine Gewöhnung wurde während einer Langzeitbehandlung mit Doxazosin nicht beobachtet. In seltenen Fällen war die Langzeitbehandlung mit einer Zunahme der Plasmareninak­tivität und einer Tachykardie verbunden.

Doxazosin hat einen positiven Einfluss auf die Blutfettwerte: Es bewirkt einen signifikanten Anstieg des HDL/Gesamtcho­lesterin-Quotienten (ca. 4–13 % der Ausgangswerte) und eine signifikante Abnahme der Gesamtglyzeride und des Gesamtcholesterins. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist noch unbekannt.

Es konnte nachgewiesen werden, dass die Behandlung mit Doxazosin zur Remission einer linksventrikulären Hypertrophie, zur Hemmung der Thrombozytenag­gregation und zum Anstieg der Kapazität des Tissue-Plasminogen-Aktivators führt. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist noch nicht klar.

Die Zwischenauswertung der ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte, dass das Risiko für eine schwerwiegende Herzinsuffizienz bei mit Doxazosin behandelten Bluthochdruckpa­tienten mit mindestens einem weiteren KHK-Risikofaktor im Vergleich zu den mit Chlortalidon behandelten Patienten etwa doppelt so hoch war.

Außerdem war bei diesen Patienten das Risiko für das Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen um 25 % höher als in der Gruppe der Chlortalidonpa­tienten. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Doxazosinarm der ALLHAT-Studie abgebrochen. Unterschiede im Hinblick auf die Mortalität waren zu diesem Zeitpunkt nicht vorhanden. Verschiedene Faktoren könnten jedoch die Ergebnisse beeinflusst haben, wie z. B. unterschiedliche Senkung des systolischen Blutdrucks sowie Absetzen von Diuretika bei den Patienten der Doxazosingruppe vor Studienbeginn. Die Ergebnisse wurden noch nicht abschließend ausgewertet.

Darüber hinaus erhöht Doxazosin die Insulinsensitivität von Patienten mit reduzierter Insulinsensiti­vität, aber auch hier ist die klinische Relevanz bislang ungewiss.

Doxazosin hat sich als frei von unerwünschten Stoffwechselwir­kungen erwiesen und ist geeignet für die Behandlung von Patienten, die gleichzeitig an Asthma, Diabetes mellitus, linksventrikulärer Dysfunktion oder Gicht leiden.

Prostatahyper­plasie

Bei Patienten mit Prostatahyperplasie führt Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten zu einer signifikanten Besserung der Urodynamik und der entsprechenden Symptome als Folge einer selektiven Blockade der Alpha-Adrenozeptoren im muskulären Stroma der Prostata, in der Prostatakapsel und am Blasenhals.

Die meisten Patienten mit Prostatahyperplasie lassen sich mit der Initialdosis einstellen.

Doxazosin hat sich als wirksamer Blocker der Alpha-1A-Adrenozeptoren erwiesen, des Subtyps also, zu dem über 70 % der adrenergen Rezeptoren in der Prostata zählen.

Über den gesamten empfohlenen Dosierungsbereich hat Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten nur geringe oder gar keine Auswirkungen auf den Blutdruck normotensiver Patienten mit Benigner Prostatahyper­plasie (BPH).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung therapeutischer Dosen wird das in Doxazosin AbZ 4 mg Retardtabletten enthaltene Doxazosin gut resorbiert; die Blutspiegel der Substanz steigen langsam an und erreichen ihr Maximum 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme. Die maximalen

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Obwohl tierexperimentelle Untersuchungen keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung ergeben haben, wurde bei Tieren mit Dosen, die etwa 300-mal höher waren als die empfohlene Höchstdosis beim Menschen, eine verringerte fetale Überlebensrate beobachtet.

Studien an laktierenden Ratten, die eine orale Einmaldosis von radioaktiv markiertem Doxazosin erhielten, ergaben eine Akkumulation in der Milch mit einer maximalen

Konzentration, die ungefähr dem 20fachen der Konzentration im Plasma der Muttertiere entsprach. Auch wurde festgestellt, dass nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Doxazosin an trächtige Ratten radioaktives Material in die Plazenta übertrat.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Macrogol (MMG 900.000 und MMG 200.000)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K 29–32

Butylhydroxytoluol

all-rac-alpha-Tocopherol (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

Tablettenhülle

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1 : 1) Dispersion 30 %

Siliciumdioxid-Hydrat

Macrogol (MMG 1300–1600)

Titandioxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterstreifen aus PVC/PVDC- und Aluminiumfolie.

50 Retardtabletten

100 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

A bZ -Pharma GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummer(n)

53225.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. September 2005

Datum der Verlängerung der Zulassung: 18. November 2010

10.    stand der information

Dezember 2023