Duloxetin Aurobindo 40 mg magensaftresistente Hartkapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Duloxetin Aurobindo 20 mg magensaftresistente Hartkapseln

Duloxetin Aurobindo 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Duloxetin Aurobindo 20 mg

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 20 mg Duloxetin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 47,84 mg Saccharose (Sucrose).

Duloxetin Aurobindo 40 mg

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 40 mg Duloxetin (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 95,68 mg Saccharose (Sucrose).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Hartkapsel

Duloxetin Aurobindo 20 mg

Hartgelatinekapseln der Größe "4" mit undurchsichtig grünem Kapseloberteil und -unterteil, gefüllt mit weißen bis weißlichen Pellets und dem schwarzen Aufdruck "DLX" auf dem Oberteil und "20" auf dem Unterteil.

Duloxetin Aurobindo 40 mg

Hartgelatinekapseln der Größe "2" mit undurchsichtig blauem Kapseloberteil und undurchsichtig oran-gefarbenem Kapselunterteil, gefüllt mit weißen bis weißlichen Pellets und dem schwarzen Aufdruck "DLX" auf dem Oberteil und "40" auf dem Unterteil.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Duloxetin Aurobindo ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit mittelschwerer bis schwerer Belas-tungs(harn)inkontinenz (englisch Stress Urinary Incontinence – SUI).

Duloxetin Aurobindo wird angewendet bei Erwachsenen.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Duloxetin beträgt 40 mg zweimal täglich, die unabhängig von den Mahlzei-ten eingenommen werden kann. Nach 2 - 4 Wochen muss die Behandlung der Patientinnen bezüglich Nutzen und Verträglichkeit überprüft werden. Manche Patientinnen können von einer Startdosis von zweimal täglich 20 mg in den ersten zwei Behandlungswochen profitieren, bevor auf die Zieldosis von zweimal täglich 40 mg erhöht wird. Ein solches Auftitrieren kann das Risiko von unerwünschten Ereig-nissen, insbesondere Übelkeit und Schwindel, zwar nicht eliminieren, aber reduzieren.

Es sind jedoch nur begrenzt Daten verfügbar, die die Wirksamkeit von Duloxetin 20 mg zweimal täg-lich belegen.

Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in placebokontrollierten Studien nicht länger als 3 Monate unter-sucht. Der Nutzen der Behandlung muss in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Eine Kombination von Duloxetin mit einem Beckenbodentrainings-Programm kann wirkungsvoller sein, als jede einzelne Behandlungsmethode allein. Es wird empfohlen, ein begleitendes Beckenboden-training in Betracht zu ziehen.

Leberfunktionsstörungen

Duloxetin darf nicht bei Frauen mit einer Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionseinschränkung führt, eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig. Duloxetin darf nicht bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung angewendet werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung einer Belastungs(harn)inkontinenz wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patientinnen

Die Behandlung von älteren Patientinnen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Absetzen der Behandlung

Abruptes Absetzen muss vermieden werden. Soll die Behandlung mit Duloxetin beendet werden, muss die Dosis über mindestens 2 Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko möglicher Absetz-phänomene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung Symptome auftreten, die nicht tolerierbar sind, dann sollte in Erwägung gezogen werden, die vorhergehende Dosis wieder einzunehmen. Anschließend kann der Arzt das Aus-schleichen der Dosis fortsetzen, allerdings in einer langsameren Abstufung.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand-teile.

Eine Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionseinschränkung führt (siehe Abschnitt 5.2).

Duloxetin darf nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Duloxetin darf nicht in Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder En-oxacin angewendet werden, da die Kombination zu erhöhten Plasmaspiegeln von Duloxetin führt (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin ist bei Patientinnen mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patientinnen der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Manie und epileptische Krampfanfälle

Duloxetin darf nur mit Vorsicht bei Patientinnen mit Manie in der Anamnese, diagnostizierter bipolarer affektiver Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen angewendet werden.

Serotonin-Syndrom/Malignes Neuroleptisches Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin das Seroto-nin-Syndrom oder das Maligne Neuroleptische Syndrom (MNS), ein potentiell lebensbedrohlicher Zu-stand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von weiteren serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva oder Triptane) mit Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln, mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), oder mit Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten, die die serotonergen Neuro-transmittersysteme beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestina-le Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase-Spiegel, autonome Instabilität mit möglicherweise schnellen Schwankungen der Vitalpa-rameter und Veränderungen des mentalen Zustands umfasst.

Wenn eine Kombination von Duloxetin mit anderen serotonergen/neuroleptischen Arzneimitteln, wel-che die serotonergen und/oder dopaminergen Neurotransmittersysteme beeinflussen können, klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei einer Dosiserhöhung.

Johanniskraut

Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn Duloxetin zusammen mit pflanzlichen Zubereitun-gen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Mydriasis

Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist bei der Ver-schreibung von Duloxetin für Patientinnen mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patientinnen mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.

Blutdruck und Herzfrequenz

Bei einigen Patientinnen stand Duloxetin in Zusammenhang mit Blutdruckanstiegen und klinisch signi-fikantem Bluthochdruck. Das könnte auf den noradrenergen Effekt von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zusammenhang mit Duloxetin berichtet, besonders bei Pati-entinnen mit vorbestehendem Bluthochdruck. Deshalb wird bei Patientinnen mit bekanntem Bluthoch-druck und/oder anderen Herzerkrankungen eine angemessene Überwachung des Blutdrucks empfohlen, besonders während des ersten Behandlungsmonats. Duloxetin muss bei Patientinnen, deren Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz oder einen erhöhten Blutdruck beeinträchtigt werden könnte, mit Vor-sicht angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Duloxetin beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patientinnen mit an-haltendem Blutdruckanstieg, während der Duloxetin-Einnahme sollte entweder eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patientinnen mit unkontrolliertem Bluthochdruck darf eine Behandlung mit Duloxetin nicht begon-nen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionseinschränkung

Erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel treten bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung auf, die eine Hämodialyse erhalten (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Bezüglich Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2.

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (engl. Seroto-nin/Noradrenaline Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxetin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen berichtet. Duloxetin kann das Risiko für postpartale Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Antikoagulantien und/oder Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. B. Nichtsteroida-le Antiphlogistika (NSAIDs) oder Acetylsalicylsäure (ASS)), und bei Patientinnen mit bekannter Blu-tungsneigung.

Absetzen der Behandlung

Absetzphänomene treten häufig nach Beenden der Behandlung auf, insbesondere dann, wenn die Be-handlung abrupt beendet wird (siehe Abschnitt 4.8). In einer klinischen Studie traten nach einem abrup-ten Behandlungsabbruch bei etwa 44 % der mit Duloxetin behandelten und 24 % der mit Placebo be-handelten Patienten unerwünschte Ereignisse auf.

Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs und SNRIs kann auf verschiedenen Faktoren beruhen, dazu zählen die Therapiedauer und die Dosierung sowie der Grad der Dosisreduktion. Die am häufigsten be-richteten Reaktionen sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. Die Symptome sind normalerweise leicht bis mit-telschwer, bei einigen Patienten können sie jedoch auch schwerwiegend sein. Üblicherweise treten sie innerhalb der ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde auch berichtet, dass Absetzsymptome bei Patienten auftraten, die versehentlich eine einzelne Dosis ausgelassen hatten. Im Allgemeinen sind diese Symptome selbst limitierend und verschwinden gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten auch länger (2-3 Monate oder mehr) anhalten können. Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung der Bedürfnisse des Patienten langsam stufenweise über einen Zeit-raum von mindestens 2 Wochen auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Hyponatriämie

Während der Anwendung von Duloxetin wurden Hyponatriämien berichtet, einschließlich Fälle mit ei-nem Natriumspiegel im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponatriämie kann Folge des Syndroms der in-adäquaten ADH-Sekretion (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Secretion –SIADH) sein. Die Mehrzahl der Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Patienten berichtet, insbe-sondere wenn sie in Zusammenhang mit einem in der Vergangenheit aufgetretenen oder einer Prädispo-sition für einen veränderten Flüssigkeitshaushalt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Patientinnen mit er-höhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z.B.: ältere Patientinnen, Patientinnen mit Zirrhose oder dehy-drierte Patientinnen oder Patientinnen, die mit Diuretika behandelt werden.

Depression, Suizid/Suizidgedanken und Verhalten

Obwohl Duloxetin Aurobindo 20 mg und 40 mg nicht zur Behandlung der Depression zugelassen sind, wird der Wirkstoff (Duloxetin) auch als Antidepressivum eingesetzt.

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Ri-siko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisi-ko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamne-se oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslö-sung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Ver-gleich zu Placebo.

Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kur-ze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte sollten ihre Patientinnen ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedanken oder Gefühlen sowie Symptomen einer Depression jederzeit mit dem Arzt zu besprechen. Wenn eine Patientin wäh-rend der Duloxetin Aurobindo-Behandlung eine Agitation oder Symptome einer Depression entwickelt, muss ein Facharzt zu Rate gezogen werden, da Depression eine schwerwiegende Erkrankung ist. Wenn entschieden wird, mit einer medikamentösen antidepressiven Behandlung zu beginnen, wird ein schritt-weises Absetzen von Duloxetin Aurobindo empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Duloxetin Aurobindo darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Su-izidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) und Feindseligkeit (hauptsächlich Aggression, her-ausforderndes Verhalten und Zorn) wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen häufi-ger unter einer Therapie mit Antidepressiva beobachtet als unter Placebo. Wird aufgrund einer klini-schen Notwendigkeit dennoch die Entscheidung zur Behandlung getroffen, muss der Patient sorgfältig auf Anzeichen von suizidalen Symptomen überwacht werden. Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Si-cherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren hinsichtlich des Wachstums, der körperlichen Entwicklung sowie der Entwicklung von Kognition und Verhalten.

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten

Duloxetin wird unter verschiedenen Handelsnamen in verschiedenen Indikationen (Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie, Depression, generalisierter Angststörung und Belas-tungs(harn)inkontinenz) angewendet. Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem dieser Arznei-mittel sollte vermieden werden.

Hepatitis/erhöhte Leberenzymwerte

Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender Erhö-hung von Leberenzymwerten (> 10-fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelb-sucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht ange-wendet werden bei Patientinnen, die eine Leberschädigung haben oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu Leberschädigung führen können.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Duloxetin wurde mit dem Auftreten einer Akathisie in Verbindung gebracht. Diese ist durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Unruhe, Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem Unvermögen still zu sitzen oder zu stehen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die solche Symptome entwickeln, kann die Erhöhung der Dosis nachteilig sein.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wur-den lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Abset-zung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Saccharose (Sucrose)

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sac-charase-Isomaltase-Mangel sollten Duloxetin Aurobindo nicht einnehmen.

Natrium

Duloxetin Aurobindo enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms darf Dulo-xetin nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach Beendigung der Duloxetin Aurobindo-Einnahme vergehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3).

Die Kombination von Duloxetin mit einem selektiven, reversiblen MAO-Hemmer wie Moclobemid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer und sollte Patienten, die mit Duloxetin Aurobindo behandelt werden, nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP1A2-Inhibitoren: Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige Anwendung von Duloxetin mit starken CYP1A2-Inhibitoren zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen kann. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % und erhöhte die AUC_0-t um das 6fache. Deshalb darf Duloxetin Aurobindo nicht gleichzeitig mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2, wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

ZNS-wirksame Arzneimittel: Bei Kombination von Duloxetin mit anderen zentral wirksamen Arzneimit-teln oder Substanzen, einschließlich Alkohol und Sedativa (z. B. Benzodiazepine, Opiode, Antipsycho-tika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika) ist Vorsicht geboten.

Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimitteln eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin gleichzeitig mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen Antide-pressiva (wie Clomipramin oder Amitriptylin), MAO-Hemmern (wie Moclobemid oder Linezolid), Jo-hanniskraut (Hypericum perforatum) oder Triptanen, Tramadol, Pethidin und Tryptophan eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Buprenorphin-haltige Arzneimittel:

Duloxetin Aurobindo sollte bei der gemeinsamen Verabreichung mit Buprenorphin-haltigen Arzneimit-teln mit Vorsicht verwendet werden, da das Risiko eines Serotonin-Syndroms, einer potenziell lebens-bedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Duloxetin auf andere Arzneimittel

Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: Die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat, wurde durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht signifikant beeinträchtigt.

Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Bei Verabreichung von Duloxetin in einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg und einer Einzeldosis Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, erhöhte sich die AUC von Desipramin um das 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg zweimal täglich) erhöhte die Steady State AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71 %, beeinflusste aber die Pharmakokinetik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, (z. B.: Risperidon und trizyklische Antidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin) insbesondere, wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen (wie z. B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol).

Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Untersuchungen zei-gen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht induziert. Spezifische in vivo Arznei-mittelwechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern darf aufgrund der erhöhten Blutungs-gefahr, die auf eine pharmakodynamische Interaktion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin unter Steady Sta-te-Bedingungen im Rahmen einer klinisch-pharmakologischen Studie bei gesunden Probanden zeigte jedoch keine klinisch signifikante Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R-oder S-Warfarin.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Duloxetin

Antazida und H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und Aluminium-und Magnesium-haltigen Antazida oder Famotidin, hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder die Geschwindigkeit der Resorption von Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg Dosis.

CYP1A2-Induktoren: Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu 50 % reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin aufwiesen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei einer systemischen Exposition (AUC) von Duloxetin, die unterhalb der maximalen klinischen Exposition lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Zwei große Beobachtungsstudien deuten nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für schwere angebore-ne Missbildungen hin (eine aus den USA mit 2.500 Personen, die im ersten Trimester Duloxetin einge-nommen hatten und eine aus der EU mit 1.500 Personen, die im ersten Trimester Duloxetin gegenüber exponiert gewesen waren). Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, wie z. B. Fehlbildungen des Herzens, zeigt keine eindeutigen Ergebnisse.

In der EU-Studie war eine mütterliche Exposition mit Duloxetin während der Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen Frühgeburten pro

100 Frauen entspricht, die während der Spätschwangerschaft mit Duloxetin behandelt wurden). Die meisten Frühgeburten traten zwischen der 35. und 36. Schwangerschaftswoche auf. Ein solcher Zu-sammenhang wurde in der US-Studie nicht festgestellt.

Die US-Beobachtungsdaten belegen ein erhöhtes Risiko (weniger als das Zweifache) postpartaler Blu-tungen nach Duloxetin-Exposition innerhalb des Monats vor der Geburt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugebore-nen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Stu-dien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugssymptome bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen Entzugs-symptomen, die im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme beobachtet wurden, können Hypoto-nie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und zerebrale Krampfanfälle ge-hören. In der Mehrzahl der Fälle traten diese entweder bei der Entbindung oder innerhalb weniger Tage danach auf.

Duloxetin darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten angewiesen werden, ihren Arzt davon in Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger werden oder wenn sie beabsichtigen, während der Therapie schwanger zu werden.

Stillzeit

Basierend auf einer Studie mit 6 laktierenden Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt haben, geht Duloxe-tin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch über.

Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge liegt bei etwa 0,14 % der von der Mutter eingenommenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information über die Sicherheit von Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt wird die Anwendung von Duloxetin während der Still-zeit nicht empfohlen.

Fertilität

In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wirkung auf die männliche Fertilität. Die Wirkung auf die weibli-che Fertilität wurde nur bei Dosen, die zur maternalen Toxizität führten, nachgewiesen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be-dienen von Maschinen durchgeführt. Mit der Anwendung von Duloxetin kann möglicherweise Müdig-keit und Schwindel einhergehen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie im Falle eines Auftretens von Müdigkeit und Schwindel potentiell gefährliche Tätigkeiten, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden sollen.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patientinnen, die in klinischen Studien zu SUI und zu anderen Erkrankungen des unteren Harntraktes mit Duloxetin behandelt wurden, waren Übelkeit, Mundtrockenheit, Müdigkeit und Obstipation. Die Analyse der Daten aus vier placebokontrollierten kli-nischen Studien über jeweils 12 Wochen an Patientinnen mit Belastungsinkontinenz mit insgesamt 958

Patientinnen, die Duloxetin und 955 Patientinnen, die Placebo erhielten, zeigte, dass die berichteten Ne-benwirkungen meistens innerhalb der ersten Behandlungswoche auftraten. Die häufigsten unerwünsch-ten Wirkungen waren jedoch in der Mehrzahl leicht bis mittelschwer und verschwanden innerhalb von 30 Tagen nach ihrem Auftreten (z. B. Übelkeit).

b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontrollierten klinischen Studien.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund-lage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad an-gegeben.

¹ Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berich-tet.

² Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berich-tet.

³ Siehe Abschnitt 4.4.

⁴ Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet.

⁵ Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

⁶ Geschätzte Häufigkeit basierend auf Nebenwirkungen, die nach der Zulassung berichtet wurden; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien beobachtet.

⁷ Statistisch nicht signifikant anders als Placebo.

⁸ Stürze traten bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) häufiger auf.

⁹ Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten.

¹⁰ Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien.

c. Beschreibung einzelner bestimmter Nebenwirkungen

Das Absetzen (besonders abruptes Absetzen) von Duloxetin führt häufig zu Absetzphänomenen. Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien oder Empfindungen ähnlich einem elektri-schen Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensives Träumen), Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.

Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und selbstlimitie-rend, bei einigen Patienten jedoch schwer und/oder länger andauernd. Ist eine Duloxetintherapie nicht mehr notwendig, wird daher ein Ausschleichen in Form einer schrittweisen Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten unterschieden sich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten Unter-schiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten bei den Messintervallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.

Während der 12-wöchigen akuten Phase von drei Duloxetin-Studien bei Patienten mit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, wurden bei mit Duloxetin behandelten Patienten, geringfügige aber statistisch signifikante Erhöhungen der Nüchternblutzuckerwerte beobachtet. Die HbA_1C-Werte waren sowohl bei Duloxetin-als auch Placebobehandlung stabil. In den bis zu 52 Wochen dauernden Verlängerungspha-sen dieser Studien wurde eine Erhöhung der HbA_1C-Werte in beiden Patientengruppen (Duloxetin-und Standardbehandlung) beobachtet, wobei die mittlere Erhöhung bei mit Duloxetin behandelten Patienten um 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren trat eine geringfügige Erhöhung der Nüchternblutzu-cker- und Gesamtcholesterinwerte in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Standardbehandlung zeigten diese Werte einen leichten Rückgang.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Fälle von Überdosierung mit 5400 mg Duloxetin wurden allein oder in Kombination mit anderen Arz-neimitteln berichtet. Einige Todesfälle sind aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in Kombinati-on mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1000 mg. Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykardie.

Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwä-gung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Überwa-chung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Ein-nahme oder bei symptomatischen Patientinnen durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann hel-fen, die Resorption zu vermindern. Duloxetin hat ein großes Verteilungsvolumen und eine forcierte Di-urese, Haemoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, andere Antidepressiva.

ATC-Code: N06AX21

Wirkmechanismus

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer. Es zeigt eine geringe Wiederaufnahmehemmung von Dopamin ohne signifikante Affinität für histaminer-ge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

In tierexperimentellen Studien führte eine erhöhte Konzentration von 5-HT und NA im sakralen Rü-ckenmark zu einem erhöhten Urethratonus durch eine verstärkte N. pudendus-Stimulation des querge-streiften Harnröhrenschließmuskels, der nur während der Speicherungsphase des Miktionszyklus auf-trat. Bei Frauen wird ein ähnlicher Mechanismus angenommen, der unter körperlicher Belastung zu ei-nem stärkeren Verschluss der Harnröhre während der Speicherungsphase führt; dies könnte die Wir-kung von Duloxetin bei der Behandlung von Frauen mit Belastungsinkontinenz erklären.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von zweimal täglich 40 mg Duloxetin in der Behandlung der Belastungsinkontinenz wurde in vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien gezeigt. An diesen Studien nahmen 1913 Frauen (im Alter von 22 bis 83 Jahren) mit einer Belastungsinkontinenz teil; von diesen erhielten rand-omisiert 958 Patientinnen Duloxetin und 955 Patientinnen Placebo. Die primären Wirksamkeitsparame-ter waren zum einen die Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden (IEF) aus Tagebuchaufzeichnungen und zum anderen die Auswertung eines speziell für die Harninkontinenz entwickelten Fragebogens zur Le-bensqualität (engl. incontinence specific quality of life questionnaire (I-QOL)).

Inkontinenz-Episoden-Frequenz (IEF): In allen vier Studien zeigte die mit Duloxetin behandelte Patien-tengruppe eine 50 %ige oder höhere mediane Abnahme der IEF im Vergleich zu 33 % in der mit Place-bo behandelten Gruppe. Unterschiede wurden bei jeder Kontrollvisite beobachtet, nach 4-wöchiger Be-handlungsdauer (Duloxetin 54 % und Placebo 22 %), nach 8-wöchiger Behandlungsdauer (52 % und 29 %) und nach 12-wöchiger Behandlungsdauer (52 % und 33 %).

In einer weiteren Studie, die ausschließlich Patientinnen mit schwerer Belastungsinkontinenz umfasste, wurde ein Ansprechen auf die Behandlung mit Duloxetin innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in placebokontrollierten Studien nicht länger als 3 Monate unter-sucht. Der klinische Nutzen von Duloxetin im Vergleich zu Placebo bei Frauen mit leichter Belastungs-inkontinenz, die in den randomisierten Studien als IEF < 14 pro Woche definiert war, wurde nicht be-legt. Bei diesen Frauen könnte Duloxetin keinen über den mit herkömmlichen Verhaltensänderungen hinausgehenden Nutzen bewirken.

Lebensqualität: Die mit dem Fragebogen zur Lebensqualität bei Belastungsinkontinenz (engl. Inconti-nence Quality of Life (I-QOL)) ermittelte Bewertung wurde bei den mit Duloxetin behandelten Patien-tinnen im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patientinnen signifikant verbessert (9,2 vs. 5,9 Verbesserungspunkte, p < 0,001). Signifikant mehr Frauen unter Duloxetin- als unter Placebo-Behandlung schätzten ihre Belastungsinkontinenz-Symptomatik als verbessert ein, wenn eine allgemei-ne Beurteilungsskala (engl. Patient Global Improvement scale – PGI scale) verwendet wurde (64,6 % vs. 50,1 %, p < 0,001).

Duloxetin und vorangegangene Inkontinenzoperationen: Es gibt begrenzte Hinweise darauf, dass der klinische Nutzen von Duloxetin für Patientinnen, bei denen zuvor ein chirurgischer Eingriff stattgefun-den hatte, nicht vermindert ist.

Duloxetin und Beckenbodentraining: In einer 12-wöchigen, verblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie zeigte Duloxetin eine größere Reduktion der IEF im Vergleich zu Placebo oder zu Beckenboden-training alleine. Die kombinierte Behandlung (Duloxetin und Beckenbodentraining) zeigte eine größere Verbesserung bezüglich der Verwendung von Inkontinenzeinlagen und der Lebensqualität bei Belas-tungsinkontinenz im Vergleich zu Duloxetin oder Beckenbodentraining alleine.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Al-tersklassen in der Behandlung von Belastungs(harn)inkontinenz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. In-formationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer angewendet. Duloxetin wird durch Oxidation (CYP1A2 und polymorphes CYP2D6) mit anschließender Konjugation umfangreich metabolisiert. Die Pharmako-kinetik von Duloxetin zeigt eine große interindividuelle Variabilität (allgemein 50-60 %), zum Teil be-dingt durch Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6-Metabolisierungsstatus.

Resorption: Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird die maximale Kon-zentration C_max erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32 % und 80 % (im Mittel 50 %). Nahrungsaufnahme verzögert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzent-ration von 6 auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmaß der Resorption (etwa 11 %). Diese Änderungen haben keine klinische Bedeutung.

Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bin-det sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die Proteinbindung wird nicht durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt.

Biotransformation: Duloxetin wird stark metabolisiert und die Metabolite werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide die Entstehung der zwei Hauptme-tabolite, das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins. In vitro Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metabolite des Duloxetins als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus wurde nicht speziell untersucht. Eine begrenzte Anzahl an Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher ist.

Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Gabe von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach einer intravenösen Dosis lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler Gabe lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).

Besondere Patientengruppen

Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen wurden pharmakokinetische Unterschiede festgestellt (die Plasma-Clearance war bei Frauen näherungsweise 50 % niedriger). Aufgrund der Überlappung der Clearance-Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede keine Empfehlung zur Verwendung einer geringeren Dosis bei Frauen.

Alter: Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren (> 65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch reicht der Umfang dieser Veränderungen nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionseinschränkung: Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten ei-ne 2-fach höhere C_max und AUC von Duloxetin verglichen mit gesunden Probanden. Pharmakokineti-sche Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung sind begrenzt.

Leberfunktionseinschränkung: Mittelschwere Erkrankungen der Leber (Child Pugh Class B) beeinfluss-ten die Pharmakokinetik von Duloxetin. Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mit mit-telschwerer Lebererkrankung die Plasma-Clearance von Duloxetin 79 % niedriger, die terminale Halb-wertszeit 2,3-mal länger und die AUC 3,7-mal größer. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Stillende Mütter: Die Metabolisierung und Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 stillenden Müttern, die mindestens 12 Wochen postpartum waren, untersucht. Duloxetin wurde in der Muttermilch nachge-wiesen, wobei die Gleichgewichtskonzentration (Steady State) in der Muttermilch einem Viertel der Plasmakonzentration entsprach. Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich gehen ca. 7 μg/Tag Duloxetin in die Muttermilch über. Stillen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Duloxetin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und bei Ratten keine Karzinogeni-tät. In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden in der Leber mehrkernige Zellen bei Abwesenheit anderer histopathologischer Veränderungen beobachtet. Der zugrunde liegende Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt.

Bei weiblichen Mäusen, die über 2 Jahre eine Hochdosistherapie von Duloxetin (144 mg/kg/d) erhiel-ten, traten vermehrt hepatozelluläre Adenome und Karzinome auf; aber es wird angenommen, dass die-se sekundär als Folge einer Leberenzyminduktion entstanden sind. Die klinische Relevanz dieser Daten aus Untersuchungen an Mäusen für den Menschen ist unbekannt. Weibliche Ratten, die Duloxetin vor und während der Befruchtung sowie in der Frühphase der Trächtigkeit erhielten, zeigten bei einer sys-temischen Exposition, die schätzungsweise bis zum Maximum der klinischen Exposition (AUC) reichte eine verminderte maternale Nahrungsaufnahme und ein geringeres Körpergewicht, eine Unterbrechung des Estrogenzyklus, eine Senkung der Lebendgeburtrate sowie der Überlebensrate der Nachkommen und eine Wachstumsretardierung der Nachkommen. In einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen wur-de bei systemischer Exposition unterhalb der maximalen klinischen Exposition eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären und skeletalen Missbildungen beobachtet. In anderen Studien mit höheren Dosen eines anderen Salzes von Duloxetin wurden keine Missbildungen beobachtet. In einer prä-/postnatalen

Toxizitätsstudie an Ratten induzierte Duloxetin Verhaltensanormalitäten bei den Nachkommen nach systemischer Exposition unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC).

Studien an jungen Ratten zeigten einen vorübergehenden Effekt auf das neurologische Verhalten, sowie eine signifikante Abnahme des Körpergewichtes und der Nahrungsaufnahme; Leberenzyminduktion und hepatozelluläre Vakuolisierung bei 45 mg/kg/Tag. Das allgemeine Toxizitätsprofil von Duloxetin bei jungen Ratten war ähnlich dem von erwachsenen Ratten. Es wurde ein No-adverse-effect-level (NOAEL) von 20 mg/kg/Tag ermittelt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Saccharose (Sucrose) und Maisstärke)

Hypromellose

Hyprolose (5,0-16,0 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)

Crospovidon (Typ B)

Talkum

Triethylcitrat

Titandioxid (E 171)

Hypromellosephthalat

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

Natriumdodecylsulfat

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172) (nur Duloxetin Aurobindo 40 mg)

Drucktinte:

Schellack

Propylenglycol

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Polyamid/Aluminium/PVC//Aluminium-Blisterpackungen

HDPE-Flaschen mit Polypropylen-Verschluss mit Trockenmittel-Beuteln (Silicagel)

Packungsgrößen:

Blisterpackungen: Packungen mit 14, 28, 56 und 98 Hartkapseln

HDPE-Flaschen: Packungen mit 30, 98, 250 und 1000 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909-0

Telefax: 089/558909-240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

93587.00.00

93589.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULAS-SUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 09. September 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 29. Januar 2020

10. STAND DER INFORMATION

07.2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig