Duloxetin TAD® 30 mg magensaftresistente Hartkapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT-TELS

Duloxetin TAD^® 30 mg magensaftresistente Hartkapseln

Duloxetin TAD^® 60 mg magensaftresistente Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Duloxetin TAD 30 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 30 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo-rid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung: Sucrose.

Jede 30 mg magensaftresistente Hartkapsel enthält bis zu 34 mg Sucrose.

Duloxetin TAD 60 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 60 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo-rid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung: Sucrose.

Jede 60 mg magensaftresistente Hartkapsel enthält bis zu 68 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Hartkapsel.

30 mg: Weiße bis leicht gefärbte Pellets in einer Hartgelatinekapsel, Größe 3 (Kapsel-länge: ca. 16 mm). Das Kapselunterteil ist weiß und das Kapseloberteil dunkelblau. Auf dem Kapselunterteil findet sich der schwarze Aufdruck 30.

60 mg: Weiße bis leicht gefärbte Pellets in einer Hartgelatinekapsel, Größe 1 (Kapsel-länge: ca. 19 mm). Das Kapselunterteil ist gelbgrün und das Kapseloberteil dunkel-blau. Auf dem Kapselunterteil findet sich der schwarze Aufdruck 60.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von depressiven Erkran-kungen (Major Depression).

Zur Behandlung von Schmerzen bei diabeti-scher Polyneuropathie.

Zur Behandlung der generalisierten Angst-störung.

Duloxetin TAD wird angewendet bei Er-wachsenen.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Depressive Erkrankungen

Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal-tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. In klini-schen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Duloxetin TAD in Dosierungen von über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag bewertet. Es gibt jedoch keinen klinischen Beleg dafür, dass Patien-ten, die nicht auf die empfohlene Anfangs-dosis ansprechen, von Dosiserhöhungen profitieren können.

Ein therapeutisches Ansprechen wird nor-malerweise nach einer Behandlungsdauer von 2-4 Wochen beobachtet.

Nach Stabilisierung des antidepressiven An-sprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Monate weiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden. Bei Patienten, die auf Duloxetin ansprechen und bei denen in der Vergangenheit wiederholt Episoden ei-ner Major Depression auftraten, könnte eine Fortführung der Langzeitbehandlung in ei-ner Dosierung von 60 - 120 mg in Erwägung gezogen werden.

Generalisierte Angststörung

Die empfohlene Startdosis beträgt für Pati-enten mit generalisierter Angststörung 30 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzu-reichenden Ansprechen sollte die Dosis auf 60 mg erhöht werden, was der üblichen Er-haltungsdosis für die meisten Patienten ent-spricht.

Für Patienten mit komorbiden depressiven Erkrankungen beträgt die Start- und Erhal-tungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe auch o.g. Dosierungsangaben).

Tagesdosen bis zu 120 mg haben sich als wirksam erwiesen und wurden hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit in klinischen Stu-dien untersucht. Bei Patienten mit unzu-reichendem Ansprechen auf 60 mg kann eine Erhöhung der Dosis auf 90 mg oder 120 mg in Betracht gezogen werden. Dosiserhö-hungen sollten sich nach der Wirksamkeit und Verträglichkeit richten.

Nach Stabilisierung des Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Mo-nate weiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden.

Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa-thie:

Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal-tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. In klini-schen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Dosierungen über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag, auf-geteilt in zwei gleich große Dosen, bewertet. Die Plasmakonzentration von Duloxetin zeigt eine große interindividuelle Variabili-tät (siehe Abschnitt 5.2). Daher können Pa-tienten, die nicht ausreichend auf 60 mg an-sprechen, von einer Dosiserhöhung profitie-ren.

Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Duloxetin-Behandlung beurteilt werden. Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme der Wirksamkeit bei Patienten mit unzu-reichendem initialen Ansprechen unwahr-scheinlich.

Der therapeutische Nutzen muss regelmäßig (mindestens alle drei Monate) überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Absetzen der Behandlung

Abruptes Absetzen muss vermieden werden. Soll die Behandlung mit Duloxetin TAD be-endet werden, muss die Dosis über mindes-tens 2 Wochen schrittweise reduziert wer-den, um das Risiko möglicher Absetzphäno-mene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion der Do-sis oder nach Absetzen der Behandlung Symptome auftreten, die nicht tolerierbar sind, dann sollte in Erwägung gezogen wer-den, die vorhergehende Dosis wieder einzu-nehmen. Anschließend kann der Arzt das Ausschleichen der Dosis fortsetzen, aller-dings in einer langsameren Abstufung.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten wird keine Dosisanpas-sung allein wegen ihres Alters empfohlen. Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Duloxetin bei depressiven Erkrankungen oder bei generalisierter Angststörung, da hierfür begrenzte Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionseinschränkung

Duloxetin TAD darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung, die zu einer Leber-funktionseinschränkung führt, eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwe-rer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Do-sisanpassung notwendig. Duloxetin TAD darf nicht bei Patienten mit schwerer Nie-renfunktionseinschränkung angewendet werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Duloxetin darf bei Kindern und Jugendli-chen unter 18 Jahren zur Behandlung von depressiven Erkrankungen nicht angewen-det werden, da Bedenken hinsichtlich der Si-cherheit und Wirksamkeit bestehen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo-xetin zur Behandlung von generalisierter Angststörung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren ist nicht erwie-sen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrie-ben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo-xetin zur Behandlung von Schmerzen bei di-abetischer Polyneuropathie wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Duloxe-tin TAD mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert (siehe Ab-schnitt 4.5).

Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti-onseinschränkung führt (siehe Abschnitt 5.2).

Duloxetin TAD darf nicht in Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxa-cin (d. h. starken CYP1A2-Inhibitoren) an-gewendet werden, da die Kombination zu ei-nem erhöhten Plasmaspiegel von Duloxetin führt (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin TAD ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der mögli-chen Gefahr einer hypertensiven Krise aus-setzen könnte, kontraindiziert (siehe Ab-schnitt 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Manie und epileptische Krampfanfälle

Duloxetin TAD darf nur mit Vorsicht bei Patienten mit Manie in der Anamnese, diag-nostizierter bipolarer affektiver Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen an-gewendet werden.

Mydriasis

Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist bei der Verschreibung von Duloxetin TAD für Patienten mit erhöhtem Augeninnen-druck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht ge-boten.

Blutdruck und Herzfrequenz

Bei einigen Patienten stand Duloxetin in Zu-sammenhang mit Blutdruckanstiegen und klinisch signifikantem Bluthochdruck. Das könnte auf den noradrenergen Effekt von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zusam-menhang mit Duloxetin berichtet, besonders bei Patienten mit vorbestehendem Bluthoch-druck. Deshalb wird bei Patienten mit be-kanntem Bluthochdruck und/oder anderen Herzerkrankungen eine angemessene Über-wachung des Blutdrucks empfohlen, beson-ders während des ersten Behandlungsmo-nats. Duloxetin muss bei Patienten, deren Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz oder einen erhöhten Blutdruck beeinträch-tigt werden könnte, mit Vorsicht angewen-det werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Duloxetin beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit anhaltendem Blutdruckanstieg während der Duloxetin-Einnahme sollte ent-weder eine Dosisreduktion oder ein schritt-weises Absetzen in Erwägung gezogen wer-den (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktionseinschränkung

Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwe-rer Nierenfunktionseinschränkung (Krea-tinin-Clearance < 30 ml/min) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bezüglich Pa-tienten mit schwerer Nierenfunktionsein-schränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2.

Serotonin-Syndrom/Malignes Neurolepti-sches Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin kann das Serotonin-Syndrom oder das Ma-ligne Neuroleptische Syndrom (MNS), ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, auf-treten, insbesondere bei gleichzeitiger An-wendung von weiteren serotonergen Arznei-mitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva,Triptane oder Buprenorphin), mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), oder mit Antipsycho-tika oder anderen Dopaminantagonisten, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), auto-nome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koor-dinationsstörungen) und/oder gastrointesti-nale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin-Syn-drom in seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskel-steifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase-Spiegel, autonome Instabilität mit möglich-erweise schnellen Schwankungen der Vital-parameter und Veränderungen des mentalen Zustands umfasst.

Wenn eine Kombination von Duloxetin mit anderen serotonergen/neuroleptischen Arz-neimitteln, welche die serotonergen und/oder dopaminergen Neurotransmitter-systeme beeinflussen können, klinisch ange-zeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei einer Dosis-erhöhung.

Johanniskraut

Nebenwirkungen könnten häufiger auftre-ten, wenn Duloxetin TAD zusammen mit pflanzlichen Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum per-foratum) enthalten.

Suizid

Depressive Erkrankungen und generalisierte Angststörung: Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Aus-lösung von Suizidgedanken, selbstschädi-gendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezo-gene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Pa-tienten daher bis zum Eintritt einer Besse-rung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Duloxetin TAD verschrieben wird, kön-nen ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zu-sammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftre-ten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Er-krankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der The-rapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidge-danken oder - versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klini-schen Studien zur Anwendung von Antide-pressiva bei Erwachsenen mit psychiatri-schen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Fälle von suizidalen Gedanken und suizida-lem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidri-siko, insbesondere zu Beginn der Behand-lung und nach Dosisanpassungen einherge-hen. (siehe Abschnitt 4.8). Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klini-schen Verschlechterung des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medi-zinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa-thie:

Vereinzelt wurden Fälle von Suizidgedan-ken und suizidalem Verhalten während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Abset-zen der Therapie berichtet. Zu Risikofakto-ren hinsichtlich Suizidalität bei Depression siehe vorhergehender Abschnitt. Ärzte soll-ten ihre Patienten ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedanken oder Gefüh-len jederzeit mit dem Arzt zu besprechen.

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selec-tive Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (engl. Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxe-tin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen be-richtet. Duloxetin kann das Risiko für post-partale Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Antikoagulantien und/oder Arzneimittel er-halten, die bekanntermaßen die Thrombozy-tenfunktion beeinflussen (z. B. Nichtsteroi-dale Antiphlogistika (NSAIDs) oder Acetyl-salicylsäure (ASS)) und bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.

Hyponatriämie

Während der Anwendung von Duloxetin wurden Hyponatriämien berichtet, ein-schließlich Fälle mit einem Natriumspiegel im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponat-riämie kann Folge des Syndroms der inadä-quaten ADH Sekretion (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Se-cretion – SIADH) sein. Die Mehrzahl der Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Patienten berichtet, insbesondere wenn sie in Zusammenhang mit einer in der Vergan-genheit aufgetretenen oder einer Prädisposi-tion für einen veränderten Flüssigkeitshaus-halt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Pati-enten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriä-mie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder Pa-tienten, die mit Diuretika behandelt werden.

Absetzen der Behandlung

Absetzphänomene treten häufig nach Been-den der Behandlung auf, insbesondere dann, wenn die Behandlung abrupt beendet wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten nach einem abrupten Behandlungsab-bruch bei etwa 45 % der mit Duloxetin TAD behandelten und 23 % der mit Placebo be-handelten Patienten unerwünschte Ereig-nisse auf.

Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs und SNRIs kann auf verschiedenen Faktoren beruhen, dazu zählen die Therapiedauer und die Dosierung sowie der Grad der Dosisre-duktion. Die am häufigsten berichteten Re-aktionen sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. Die Symptome sind normalerweise leicht bis mittelschwer, bei einigen Patienten kön-nen sie jedoch auch schwerwiegend sein. Üblicherweise treten sie innerhalb der ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde auch berichtet, dass Absetzsymptome bei Patienten auftraten, die versehentlich eine einzelne Dosis ausgelassen hatten. Im Allge-meinen sind diese Symptome selbst limitie-rend und verschwinden gewöhnlich inner-halb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten auch länger (2-3 Monate oder mehr) anhalten können. Deshalb wird emp-fohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung der Bedürfnisse des Patienten langsam stu-fenweise über einen Zeitraum von mindes-tens 2 Wochen auszuschleichen (siehe Ab-schnitt 4.2).

Ältere Patienten

Es liegen begrenzt Daten zur Anwendung von 120 mg Duloxetin täglich bei älteren Pa-tienten mit Depression oder generalisierter Angststörung vor. Deshalb muss die Be-handlung von älteren Patienten mit der Ma-ximaldosis mit Vorsicht erfolgen (siehe Ab-schnitt 4.2 und 5.2).

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Duloxetin wurde mit dem Auftreten einer Akathisie in Verbin-dung gebracht. Diese ist durch eine subjek-tiv unangenehme oder belastende Unruhe, Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem Unvermögen still zu sitzen oder still zu ste-hen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die solche Symptome entwi-ckeln, kann die Erhöhung der Dosis nachtei-lig sein.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem-mer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstö-rung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktions-störungen berichtet, bei denen die Symp-tome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten

Duloxetin wird unter verschiedenen Han-delsnamen in verschiedenen Indikationen (Behandlung von Schmerzen bei diabeti-scher Polyneuropathie, depressiven Erkran-kungen, generalisierter Angststörung und Belastungsharninkontinenz) angewendet. Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem dieser Arzneimittel sollte vermieden werden.

Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte

Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschließlich schwer-wiegender Erhöhung von Leberenzymwer-ten (> 10-fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht be-richtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Behandlungsmona-ten auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die eine Leberschädigung haben oder die andere Arzneimittel einnehmen, die zu Leberschädigung führen können.

Sucrose

Patienten mit der seltenen hereditären Fruc-tose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Ma-labsorption oder Sucrase-Isomaltase-Man-gel sollten Duloxetin TAD nicht einnehmen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Duloxetin TAD darf bei Kindern und Ju-gendlichen unter 18 Jahren nicht angewen-det werden. Suizidales Verhalten (Suizid-versuche und –gedanken) und Feindseligkeit (hauptsächlich Aggression, herausfordern-des Verhalten und Zorn) wurden in klini-schen Studien mit Kindern und Jugendli-chen häufiger unter einer Therapie mit Anti-depressiva beobachtet als unter Placebo. Wird aufgrund einer klinischen Notwendig-keit dennoch die Entscheidung zur Behand-lung getroffen, muss der Patient sorgfältig auf Anzeichen von suizidalen Symptomen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1). Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Sicher-heit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren hinsichtlich des Wachstums, der kör-perlichen Entwicklung sowie der Entwick-lung von Kognition und Verhalten (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Seroto-nin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kom-bination mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen wer-den. Aufgrund der Halbwertszeit von Dulo-xetin müssen mindestens 5 Tage nach Been-digung der Duloxetin TAD Einnahme ver-gehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3).

Die Kombination von Duloxetin TAD mit einem selektiven, reversiblen MAO-Hemmer wie Moclobemid wird nicht emp-fohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Antibioti-kum Linezolid ist ein reversibler, nicht-se-lektiver MAO-Hemmer und sollte bei Pati-enten, die mit Duloxetin TAD behandelt werden, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP1A2 Inhibitoren: Da CYP1A2 am Me-tabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige An-wendung von Duloxetin mit starken CYP1A2 Inhibitoren zu einer höheren Kon-zentration von Duloxetin führen kann. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % und erhöhte die AUC_0-t um das 6fache. Des-halb darf Duloxetin TAD nicht gleichzeitig mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2, wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

ZNS wirksame Arzneimittel: Es liegen keine systematischen Untersuchungen über das Risiko einer gemeinsamen Anwendung von Duloxetin TAD und anderen als den nach-folgend aufgeführten ZNS wirksamen Arz-neimitteln vor. Infolgedessen ist bei Kombi-nation von Duloxetin TAD mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Sub-stanzen, einschließlich Alkohol und Seda-tiva (z. B. Benzodiazepine, Opiode, An-tipsychotika, Phenobarbital, sedative Anti-histaminika) Vorsicht geboten.

Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimitteln eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin TAD gleichzeitig mit serotonergen Arznei-mitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen An-tidepressiva (wie Clomipramin oder Amit-riptylin), MAO-Hemmern (wie Moclobe-mid oder Linezolid), Johanniskraut (Hyper-icum perforatum) oder Triptanen, Buprenor-phin, Tramadol, Pethidin und Tryptophan eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Duloxetin auf andere Arz-neimittel

Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: Die Pharmakokinetik von Theophyllin, ei-nem CYP1A2 Substrat, wurde durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht signifikant beein-trächtigt.

Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Bei Anwendung von Duloxetin in einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg und einer Einzeldosis Desipramin, einem CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die AUC von Desipramin um das 3fache. Die gleich-zeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg zweimal täglich) erhöhte die Steady State AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71 %, beeinflusste aber die Pharmakoki-netik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine Dosisanpassung emp-fohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxe-tin zusammen mit Arzneimitteln angewen-det wird, die vorwiegend über CYP2D6 me-tabolisiert werden, (z. B.: Risperidon und trizyklische Antidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin) insbesondere, wenn diese eine geringe the-rapeutische Breite aufweisen (wie z. B. Fle-cainid, Propafenon und Metoprolol).

Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Unter-suchungen zeigen, dass Duloxetin die kata-lytische Aktivität von CYP3A nicht indu-ziert. Spezifische in vivo Arzneimittelwech-selwirkungsstudien wurden nicht durchge-führt.

Antikoagulantien und Thrombozytenaggre-gationshemmer: Die gleichzeitige Anwen-dung von Duloxetin und Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, die auf eine pharmakodynamische Interak-tion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht er-folgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxe-tin bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin unter Steady State-Bedingungen im Rahmen einer klinisch-pharmakologischen Studie bei gesunden Probanden zeigte jedoch keine klinisch sig-nifikante Veränderung der INR im Ver-gleich zum Ausgangswert oder der Pharma-kokinetik von R-oder S-Warfarin.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Duloxetin

Antazida und H2-Antagonisten: Die gleich-zeitige Anwendung von Duloxetin und Alu-minium- und Magnesium-haltigen Antazida oder Famotidin, hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder die Ge-schwindigkeit der Resorption von Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg Dosis.

CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu 50 % reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin aufwiesen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Fertilität

In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wir-kung auf die männliche Fertilität. Die Wir-kung auf die weibliche Fertilität wurde nur bei Dosen, die zur maternalen Toxizität führten, nachgewiesen.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben Repro-duktionstoxizität bei einer systemischen Ex-position (AUC) von Duloxetin, die unter-halb der maximalen klinischen Exposition lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Zwei große Beobachtungsstudien deuten nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für schwere angeborene Missbildungen hin (eine aus den USA mit 2 500 Personen, die im ersten Trimester Duloxetin eingenom-men hatten und eine aus der EU mit 1 500 Personen, die im ersten Trimester Duloxetin gegenüber exponiert gewesen waren). Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, wie z.B. Fehlbildungen des Herzens zeigt keine eindeutigen Ergebnisse.

In der EU-Studie war eine mütterliche Ex-position mit Duloxetin während der Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, die während der Spätschwangerschaft mit Dulo-xetin behandelt wurden). Die meisten Früh-geburten traten zwischen der 35. und 36. Schwangerschaftswoche auf. Ein solcher Zusammenhang wurde in der US-Studie nicht festgestellt.

Die US-Beobachtungsdaten belegen ein er-höhtes Risiko (weniger als das Zweifache) postpartaler Blutungen nach Duloxetin-Ex-position innerhalb des Monats vor der Ge-burt.

Daten aus epidemiologischen Studien deu-ten darauf hin, dass die Anwendung von Se-lektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibi-toren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbe-sondere im späten Stadium einer Schwan-gerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neu-geborenen (PPHN, auch persistierende pul-monale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zu-sammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN unter-sucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanis-mus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugsymptome bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenom-men hat. Zu diesen Entzugssymptomen, die im Zusammenhang mit der Duloxetin-Ein-nahme beobachtet wurden, können Hypoto-nie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkei-ten beim Füttern, Atemnot und zerebrale Krampfanfälle gehören. In der Mehrzahl der Fälle traten diese entweder bei der Entbin-dung oder innerhalb weniger Tage danach auf.

Duloxetin TAD darf während der Schwan-gerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten an-gewiesen werden, ihren Arzt davon in Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger werden oder wenn sie beabsichtigen, wäh-rend der Therapie schwanger zu werden.

Stillzeit

Basierend auf einer Studie mit 6 laktieren-den Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt ha-ben, geht Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch über. Die von ei-nem Säugling pro kg Körpergewicht aufge-nommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % der von der Mutter eingenommenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information über die Sicherheit von Duloxetin bei Säug-lingen und Kindern vorliegt wird die An-wendung von Duloxetin TAD während der Stillzeit nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun-gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä-higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mit der Anwendung von Duloxetin TAD kann möglicherweise Müdigkeit und Schwindel einhergehen. Pa-tienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie im Falle eines Auftretens von Müdigkeit und Schwindel potentiell gefähr-liche Tätigkeiten, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschi-nen vermeiden sollen.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungs-profils

Die am häufigsten berichteten Nebenwir-kungen bei Patienten, die mit Duloxetin be-handelt wurden, waren Übelkeit, Kopf-schmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Schwindel. Die Nebenwirkungen waren jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer. Sie traten gewöhnlich zu Behandlungsbe-ginn auf und verschwanden meistens, auch unter Fortsetzung der Therapie.

b. Tabellarische Zusammenfassung der Ne-benwirkungen

Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontrol-lierten klinischen Studien (insgesamt 9454 Patienten, von denen 5703 Patienten Dulo-xetin und 3751 Placebo erhielten) zur Be-handlung von depressiven Erkrankungen, generalisierter Angststörung und Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht be-kannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfüg-baren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

¹ Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet.

² Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet.

³ Siehe Abschnitt 4.4.

⁴ Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet.

⁵ Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

⁶ Geschätzte Häufigkeit anhand von Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien beobachtet.

⁷ Statistisch nicht signifikant anders als Placebo.

⁸ Stürze traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) häufiger auf.

⁹ Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten.

¹⁰ Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien

c. Beschreibung einzelner bestimmter Ne-benwirkungen

Das Absetzen (besonders abruptes Abset-zen) von Duloxetin führt häufig zu Absetz-phänomenen. Schwindel, sensorische Be-einträchtigungen (Parästhesien oder Emp-findungen ähnlich einem elektrischen Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstö-rungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensives Träumen), Müdigkeit, Somno-lenz, Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übel-keit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopf-schmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel sind die am häufigsten berichteten Reaktio-nen.

Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und selbstlimitierend, bei einigen Patienten je-doch schwer und/oder länger andauernd. Ist eine Duloxetintherapie nicht mehr notwen-dig, wird daher ein Ausschleichen in Form einer schrittweisen Dosisreduktion empfoh-len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Während der 12-wöchigen akuten Phase von drei Duloxetin-Studien bei Patienten mit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, wurden bei mit Duloxetin behandelten Pati-enten, geringfügige aber statistisch signifi-kante Erhöhungen der Nüchternblutzucker-werte beobachtet. Die HbA_1C-Werte waren sowohl bei Duloxetin- als auch Placebobe-handlung stabil. In den bis zu 52 Wochen dauernden Verlängerungsphasen dieser Stu-dien wurde eine Erhöhung der HbA_1C-Werte in beiden Patientengruppen (Duloxetin- und Standardbehandlung) beobachtet, wobei die mittlere Erhöhung bei mit Duloxetin behan-delten Patienten um 0,3 % stärker ausge-prägt war. Des Weiteren trat eine geringfü-gige Erhöhung der Nüchternblutzucker- und Gesamtcholesterinwerte in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Standardbehandlung zeig-ten diese Werte einen leichten Rückgang.

Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten un-terschieden sich nicht von denen der mit Pla-cebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo be-handelten Patienten bei den Messintervallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.

d. Kinder und Jugendliche

Es wurden insgesamt 509 Kinder und Ju-gendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen sowie 241 Kin-der und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit generalisierter Angststörung in klinischen Studien mit Duloxetin behandelt. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungs-profil von Duloxetin bei Kindern und Ju-gendlichen ähnlich dem von Erwachsenen.

Bei insgesamt 467 Kindern und Jugendli-chen, die Duloxetin in randomisierten klini-schen Studien erhielten, wurde eine Ge-wichtsabnahme von durchschnittlich 0,1 kg nach 10 Wochen beobachtet, verglichen mit einer Gewichtszunahme von 0,9 kg bei den 353 mit Placebo behandelten Patienten. Während der anschließenden, vier- bis sechsmonatigen Verlängerungsphase nor-malisierte sich im Durchschnitt das Gewicht der Patienten tendenziell zur erwarteten Perzentile des Ausgangsgewichtes, basie-rend auf Daten gleichaltriger und gleichge-schlechtlicher Personen.

In bis zu 9 Monaten andauernden Studien wurde bei Kindern und Jugendlichen, die Duloxetin erhielten, insgesamt eine durch-schnittliche Verminderung von 1% zur Perzentile der Körpergröße beobachtet (Rückgang um 2% bei Kindern von 7 bis 11 Jahren und Zunahme von 0,3% bei Jugend-lichen von 12 bis 17 Jahren) (siehe Ab-schnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Fälle von Überdosierung mit 5 400 mg Duloxetin wurden allein oder in Kombina-tion mit anderen Arzneimitteln berichtet. Ei-nige Todesfälle sind aufgetreten, überwie-gend bei Überdosierung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Dulo-xetin allein bei einer Dosierung von unge-fähr 1 000 mg. Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrig-keit, Koma, Serotonin-Syndrom, zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykar-die.

Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxe-tin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syn-drom auftreten, kann eine entsprechende Be-handlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Überwa-chung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Maß-nahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchge-führt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu vermindern. Dulo-xetin hat ein großes Verteilungsvolumen und eine forcierte Diurese, Haemoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho-analeptika, andere Antidepressiva. ATC-Code: N06AX21

Wirkmechanismus

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnah-mehemmer. Es zeigt eine geringe Wieder-aufnahmehemmung von Dopamin ohne sig-nifikante Affinität für histaminerge, dopa-minerge, cholinerge und adrenerge Rezepto-ren. Duloxetin erhöht dosisabhängig die ext-razelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin in verschiedenen Gehirnarea-len von Tieren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Duloxetin normalisierte die Schmerz-schwelle in verschiedenen präklinischen Modellen für neuropathische und entzündli-che Schmerzen und dämpfte das Schmerz-verhalten in einem Modell für chronische Schmerzen. Die schmerzhemmende Wir-kung von Duloxetin erklärt man sich über eine Verstärkung der absteigenden hemmen-den Schmerzbahnen im zentralen Nerven-system.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Depressive Erkrankungen:

Duloxetin wurde in klinischen Studien mit insgesamt 3 158 Patienten (1 285 Patienten-jahre Exposition), die die Diagnosekriterien einer Depression nach DSM-IV erfüllten, untersucht.

Die Wirksamkeit von Duloxetin in der emp-fohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich wurde in drei von drei randomisierten, dop-pelblinden, placebokontrollierten Akutstu-dien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachge-wiesen.

Insgesamt wurde die Wirksamkeit von Duloxetin in Tagesdosen von 60 – 120 mg in fünf von sieben randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambu-lanten, depressiven Patienten nachgewiesen.

Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben anhand der Verbesserung des Gesamtwertes der 17 Punkte umfassenden Hamilton De-pression Rating Scale (HAMD₁₇) (beinhaltet die emotionalen und somatischen Symp-tome der Depression).

Die Ansprech- und die Remissionsraten wa-ren mit Duloxetin im Vergleich mit Placebo ebenfalls statistisch signifikant höher. Nur ein geringer Teil der Patienten, die in zulas-sungsrelevanten klinischen Studien einge-schlossen waren, hatte eine schwere Depres-sion (HAM-D-Wert > 25) zu Beginn der Be-handlung.

In einer Studie zur Rückfallprävention wur-den die Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin einmal täglich ansprachen, für weitere 6 Monate entweder auf 60 mg Duloxetin einmal täg-lich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Prävention ei-nes Rückfalls - gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls - zeigten 60 mg Duloxetin einmal täglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p = 0,004). Die Inzidenz von Rückfällen wäh-rend der 6-monatigen doppelblinden

Follow-up Phase betrug 17 % für die Dulo-xetin-Gruppe und 29 % für die Placebo-Gruppe.

Während einer 52-wöchigen placebokon-trollierten, doppelblinden Behandlung hat-ten Patienten mit wiederkehrender Major Depression, die mit Duloxetin behandelt wurden, eine signifikant längere symptom-freie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden. Alle Patien-ten hatten zuvor in einer offenen Behand-lung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich an-gesprochen. Während der 52-wöchigen pla-cebokontrollierten, doppelblinden Behand-lungsphase erfuhren 14,4 % der mit Duloxe-tin behandelten Patienten und 33,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Wieder-kehr ihrer depressiven Symptome (p<0,001).

Die Wirkung von 60 mg Duloxetin einmal täglich bei depressiven Patienten ≥ 65 Jah-ren wurde speziell in einer Studie unter-sucht, die einen statistisch signifikanten Un-terschied bei der Reduktion des HAMD₁₇ Wertes von mit Duloxetin behandelten Pati-enten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die Verträglichkeit von 60 mg Duloxetin einmal täglich war bei älteren Patienten und jünge-ren Erwachsenen vergleichbar. Es liegen je-doch begrenzte Daten für ältere Patienten, die mit der Maximaldosis (120 mg täglich) behandelt wurden, vor. Deshalb wird bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit der Maximaldosis (120 mg täglich) zur Vorsicht geraten.

Generalisierte Angststörung:

Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo in fünf von fünf Studien. Davon waren vier rando-misierte, doppelblinde und placebokontrol-lierte Akutstudien und eine Studie zur Rück-fallprävention an erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung.

Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, gemes-sen anhand der Verbesserung des Gesamt-wertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) und des Scores für die funktionelle Ge-samtbeeinträchtigung der Sheehan Disabi-lity Scale (SDS). Die Ansprech- und die Re-missionsraten waren unter Duloxetin im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher. Dulo-xetin zeigte eine mit Venlafaxin vergleich-bare Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesse-rung des HAM-A-Gesamtwertes.

In einer Studie zur Rückfallprävention wur-den Patienten, die auf eine 6-monatige of-fene Akuttherapie mit Duloxetin anspra-chen, für weitere 6 Monate entweder auf Duloxetin oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf die Prävention eines Rückfalls – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls – zeigten 60 mg bis 120 mg Duloxetin einmal täglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p < 0,001). Die Inzidenz von Rückfällen wäh-rend der 6-monatigen doppelblinden Follow-up Phase betrug 14 % für die Dulo-xetin-Gruppe und 42 % für die Placebo-Gruppe.

Die Wirksamkeit von 30 – 120 mg (flexible Dosierung) Duloxetin einmal täglich bei äl-teren Patienten (> 65 Jahre) mit generalisier-ter Angststörung wurde in einer Studie un-tersucht, die eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtwertes der Hamil-ton Anxiety Scale (HAM-A) bei mit Dulo-xetin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die Wirksamkeit und Si-cherheit von 30 - 120 mg Duloxetin einmal täglich bei älteren Patienten mit generali-sierter Angststörung war vergleichbar dem, was in Studien mit jüngeren Erwachsenen beobachtet wurde. Allerdings sind die Daten für ältere Patienten, die mit der Maximaldo-sis (120 mg einmal täglich) behandelt wur-den, begrenzt. Deshalb sollte die Behand-lung älterer Patienten mit der Maximaldosis (120 mg einmal täglich) mit Vorsicht erfol-gen.

Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie:

Die Wirksamkeit von Duloxetin bei diabeti-schen neuropathischen Schmerzen wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppel-blinden, placebokontrollierten Studien mit festgelegter Dosierung bei Erwachsenen (22 bis 88 Jahre), bei denen seit mindestens 6 Monaten diabetische neuropathische Schmerzen bestanden, festgestellt. Patien-ten, die die Diagnosekriterien für eine de-pressive Erkrankung (Episoden einer Major Depression) aufwiesen, waren von diesen Studien ausgeschlossen. Das primäre Ziel-kriterium war das wöchentliche Mittel des durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden). Dieser wurde täglich auf einer 11-Punkte-Likert-Skala von den Patienten in ei-nem Tagebuch erfasst.

In beiden Studien reduzierte Duloxetin in den Dosierungen von einmal täglich 60 mg oder zweimal täglich 60 mg signifikant die Schmerzen im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung trat bei einigen Patienten in der ersten Behandlungswoche ein. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei Duloxetin-Behandlungsarmen war nicht signifikant un-terschiedlich. Eine mindestens 30%ige Schmerzreduktion verzeichneten 65% der mit Duloxetin behandelten Patienten gegen-über 40% der mit Placebo behandelten Pati-enten. Die entsprechenden Zahlen für eine mindestens 50%ige Schmerzreduktion wa-ren 50% (Duloxetin-Behandlungsgruppen) beziehungsweise 26% (Placebogruppen). Die klinischen Ansprechraten (≥ 50% Schmerzlinderung) wurden entsprechend dem Auftreten von Schläfrigkeit analysiert. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, betrugen 47% bei mit Duloxetin behandelten Patienten ge-genüber 27% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen 60% bei Duloxetinbehandlung gegenüber 30% bei Placebobehandlung. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 60 Behandlungsta-gen keine Schmerzreduktion von 30% auf-trat, war es unwahrscheinlich, dass dies während der weiteren Behandlung erreicht würde.

In einer offenen, nicht-kontrollierten Lang-zeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wö-chige Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin einmal täglich ansprachen, blieb die Schmerzreduktion über weitere 6 Monate erhalten, gemessen anhand der Veränderung des mit dem Schmerzfragebogen „Brief Pain Inventory“ (BPI) erfassten durchschnittli-chen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).

Kinder und Jugendliche

Duloxetin wurde bei Patienten unter 7 Jah-ren nicht untersucht.

Es wurden zwei randomisierte, doppel-blinde, parallele klinische Studien mit 800 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Diese zwei Studien beinhalteten eine 10-wöchige, Placebo und aktiv (Fluoxetin) kontrollierte Akutphase, gefolgt von einer 6-monatigen, aktiv kontrollierten Verlängerungsphase. Weder Duloxetin (30-120 mg) noch der ak-tive Kontrollarm (Fluoxetin 20-40 mg) un-terschieden sich statistisch von Placebo in Bezug auf die Veränderung vom Ausgangs-wert zum Endpunkt im CDRS-R (Children ́s Depression Rating Scale-Revised) Gesamt-wert. Im Vergleich zu Fluoxetin war die Stu-dienabbruchrate aufgrund von unerwünsch-ten Ereignissen bei Patienten, die Duloxetin einnahmen, höher, meist aufgrund von Übelkeit. Während der 10-wöchigen akuten Behandlungsperiode wurden suizidale Ver-haltensweisen berichtet (Duloxetin 0/333 [0%], Fluoxetin 2/225 [0.9%], Placebo 1/220 [0.5%]). Im Verlauf der gesamten 36-wöchigen, randomisierten Studie lag das Auftreten von suizidalem Verhalten bei 6 von 333 mit Duloxetin behandelten Patien-ten bzw. bei 3 von 225 mit Fluoxetin behan-delten Patienten (dies entspricht 0,039 Er-eignissen pro Patient und Jahr für Duloxetin sowie 0,026 Ereignissen pro Patient und Jahr für Fluoxetin). Zusätzlich zeigte ein Pa-tient, der von Placebo auf Duloxetin umge-stellt wurde, suizidales Verhalten während der Einnahme von Duloxetin.

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 272 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jah-ren mit generalisierter Angststörung durch-geführt. Die Studie beinhaltete eine 10-wö-chige placebokontrollierte Akutphase, ge-folgt von einer 18-wöchigen Verlängerungs-phase. In dieser Studie wurde ein flexibles Dosierungsschema verwendet, um eine langsame Dosissteigerung von 30 mg ein-mal täglich auf höhere Dosierungen (maxi-mal 120 mg einmal täglich) zu ermöglichen. Die Behandlung mit Duloxetin zeigte nach zehn Wochen eine statistisch signifikante größere Verbesserung der Symptome der generalisierten Angststörung, gemessen an-hand des Schweregrads der PARS-Skala für generalisierte Angststörung (mittlerer Un-terschied zwischen Duloxetin und Placebo von 2,7 Punkten [95% CI 1,3-4,0]). Die Auf-rechterhaltung der Wirkung wurde nicht un-tersucht. Innerhalb der 10-wöchigen akuten Behandlungsphase zeigte sich kein statis-tisch signifikanter Unterschied in der Studi-enabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen zwischen der Duloxetin- und der Placebogruppe. Zwei Patienten, die nach der Akutphase von Placebo auf Duloxetin umgestellt wurden, zeigten suizidale Ver-haltensweisen unter der Einnahme von Duloxetin während der Verlängerungs-phase. Für diese Altersgruppe wurde noch keine Schlussfolgerung hinsichtlich des ge-samten Nutzen/Risiko-Verhältnisses gezo-gen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem primärem Fibromyalgie-Syndrom (JPFS) wurde eine einzelne Studie durchgeführt, bei der sich die mit Duloxetin behandelte Gruppe hinsichtlich der gemessenen pri-mären Wirksamkeitsparameter nicht von der Placebo-Gruppe unterschied. Dementspre-chend konnte die Wirksamkeit in dieser pä-diatrischen Patientenpopulation nicht nach-gewiesen werden. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, paral-lelen Studie mit Duloxetin wurden 184 Ju-gendlichen mit JPFS im Alter zwischen 13 und 18 Jahren (das Durchschnittsalter betrug 15,53 Jahre) behandelt. Zur Studie gehörte ein 13-wöchiger, doppelblinder Abschnitt, während dem Patienten randomisiert täglich entweder 30 mg Duloxetin, 60 mg Duloxetin oder Placebo erhielten. Für Duloxetin konnte keine Wirksamkeit bezüglich Schmerzreduzierung gezeigt werden, dabei wurde als Primary Outcome Measure die durchschnittliche, über den Schmerzfrage-bogen „Brief Pain Inventory“ (BPI) ermit-telte Punktzahl am Behandlungsendpunkt ermittelt: Die mittlere Abweichung der kleinsten Quadrate vom Ausgangswert der BPI-Durchschnitts-Schmerzpunktzahl lag nach 13 Wochen bei der Placebo-Gruppe bei -0,97 verglichen mit -1,62 bei der Duloxe-tin-30/60 mg-Gruppe (p=0,052). Die Daten zur Arzneimittelsicherheit waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Duloxetin.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin enthält, eine Freistellung von der Verpflich-tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu-dien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von depressiven Erkrankun-gen, Schmerzen bei diabetischer Polyneuro-pathie und generalisierter Angststörung ge-währt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informatio-nen zur Anwendung bei Kindern und Ju-gendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer angewendet. Duloxetin wird durch Oxida-tion (CYP1A2 und polymorphes CYP2D6) mit anschließender Konjugation umfang-reich metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine große interindivi-duelle Variabilität (allgemein 50-60 %), zum Teil bedingt durch Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisie-rungsstatus.

Resorption: Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird die maximale Konzentration C_max erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dulo-xetin liegt zwischen 32 % und 80 % (im Mit-tel 50 %). Nahrungsaufnahme verzögert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon-zentration von 6 auf 10 Stunden und vermin-dert geringfügig das Ausmaß der Resorption (etwa 11 %). Diese Änderungen haben keine klinische Signifikanz.

Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die Proteinbindung wird nicht durch eine Nie-ren- oder Leberfunktionsstörung beeinträch-tigt.

Biotransformation: Duloxetin wird stark metabolisiert und die Metabolite werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide die Entstehung der zwei Hauptmetabolite, das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydro-xyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins. In vitro Stu-dien weisen darauf hin, dass die zirkulieren-den Metabolite des Duloxetins als pharma-kologisch inaktiv anzusehen sind. Die Phar-makokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus wurde nicht speziell untersucht. Eine be-grenzte Anzahl an Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher ist.

Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach ei-ner intravenösen Dosis lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler Gabe lag die Plasma-Clearance von Duloxe-tin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).

Besondere Patientengruppen

Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen wurden pharmakokinetische Unterschiede festgestellt (die Plasma-Clearance war bei Frauen näherungsweise 50 % niedriger). Aufgrund der Überlappung der Clearance-Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezi-fischen pharmakokinetischen Unterschiede keine Empfehlung zur Verwendung einer geringeren Dosis bei Frauen.

Alter: Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren (> 65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch reicht der Umfang dieser Veränderungen nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfer-tigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionseinschränkung: Dialyse-pflichtige Patienten mit terminaler Nierenin-suffizienz hatten eine 2fach höhere c_max und AUC von Duloxetin verglichen mit gesun-den Probanden. Pharmakokinetische Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschrän-kung sind begrenzt.

Leberfunktionseinschränkung: Mittel-schwere Erkrankungen der Leber (Child Pugh Class B) beeinflussten die Pharmako-kinetik von Duloxetin. Verglichen mit ge-sunden Probanden war bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die Plasma-Clearance von Duloxetin 79 % nied-riger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal länger und die AUC 3,7-mal größer. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht un-tersucht.

Stillende Mütter: Die Metabolisierung und Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 stillenden Müttern, die mindestens 12 Wo-chen postpartum waren, untersucht. Duloxe-tin wurde in der Muttermilch nachgewiesen, wobei die Gleichgewichtskonzentration (Steady State) in der Muttermilch einem Viertel der Plasmakonzentration entsprach. Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täg-lich gehen ca. 7μg/Tag Duloxetin in die Muttermilch über. Stillen hatte keinen Ein-fluss auf die Pharmakokinetik von Duloxe-tin.

Kinder und Jugendliche: Basierend auf Da-ten von drei Studien wurde die Pharmakoki-netik von Duloxetin bei Kindern und Ju-gendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen, die mit einer oralen Dosis von 20–120 mg einmal täglich behandelt wurden, mittels Populationsmo-dellierungsanalysen charakterisiert. Die an-hand des Modells prognostizierten Duloxe-tin Steady State Plasmakonzentrationen la-gen bei pädiatrischen Patienten meist im gleichen Konzentrationsbereich, der auch bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und bei Ratten keine Karzinogenität.

In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden in der Leber mehrkernige Zellen bei Abwesenheit anderer histopathologischer Veränderungen beobachtet. Der zugrunde liegende Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt. Bei weiblichen Mäusen, die über 2 Jahre eine Hochdosisthe-rapie von Duloxetin (144 mg/kg/d) erhiel-ten, traten vermehrt hepatozelluläre Ade-nome und Karzinome auf; es wird angenom-men, dass diese sekundär als Folge einer Le-berenzyminduktion entstanden sind. Die kli-nische Relevanz dieser Daten aus Untersu-chungen an Mäusen für den Menschen ist unbekannt.

Weibliche Ratten, die Duloxetin (45 mg/kg/Tag) vor und während der Befruch-tung sowie in der Frühphase der Trächtigkeit erhielten, zeigten bei einer systemischen Ex-position, die schätzungsweise bis zum Ma-ximum der klinischen Exposition (AUC) reichte eine verminderte maternale Nah-rungsaufnahme und ein geringeres Körper-gewicht, eine Unterbrechung des Östruszyk-lus, eine Senkung der Lebendgeburtrate so-wie der Überlebensrate der Nachkommen und eine Wachstumsretardierung der Nach-kommen. In einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen wurde bei systemischer Exposi-tion unterhalb der maximalen klinischen Ex-position eine höhere Inzidenz von kardi-ovaskulären und skeletalen Missbildungen beobachtet. In anderen Studien mit höheren Dosen eines anderen Salzes von Duloxetin wurden keine Missbildungen beobachtet. In einer pränatalen/postnatalen Toxizitätsstu-die an Ratten induzierte Duloxetin Verhal-tensabnormalitäten bei den Nachkommen nach systemischer Exposition unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC).

Studien an jungen Ratten zeigten einen vo-rübergehenden Effekt auf das neurologische Verhalten, sowie eine signifikante Abnahme des Köpergewichtes und der Nahrungsauf-nahme; Leberenzyminduktion und hepato-zelluläre Vakuolisierung bei 45 mg/kg/Tag. Das allgemeine Toxizitätsprofil von Dulo-xetin bei jungen Ratten war ähnlich dem von erwachsenen Ratten. Es wurde ein No-ad-verse-effect-level (NOAEL) von 20mg/kg/Tag ermittelt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstärke)

Hypromellose 2910, 6 mPa.s

Sucrose

Ascorbinsäure

Hypromelloseacetatsuccinat

Talkum

Triethylcitrat

Titandioxid (E171)

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) – nur in Duloxetin TAD 60 mg

Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Ei-sen(II,III)-oxid (E 172), Kaliumhydroxid)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (OPA/Al/PE + DES // Al/PE): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84 (Kalen-derpackung), 90 und 100 magensaftresis-tente Hartkapseln in einer Faltschachtel.

Musterpackung mit 7 magensaftresistenten Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Duloxetin TAD 30 mg magensaftersistente Hartkapseln: 2205677.00.00

Duloxetin TAD 60 mg magensaftersistente Hartkapseln: 2205678.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

31.08.2020

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2026

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig