Fachinformation - Doxazosin dura 4 mg Tabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Doxazosin dura 4 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 4 mg Doxazosin als Doxazosinmesilat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Doxazosin dura 4 mg Tablette enthält 80,1 mg Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, kapselförmige Tablette mit Bruchkerbe und Prägung „DX/4“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie. Behandlung der klinischen Symptome bei benigner Prostatahyper-plasie.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Um die empfohlene Dosierung zu erreichen, sind möglicherweise andere Stärken von Do-xazosin Tabletten erhältlich.

Bei Hypertonie

Doxazosin Tabletten werden einmal pro Tag eingenommen. Die Anfangsdosis beträgt 1 mg. In Abhängigkeit von der Wirksamkeit kann die Tagesdosis nach 1 - 2 Wochen auf 2 mg er-höht werden. Danach kann sie bei Bedarf in Abständen von 1 – 2 Wochen verdoppelt wer-den. Die Maximaldosis beträgt 16 mg Doxazosin einmal täglich, aber eine Dosis von über 8 mg pro Tag bewirkt selten eine weitere Reduzierung des Blutdrucks.

Doxazosin Tabletten können als Monotherapie oder in Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum oder Beta-Blocker eingesetzt werden, wenn die Therapie mit diesen alleine nicht die erwünschte Wirkung gebracht hat oder ungeeignet ist.

Bei benigner Prostatahyperplasie

Doxazosin Tabletten werden einmal täglich eingenommen. Die Anfangsdosis beträgt 1 mg und kann in ein- bis zweiwöchigen Abständen gesteigert werden, bis die gewünschte Wir-kung erzielt wird. Die übliche wirksame Dosis beträgt einmal täglich 2 – 4 mg. Die Tages-höchstdosis beträgt 8 mg Doxazosin einmal täglich.

Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxazosin bei älteren Patienten und bei Pa-tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unverändert sind, gelten bei diesen Patienten die normalen Dosierungsempfehlungen. Es sollte jedoch so niedrig wie möglich dosiert werden. Dosiserhöhungen sollten streng überwacht werden. Da Doxazosin in hohem Maße an Plas-maproteine gebunden wird, kann es nicht mittels Hämodialyse aus dem Plasma entfernt wer-den.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxazosinmesilat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Doxazosin ist kontraindiziert:

bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen andere Chinazoline (z. B. Prazosin, Terazosin)
bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Vorgeschichte
bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, die gleichzeitig eine Stauung der oberen Harnwege, einen chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteine aufweisen
bei Patienten mit Hypotonie (nur für die Indikation benigne Prostatahyperplasie).

Doxazosin ist als Monotherapie bei Patienten die entweder eine Überlaufblase haben oder unter Anurie mit oder ohne progressiver Niereninsuffizienz leiden, kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Orthostatische Hypotonie / Synkope:

Bei Therapiebeginn oder Dosissteigerung sollte der Patient überwacht werden, da es zu einer orthostatischen Hypotonie kommen kann, die sich als Schwindel und Schwächegefühl, in seltenen Fällen auch durch Bewusstseinsverlust (Synkope) manifestiert. Den Patienten sollte empfohlen werden, rasche Lagewechsel und Aktivitäten, die von Schwindel oder Asthenie negativ beeinflusst werden können, zu vermeiden. Während der Dosistitration sollte der Blutdruck sorgfältig überwacht werden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten, Patienten mit Nieren- oder Leberfunk-tionsstörungen und bei Patienten, die eine natrium-arme Diät einhalten oder mit einem Di-uretikum behandelt werden.

Bei normotensiven Patienten mit benigner Prostatahyperplasie sind die durchschnittlichen Veränderungen des Blutdrucks klein. Bei 10 – 20 % der Patienten können jedoch Hypotonie, Schwindel oder Erschöpfung auftreten, Ödeme und Dyspnoe werden bei weniger als 5 % der Patienten beobachtet.

Patienten mit benigner Prostatahyperplasie und gleichzeitig vorliegender Obstruktion im Be-reich des oberen Harntraktes, chronischer Infektion des Harntraktes oder Blasensteinen soll-ten nicht mit Doxazosin behandelt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Doxazosin zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die den Abbau in der Leber beeinflussen (z. B. Cimetidin).

Anwendung zusammen mit PDE-5-Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin dura kann bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypoto-nie führen. Um das Risiko für die Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie zu vermindern, sollten die Patienten hämodynamisch stabil auf die Alpha-Blocker Therapie eingestellt sein, wenn Sie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren anwenden. Weiterhin wird empfohlen, mit der nied-rigsten Dosis des Phosphodiesterase-5-Inhibitors zu beginnen und diesen in einem zeitlichen Abstand zur Einnahme von Doxazosin (mindestens 6 Stunden) einzunehmen.

Priapismus:

Bei Alpha-1-Blockern, wie z. B. Doxazosin, wurde im Rahmen der Erfahrungen nach Marktein-führung über Dauererektionen und Priapismus berichtet. Wenn ein Priapismus nicht umgehend behandelt wird, kann es zu einer Schädigung des Penisgewebes und dauerhaftem Potenzverlust kommen. Aus diesem Grund sollten betroffene Patienten umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Untersuchung auf Prostatakrebs:

Prostatakarzinome können die gleiche Symptomatik verursachen, wie sie mit benigner Pros-tatahyperplasie (BPH) einhergeht und die beiden Erkrankungen können gleichzeitig beste-hen. Ein Prostatakarzinom sollte daher ausgeschlossen werden, bevor eine Therapie mit Do-xazosin zur Behandlung von BPH-Symptomen begonnen wird.

Anwendung bei Patienten mit Katarakt-Operationen:

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Tamsulosin behandelt wurden, trat während Katarakt-Operationen das sogenannte „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. Da auch bei Anwendung anderer Al-pha-Blocker vereinzelt das Auftreten von IFIS gemeldet wurde, kann ein Gruppeneffekt nicht ausgeschlossen werden. IFIS kann zu Komplikationen während der Operation führen. Deshalb sollten Kataraktchirurgen und Augenärzte vor einer Kataraktoperation darüber informiert wer-den, ob die Patienten aktuell Alpha-Blocker anwenden oder diese früher erhielten.

Anwendung bei Patienten mit akuten Herzbeschwerden (kardiale Notfallsituationen):

Doxazosin soll aufgrund seiner gefäßerweiternden Wirkung nur mit Vorsicht bei Patienten mit folgenden akuten Herzbeschwerden (kardiale Notfallsituationen) eingesetzt werden:

Lungenödem auf Grund von Aorten- oder Mitralklappenstenose
High-Output Herzinsuffizienz
Rechtsherzinsuffizienz aufgrund von Lungenembolie oder Herzbeutelerguss
Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck

Bei Bluthochdruckpatienten mit ein oder mehreren zusätzlichen Risikofaktoren für kardio-vaskuläre Erkrankungen sollte Doxazosin nicht allein (Monotherapie) als Therapie der 1. Wahl verwendet werden, da möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz besteht (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Besondere Vorsicht ist erforderlich bei der Therapie von Patienten mit eingeschränkter Le-berfunktion. Die klinische Erfahrung ist unzureichend bezüglich der Behandlung von Patien-ten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Die Behandlung dieser Patienten wird daher nicht empfohlen. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sind Patienten mit leichten bis mittel-schweren Leberfunktionsstörungen besonders zu überwachen.

Kinder und Jugendliche:

Die klinische Erfahrung reicht nicht aus, um die Anwendung bei Kindern zu empfehlen.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit autonomer diabetischer Neuropathie.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose und Natrium. Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist na-hezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Alpha-Blocker und anderer An-tihypertonika.

In einer offenen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie an 22 gesunden männlichen Probanden führte die Verabreichung einer Einzeldosis von 1 mg Doxazosin an Tag 1 eines viertägigen Behandlungsregimes mit oralem Cimetidin (400 mg zweimal täglich) zu einer 10 %igen Erhöhung der durchschnittlichen AUC von Doxazosin bei keinen statistisch signi-fikanten Veränderungen der mittleren C_maxoder der durchschnittlichen Halbwertszeit von Doxazosin. Der 10 %ige Anstieg der durchschnittlichen AUC von Doxazosin zusammen mit Cimetidin liegt innerhalb der interindividuellen Variationsbreite (27 %) der durchschnittli-chen AUC von Doxazosin zusammen mit Plazebo.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann erhöht sein, wenn Doxazosin zusammen mit anderen Antihypertonika, Vasodilatatoren oder Nitraten eingenommen wird.

Wie auch bei anderen Antihypertonika, können nicht-steroidale Antirheumatika oder Östro-gene die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin reduzieren.

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin reduzieren; Do-xazosin kann die Wirkung von Dopamin, Ephedrin, Adrenalin, Metaraminol, Methoxamin und Phenylephrin auf Blutdruck und Gefäße reduzieren.

Gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe Ab-schnitt 4.4).

Es liegen keine Studien über Interaktionen mit Substanzen, die den Abbau in der Leber be-einflussen, vor.

Die Plasmaproteinbindung des Doxazosins beträgt 98 %. In-vitro-Daten im Humanplasma zeigen, dass Doxazosin keinen Effekt auf die Proteinbindung von Digoxin, Warfarin, Pheny-toin oder Indometacin hat.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Doxazosin ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) ist. Vorsicht ist geboten, wenn Doxazosin gleichzeitig mit einem starken CYP-3A4-Hemmer gegeben wird, z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol (siehe Ab-schnitt 5.2).

Doxazosin wurde bisher in der Klinik ohne Wechselwirkungen mit Thiazid-Diuretika, Furo-semid, Betablockern, NSAR, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Gichtmitteln und Antikoagu-lantien angewandt. Ergebnisse aus Interaktionsstudien liegen jedoch nicht vor.

Doxazosin kann die Plasmareninaktivität und die renale Ausscheidung von Vanillylmandel-säure beeinflussen. Dies sollte bei der Interpretation von Laborergebnissen bedacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Für die Indikation Hypertonie:

Schwangerschaft

Da es keine entsprechenden und gut kontrollierten Studien während der Schwangerschaft gibt, ist die Sicherheit von Doxazosin während der Schwangerschaft noch nicht nachgewie-sen. Daher sollte Doxazosin während der Schwangerschaft nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. In tierexperimentellen Studien wurden zwar keine teratogenen Effekte gefunden, bei extrem hohen Dosen wurde jedoch im Tierversuch eine verminderte fötale Überlebensrate beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es hat sich gezeigt, dass der Übertritt von Doxazosin in die Muttermilch sehr gering ist rela-tive Dosis unter 1 %), dennoch sind nur limitiert Daten vom Menschen vorhanden.

Ein Risiko für Neugeborene oder Sauglinge kann nicht ausgeschlossen werden, deshalb soll-te Doxazosin nur angewendet werden, wenn, nach Ansicht des Arztes, der potenzielle Nut-zen die möglichen Risiken übersteigt.

Für die Indikation benigne Prostatahyperplasie:

Dieser Abschnitt ist nicht anwendbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma-schinen

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und Führen von Kraftfahrzeugen beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen beruhen in erster Linie auf den pharmakologischen Eigenschaften des Arz-neimittels. Die meisten Nebenwirkungen traten vorübergehend auf oder wurden bei fortdau-ernder Einnahme toleriert.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeiten, die häufigste zuerst, unter Verwendung der nachfolgenden Kategorien aufgeführt: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (kann von vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).

Systemor-gan-Klasse	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht be-kannt
Infektionen und parasi-täre Er-krankun-gen	Atemwegs-infektion, Harnwegs-infektion
Erkran-kungen des Blutes und des Lymph-systems			Anämie	Leukopenie, Thrombozyto-penie
Erkran-kungen des Immunsys-tems		allergische Arz-neimittel-reaktion
Stoffwech-sel- und Ernäh-rungs-störungen		Anorexie, ge-steigerter Appe-tit, Durst, Hy-pokaliämie, Gicht, Ge-schmacks-störungen	Hypo-glykämie
Psychiatri-sche Er-krankun-gen	Apathie	Agitiertheit, Depression, Angstzustände, Insomnie, , Nervosität, Albträume, Gedächtnisver-lust, emotionale Labilität
Erkran-kungen des Nerven-systems	Schwindel, Kopf-schmerzen, Benommen-heit, Schläfrig-keit	zerebrovasku-läre Ereignisse, Hypästhesie, Synkope, Tre-mor		orthosta-tischer Schwindel, Parästhesie
Augen-erkran-kungen	Akkomoda-tions-störungen	abnormaler Tränenfluss, Photophobie	Konjunk-tivitis	Verschwom-mensehen	intraoperati-ve Floppy Iris Syndro-me (IFIS) (siehe Ab-schnitt 4.4)
Erkran-kungen des Ohrs und des Laby-rinths	Schwindel	Tinnitus
Herzer-kran-kungen	Palpitationen, Tachykardie	Angina pectoris, Myokardinfarkt		Bradykardie, Herzrhyth-musstörun-gen
Gefäßer-krank-ungen	Hypotonie, orthostatische Hypotonie	periphere Is-chämie	zerebro-vaskuläre Störungen	Hitze-wallungen
Erkran-kungen der Atemwege, des Brustraum s und Me-diastinums	Bronchitis, Husten, Dysp-noe, Nasen-kon-gestion, Rhinitis	Epistaxis, Bron-cho-spasmen, Pharyngitis	Larynxödem	Verstärkung von Broncho-spasmen
Erkran-kungen des Gastro-intestinal-trakts	Bauch-schmerzen, Dyspepsie, Mundtrocken-heit, Übelkeit	Obstipation, Flatulenz, Erb-rechen, Gastro-enteritis, Diar-rhoe			Veränderun-gen des Ge-schmacks-empfindens
Leber- und Gallener-kran-kungen		veränderte Le-berfunktions-werte	Ikterus	Cholestase, Hepatitis, Gelb-sucht
Erkran-kungen der	Pruritus	Hautaus-schlag	Juckreiz, Schwitzen	Urtikaria, Al-opezie, Purpura
Haut und des Unter-haut-zellgewebes
Skelett-muskula-tur-, Bin-degewebs- und Kno-chen-erkran-kungen	Rücken-schmerzen, Myalgien	Muskelsteifig-keit, Muskel-schmerzen, Arthralgien,	Muskel-krämpfe, Muskel-schwäche
Erkran-kungen der Nieren und Harnwege	Zystitis, Harn-inkonti-nenz	vermehrter Harndrang, Hämaturie, Störungen beim Wasser-lassen, Dysurie	erhöhte Harn-stoff- und Kreatinin-Plasma-spiegel, Polyu-rie	gesteigerte Di-urese, Miktions-störungen, Nok-turie
Erkran-kungen der Ge-schlechts-organe und der Brust-drüse	verzögerte Ejakulation	Impotenz		Gynkomastie, Priapismus	retrograde Ejakulation
Allgemeine Erkran-kungen und Be-schwerden am Verab-reichungs-ort	periphere Ödeme, Brust-schmerz, grip-peartige Symp-tome, Asthenie	Schmerzen, Gesichts-/ gene-ralisiertes Ödem, Ge-sichtsröte, Fie-ber/ Schüttel-frost, Blässe	reduzierte Körper-temperatur bei älteren Patien-ten	Unwohlsein, Müdigkeit
Untersu-chungen		Gewichtszu-nahme

Orthostatische Hypotonie und in seltenen Fällen Synkopen können bei Therapiebeginn auf-treten, besonders bei zu hoher Dosierung, oder sie können auch auftreten nach kurzzeitiger Therapieunterbrechung bei Wiederbeginn der Therapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wich-tigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachts-fall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Toxizität:

Erfahrung mit Überdosierungen ist begrenzt. Die nüchterne Einnahme von 16 mg Doxazosin durch einen Erwachsenen bewirkte eine Synkope. Bei einer 13-Jährigen bewirkte die Ein-nahme von 40 mg Doxazosin eine mäßige Intoxikation. Ein 22-jähriger Mann, der 40 mg Doxazosin eingenommen hatte, entwickelte eine Sinusbradykardie mit Sinusarrhythmie und eine ST-Strecken-Hebung in den präkordialen Ableitungen.

Symptome:

Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrung, Synkope, Dyspnoe, Hypotonie, Palpitationen, Ta-chykardie, Arrhythmien, Sinusbradykardie, ST-Strecken-Hebung, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise Hypoglykämie, Hypokaliämie.

Behandlung:

Wenn eine Überdosierung zu Hypotonie führt, sollte der Patient umgehend in eine liegende Position mit Kopftieflage gebracht werden. Weitere unterstützende Maßnahmen sollten, falls erforderlich, individuell durchgeführt werden. Da Doxazosin in hohem Maße in proteinge-bundener Form vorliegt, ist eine Dialyse nicht indiziert.

Wenn diese Maßnahme nicht ausreicht, sollte ein Schock zunächst mit Volumen-Expandern behandelt werden. Falls nötig, sollten dann Vasopressoren verwendet werden. Die Nieren-funktion sollte nach Bedarf überwacht und unterstützt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonika, Alpha-1-Rezeptoren-Blocker und Urolo-gika

ATC-Code: C02C A04 und G04 CA05

Doxazosin ist ein Chinazolin-Derivat. Die gefäßerweiternde Wirkung von Doxazosin beruht auf einer selektiven und kompetitiven Blockade von post-synaptischen alpha₁-Rezeptoren.

Klinische Studien zeigten, dass die blutdrucksenkende Wirkung nach Einnahme von Do-xazosin Tabletten über 24 Stunden lang anhält. Bei Langzeitbehandlung wurde keine Tole-ranzentwicklung beobachtet. Selten kann es zum Anstieg der Plasmareninaktivität und zu Tachykardie während der Erhaltungstherapie kommen. Doxazosin hat Auswirkungen auf die Plasmalipide und bewirkt einen signifikanten Anstieg des Verhältnisses HDL zu Gesamtcho-lesterin (ca. 4 - 13% des Ausgangswerts). Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist noch unklar. Es wurden keine nachteiligen Stoffwechselwirkungen beobachtet. Doxazosin erhöht bei Hypertonikern die Empfindlichkeit für Insulin.

Es wurde gezeigt, dass die Therapie mit Doxazosin einen Rückgang einer linksventrikulären Hypertrophie, aufgrund einer Reduzierung der Wandstärke und des linken Kammergewebes, bewirkt.

Die Zwischenauswertung der ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid lowering Trea-tment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte, dass das Risiko für eine Herzinsuffizienz bei mit Doxazosin behandelten Bluthochdruckpatienten mit mindestens einem weiteren KHK-Risikofaktor im Vergleich zu den mit Chlorthalidon behandelten Patienten etwa doppelt so hoch war. Außerdem war bei diesen Patienten das Risiko für das Auftreten von schwerwie-genden kardiovaskulären Komplikationen um 25% höher als in der Gruppe der Chlort-halidon-Patienten. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Doxazosin-Arm der ALLHAT-Studie abgebrochen. Unterschiede im Hinblick auf die Mortalität waren nicht vorhanden. Verschiedene Faktoren könnten jedoch die Ergebnisse beeinflusst haben, wie z. B. unter-schiedliche Senkung des systolischen Blutdrucks sowie Absetzen von Diuretika bei den Pati-enten der Doxazosin-Gruppe vor Studienbeginn.

Es wurde gezeigt, dass Doxazosin die von Phenylephrin induzierten Kontraktionen der Pros-tata hemmt. In der glatten Muskulatur der Prostata, der proximalen Urethra und des Blasen-grunds werden hohe Konzentrationen an α₁-Adrenorezeptoren gefunden, die den Tonus der glatten Muskulatur des Prostataabschnitts der Urethra aufrechterhalten. Die Blockade von α₁-Adrenorezeptoren durch Doxazosin führt zu einer Reduktion des Muskeltonus im Prosta-taabschnitt der Harnröhre und verbessert dadurch den Harnfluss. Dies ist die pharmakologi-sche Grundlage für seine Verwendung in der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Doxazosin wird nach oraler Gabe fast vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 63 %. Maximale Plasmaspiegel werden etwa 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Normaler-weise ist die blutdrucksenkende Wirkung 2 - 6 Stunden nach der Einnahme am größten. Die Plasmaproteinbindung ist mit 98 % hoch. Verteilungsvolumen: 1 l/kg. Clearance: 1,3 ml/min/kg.

Doxazosin wird hauptsächlich in der Leber abgebaut und vorwiegend mit dem Stuhl in metabo-lisierter Form (63 – 65%) und unverändert (5%) ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit be-trägt im steady-state ca. 10 Stunden. Die terminale Halbwertszeit ist ca. 22 Stunden.

Bei älteren Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Kinetik unverändert.

Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten über den Einsatz bei Patienten mit Leberinsuffi-zienz und die Wirkung von Medikamenten mit bekanntem Einfluss auf den Leberstoffwech-sel (z. B. Cimetidin) vor. In einer klinischen Studie an 12 Patienten mit mäßiger Leberinsuf-fizienz war nach einmaliger oraler Applikation die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 43 % erhöht und die scheinbare Clearance um 30 % verringert. Deshalb sollte Doxazosin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Hauptmetaboliten von Doxazosin beim Menschen sind 6-O- und 7-O-Demethyldoxazosin (6-Hydroxy- und 7-Hydroxydoxazosin). 6-Hydroxydoxazosin ist ein wirksamer und selektiver α-Blocker, der beim Menschen 5% der oralen Dosis ausmacht. Deshalb hat 6-Hydroxydoxazosin wenig Einfluss auf die antihypertensive Wirkung von Do-xazosin.

Andere weniger wichtige Metaboliten von Doxazosin sind 2-Piperazinyl- und 2-Amino-Verbindungen.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Haupteliminationsweg über CYP 3A4 ist. CYP 2D6 und CYP 2C9 sind jedoch ebenfalls an der Elimination beteiligt, aber in geringerem Maße.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Re-produktionstoxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen auf.

Obgleich in Tierstudien keine teratogenen Effekte gesehen wurden, überlebten weniger Fö-ten von Tieren, die eine 300-mal größere Dosis erhalten hatten als die für den Menschen empfohlene Maximaldosis.

Bei Studien mit säugenden Ratten zeigte sich nach oraler Einmalgabe von radioaktivem

Doxazosin, dass Doxazosin in der Muttermilch mit maximal dem etwa 20-Fachen der mütterlichen Plasmakonzentration akkumuliert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose; Lactose; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magne-siumstearat (Ph.Eur.); Natriumdodecylsulfat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10, 20, 50, 100 Tabletten in ACLAR/Aluminium Blisterpackungen.

10, 20, 50, 100 Tabletten in HDPE-Flaschen mit versiegeltem Polypropylen-Steckverschluss.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anfor-derungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan Germany GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

Mitvertrieb:

Viatris Healthcare GmbH