Nodetrip (vorher Xeristar) - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Nodetrip 30 mg

Jede Hartkapsel enthält 30 mg Duloxetin (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Hartkapsel kann bis zu 56 mg Sucrose enthalten.

Nodetrip 60 mg

Jede Hartkapsel enthält 60 mg Duloxetin (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Hartkapsel kann bis zu 111 mg Sucrose enthalten.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.

3. darreichungsform

Magensaftresistente Hartkapsel.

Nodetrip 30 mg

Undurchsichtig weißes Kapselunterteil mit dem Aufdruck ‘30 mg’ und ein undurchsichtig blaues Kapseloberteil mit dem Aufdruck ‘9543’.

Nodetrip 60 mg

Undurchsichtig grünes Kapselunterteil mit dem Aufdruck ‘60 mg‘ und ein undurchsichtig blaues Kapseloberteil mit dem Aufdruck ‘9542‘

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Major Depression).

Zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie.

Zur Behandlung der generalisierten Angststörung.

Nodetrip wird angewendet bei Erwachsenen.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Depressive Erkrankungen

Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. In klinischen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Nodetrip in Dosierungen von über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag bewertet. Es gibt jedoch keinen klinischen Beleg dafür, dass Patienten, die nicht auf die empfohlene Anfangsdosis ansprechen, von Dosiserhöhungen profitieren können.

Ein therapeutisches Ansprechen wird normalerweise nach einer Behandlungsdauer von 2–4 Wochen beobachtet.

e

ion

20 mg in

Nach Stabilisierung des antidepressiven Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung f Monate weiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden. Bei Patienten, die auf Dulo ansprechen und bei denen in der Vergangenheit wiederholt Episoden einer Maj auftraten, könnte eine Fortführung der Langzeitbehandlung in einer Dosierung Erwägung gezogen werden.

Generalisierte Angststörung

Die empfohlene Startdosis beträgt für Patienten mit generalisierter Angststörung 30 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen sollte die Dosis auf 60 mg erhöht werden, was der üblichen Erhaltungsdosis für die meisten Patienten entspricht.

gt die Start- und Erhaltungsdosis 60 mg

Für Patienten mit komorbiden depressiven Erkran einmal täglich (siehe auch o.g.

Tagesdosen bis zu 120 mg haben sich als wirksam erwiesen und wurden hinsichtlich der Arzneimittelsicher­heit in klinischen Studien untersucht. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf 60 mg kann eine Erhöhung der Dosis auf 90 mg oder 120 mg in Betracht gezogen werden. Dosiserhöhungen sollten sich nach der Wirksamkeit und Verträglichkeit richten.

Nach Stabilisierung des A weiterzuführen, um einen

wird empfohlen, die Behandlung für einige Monate zu vermeiden.

Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie:

Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. In klinischen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Dosierungen über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag, aufgeteilt in zwei gleich große Dosen, bewertet. Die Plasmakonzentration von Duloxetin zeigt eine große interindividuelle Variabilität (siehe Abschnitt 5.2). Daher können Patienten, die nicht ausreichend auf 60 mg ansprechen, von einer Dosiserhöhung profitieren.

Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Duloxetin-Behandlung beurteilt werden. Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme der Wirksamkeit bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich.

Der therapeutische Nutzen muss regelmäßig (mindestens alle drei Monate) überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung allein wegen ihres Alters empfohlen. Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch – wie bei jeder medikamentösen Behandlung – mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Nodetrip bei depressiven Erkrankungen oder bei generalisierter Angststörung, da hierfür begrenzte Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­seinschränkung

Nodetrip darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung, die zu einer

Leberfunktion­seinschränkung führt, eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktion­seinschränkung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig. Nodetrip darf nicht bei Patienten mit schwe Nierenfunktion­seinschränkung angewendet werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Duloxetin darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren zur Behandlung von depressiven Erkrankungen nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit bestehen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung von generalisierter Angststörung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren vor. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie wurden nicht untersucht. Es lie eine Daten vor.

Absetzen der Behandlung

Abruptes Absetzen muss vermieden wer die Behandlung mit Nodetrip beendet werden, muss

die Dosis über mindestens 2 Wochen sc e reduziert werden, um das Risiko möglicher Absetzphänomene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung Symptome auftreten, die nicht tolerierbar sind, dann sollte in Erwägung gezogen werden, die vorhergehende Dosis wieder einzunehmen. Anschließend kann der is fortsetzen, allerdings in einer langsameren Abstufung.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3

igen

Übere ndlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Besta e.

Die gleichzeitige Anwendung von Nodetrip mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxida­seHemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktion­seinschränkung führt (siehe Abschnitt 5.2).

Nodetrip darf nicht in Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d. h. starken CYP1A2-Inhibitoren) angewendet werden, da die Kombination zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Duloxetin führt (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nierenfunktion­seinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn einer Behandlung mit Nodetrip ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Manie und epileptische Krampfanfälle

Nodetrip darf nur mit Vorsicht bei Patienten mit Manie in der Anamnese, diagnostizierter bipolarer affektiver Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen angewendet werden.

Mydriasis

Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist bei der Verschreibung von Nodetrip für Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit e Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.

Blutdruck und Herzfrequenz

Bei einigen Patienten stand Duloxetin in Zusammenhang mit Blutdruckanstiege signifikantem Bluthochdruck. Das könnte auf den noradrenergen Effekt von Du zurückzuführen sein. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zusammenhan berichtet, besonders bei Patienten mit vorbestehendem Bluthochdruck. Deshalb

inisch

bekanntem Bluthochdruck und/oder anderen Herzerkrankungen eine a Blutdrucks empfohlen, besonders während des ersten Behandlungsmo Patienten, deren Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz oder einen

it Duloxetin

rd bei Patienten mit

Überwachung des

ats. Duloxetin muss bei rhöhten Blutdruck

beeinträchtigt werden könnte, mit Vorsicht angewendet werden. Arzneimitteln, die den Metabolismus von Duloxetin beein (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit anhaltendem B

Einnahme sollte entweder eine Dosisreduktion od werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Behandlung mit Duloxetin nicht begonnen w

Nierenfunktion­seinschränkung

Bei dialysepflichtigen Patienten mit sch < 30 ml/min) treten erhöhte Duloxetin-

Bei gleichzeitiger Anwendung mit igen könnten, ist Vorsicht geboten nstieg während der Duloxetin-

in schrittweises Absetzen in Erwägung gezogen liertem Bluthochdruck darf eine

ehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­seinschränkung mittelschwerer Nierenfun

ng siehe Abschnitt 4.2.

werer Nierenfunktion­seinschränkung (Kreatinin-Clearance lasmaspiegel auf. Bezüglich Patienten mit schwerer schnitt 4.3. Bezüglich Patienten mit leichter oder

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin das Serotonin-Syndrom, ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger A dung von weitern serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs,

trizyklische ntidepressiva oder Triptane), mit Arzneimitteln, die den Serotoninstof­fwechsel beeinträc en (wie z. B. MAO-Hemmer), oder mit Antipsychotika oder anderen

Dopamin gonisten, die die serotonergen Neurotransmit­tersysteme beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörun­gen) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) beinhalten.

Wenn eine Kombination von Duloxetin mit anderen serotonergen Arzneimitteln, welche die serotonergen und/oder dopaminergen Neurotransmit­tersysteme beeinflussen können, klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei einer Dosiserhöhung.

Johanniskraut

Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn Nodetrip zusammen mit pflanzlichen Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Suizid/Suizid­gedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen und generalisierte Angststörung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

ahmen

ngen aher

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Nodetrip verschrieben wird, können ebenso mi erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese E zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auft sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsic eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vo

er Therapie gedanken oder –

ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Ausl versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung b Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Stud bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Pati Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales V

ders sorgfältig überwacht werden. zur Anwendung von Antidepressiva n unter 25 Jahren, die

alten im Vergleich zu Placebo.

Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Ve kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind

während der Therapie mit Duloxetin oder et worden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Arzneimittelthe­rapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. (siehe Abschnitt 4.8). Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensände­rungen hinzuweisen.

Sie sollten unverzüglich medi

en Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie:

Wie bei anderen Arzneimitteln mit ähnlicher pharmakologischer Wirkungsweise (Antidepressiva) wurden vereinzelt Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Duloxetin-

Therapie oder k

bei Depressi von depr

nach Absetzen der Therapie berichtet. Zu Risikofaktoren hinsichtlich Suizidalität e vorhergehender Abschnitt. Ärzte sollten ihre Patienten ermuntern, das Auftreten renden Gedanken oder Gefühlen jederzeit mit dem Arzt zu besprechen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Nodetrip darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) und Feindseligkeit (hauptsächlich Aggression, herausforderndes Verhalten und Zorn) wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen häufiger unter einer Therapie mit Antidepressiva beobachtet als unter Placebo. Wird aufgrund einer klinischen Notwendigkeit dennoch die Entscheidung zur Behandlung getroffen, muss der Patient sorgfältig auf Anzeichen von suizidalen Symptomen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren hinsichtlich des Wachstums, der körperlichen Entwicklung sowie der Entwicklung von Kognition und Verhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRI (engl. S elective S erotonin R euptake I nhibitor) und SNRI (engl. S erotonin/N oradrenaline R euptake I nhibitor), einschließlich Duloxetin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen berichtet. Duloxetin kann das Risiko für postpartale Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Antikoagulantien und/oder Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen die Thrombozytenfun­ktion beeinflussen (z.B. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) oder Acetylsalicylsäure (ASS)) und bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.

Hyponatriämie

Während der Anwendung von Nodetrip wurden Hyponatriämien berichtet, einschließlich Fälle mit einem Natriumspiegel im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponatriämie kann Folge des Syndroms der inadäquaten ADH Sekretion (engl. S yndrome of I nappropriate A nti-D iuretic H ormone Secretion -SIADH) sein. Die Mehrzahl der Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Patienten berichtet, insbesondere wenn sie in Zusammenhang mit einer in der Vergangenheit aufgetretenen oder einer Prädisposition für einen veränderten Flüssigkeitshau­shalt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder Patienten, die mit Diuretika behandelt werden.

Absetzen der Behandlung

Absetzphänomene treten häufig nach Beenden der Behandlung auf, insbesondere dann, wenn die Behandlung abrupt beendet wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten nach einem abrupten Behandlungsabbruch bei etwa 45 % der mit Nodetrip behandelten und 23 % der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse auf.

Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs und SNRIs

dazu zählen die Therapiedauer und die Dosierung häufigsten berichteten Reaktionen sind in Abschni normalerweise leicht bis mittelschwer, bei einigen

f verschiedenen Faktoren beruhen, ad der Dosisreduktion. Die am

sein. Üblicherweise treten sie innerhalb d berichtet, dass Absetzsymptome bei Pati ausgelassen hatten. Im Allgemeinen sind

tt 4.8 aufgeführt. Die Symptome sind

Patienten können sie jedoch auch schwerwiegend Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde auch

auftraten, die versehentlich eine einzelne Dosis e Symptome selbst limitierend und verschwinden

gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten auch länger (2–3 Monate oder mehr) anhalten können. Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung der Bedürfnisse des Patienten langsam s über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen auszuschleichen

(siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Es liegen begrenzt Daten zur Anwendung von 120 mg Nodetrip täglich bei älteren Patienten mit Depression oder generalisierter Angststörung vor. Deshalb muss die Behandlung von älteren

Patienten m Maximaldosis mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Akathisie/psycho­motorische Unruhe

Die Anwendung von Duloxetin wurde mit dem Auftreten einer Akathisie in Verbindung gebracht. Diese ist durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Unruhe, Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem Unvermögen still zu sitzen oder still zu stehen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die solche Symptome entwickeln, kann die Erhöhung der Dosis nachteilig sein.

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten

Duloxetin wird unter verschiedenen Handelsnamen in verschiedenen Indikationen (Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie, depressiven Erkrankungen, generalisierter Angststörung und Belastungshar­ninkontinenz) angewendet. Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem dieser Produkte sollte vermieden werden.

Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte

Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender Erhöhung von Leberenzymwerten (> 10-fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die eine Leberschädigung haben oder die andere Arzneimittel einnehmen, die zu Leberschädigung führen können.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-

Wiederaufnahme­hemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Sucrose

ditären

Nodetrip magensaftresistente Hartkapseln enthalten Sucrose. Patienten mit der selten Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltas dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

el dürfen

Natrium

, d. h. es ist nahezu

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungenmonoaminoxidase-hemmer (mao-hemmer): wegen d duloxetin nicht in kombination mit nichtselektiven, i(mao-hemmern) oder innerhalb der ersten 14 mao-hemmer eingenommen werden. aufg 5 tage nach beendigung der nodetrip einna hemmers begonnen wird (siehe abschnis eines serotonin-syndroms darf ersiblen monoaminoxidase-hemmern beendigung der behandlung mit einemalbwertszeit von duloxetin müssen mindestens rgehen, bevor mit der einnahme eines mao-die kombination von nodetrip mit einem selektiven, reversiblen mao-hemmer wie moclobemid wird nicht empfohlen (siehe abschnitt 4.4). das antibiotikum linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver mao-hemmer u werden (siehe abschnitt 4.4patienten, die mit nodetrip behandelt werden, nicht verabreichtcyp1a2 inhibitoren: wahrscheinlich, dass

Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es

einer höheren K potenter Inhibi

ine gleichzeitige Anwendung von Nodetrip mit starken CYP1A2 Inhibitoren zu tration von Duloxetin führen kann. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein

von CYP1A2, senkte die Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % und erhöhte die

AUC0-t fache. Deshalb darf Nodetrip nicht gleichzeitig mit einem potenten Inhibitor von

CYP1A2, wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

ZNS wirksame Arzneimittel: Es liegen keine systematischen Untersuchungen über das Risiko einer gemeinsamen Anwendung von Nodetrip und anderen als den nachfolgend aufgeführten ZNS wirksamen Arzneimitteln vor. Infolgedessen ist bei Kombination von Nodetrip mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Substanzen, einschließlich Alkohol und Sedativa (z. B.

Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika) Vorsicht geboten.

Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimitteln eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Nodetrip gleichzeitig mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen Antidepressiva (wie Clomipramin oder Amitriptylin), MAO-Hemmern (wie Moclobemid oder Linezolid), Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Triptanen, Tramadol, Pethidin und Tryptophan eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Duloxetin auf andere Arzneimittel

Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel : Die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2 Substrat, wurde durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht signifikant beeinträchtigt.

Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel : Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Bei

Verabreichung von Duloxetin in einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg und einer Einzeldosis

Desipramin, einem CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die AUC von Desipramin um das 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg zweimal täglich) erhöhte die steady-state AUC von

Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71 %, beeinflusste aber die Pharmakokinetik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, (z. B.: Risperidon und trizyklische Antidepressiva (TZA) wie Nortriptylin,

Amitriptylin und Imipramin) insbesondere, wenn diese eine geringe therapeutisc (wie z: B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol).

fweisen

Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von Untersuchungen zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht induzi ezifische in vivo Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en wurden nicht durchgeführt.

Antikoagulantien und Thrombozytenag­gregationshem­mer: Die itige Anwendung von

Duloxetin und Antikoagulantien oder Thrombozytenag­gregatio ern darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, die auf eine pharmakodynamische Interaktion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin bei Pati n, die mit Warfarin behandelt wurden, wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Di zeitige Gabe von Duloxetin und

Warfarin unter Steady State-Bedingungen im R

iner klinisch-pharmakologischen Studie bei

gesunden Probanden zeigte jedoch keine klinisch signifikante Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R- oder S-Warfarin.

loxetin

Wirkungen von anderen Arzneimitteln

Antazida und H2-Antagonisten: leichzeitige Anwendung von Nodetrip und aluminium- und

magnesiumhaltigen Antazida o motidin, hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder die Geschwindigkeit der Resorption von Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg Dosis.

CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu 50 % reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin aufwiesen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwa

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionsto­xizität bei einer systemischen Exposition (AUC) von Duloxetin, die unterhalb der maximalen klinischen Exposition lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Zwei große Beobachtungsstudien deuten nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für schwere angeborene Missbildungen hin (eine aus den USA mit 2.500 Personen, die im ersten Trimester Duloxetin eingenommen hatten und eine aus der EU mit 1.500 Personen, die im ersten Trimester Duloxetin gegenüber exponiert gewesen waren). Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, wie z.B. Fehlbildungen des Herzens zeigt keine eindeutigen Ergebnisse.

In der EU-Studie war eine mütterliche Exposition mit Duloxetin während der Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt ab der 20. Schwanger­schaftswoche bis hin zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, die während der Spätschwangerschaft mit Duloxetin behandelt wurden). Die meisten Frühgeburten traten zwischen der 35. und 36.

Schwangerschaf­tswoche auf. Ein solcher Zusammenhang wurde in der US-Studie nicht festgestellt.

Die US-Beobachtungsdaten belegen ein erhöhtes Risiko (weniger als das Zweifache) postpartaler Blutungen nach Duloxetin-Exposition innerhalb des Monats vor der Geburt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

reten,

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugsymptome bei Neugebore wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Z Entzugssymptomen, die im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme beobach urden, können Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und zerebrale Krampfanfälle gehören. In der Mehrzahl der Fälle traten diese entweder bei der Entbindung oder innerhalb weniger Tage danach auf.

Nodetrip darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten angewiesen werden, ihren Arzt davon in Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger werden oder w e beabsichtigen, während der

Therapie schwanger zu werden.

Stillzeit

Basierend auf einer Studie mit 6 laktierenden Fr e ihre Kinder nicht gestillt haben, geht Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch über.

Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % der von der Mutter eingenommenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information über die Verträglichkeit von Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt wird die Anwendung von Nodetrip während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wirkung auf die männliche Fertilität. Die Wirkung auf die weibliche Fertilität wurde nur bei Dosen, die zur maternalen Toxizität führten, nachgewiesen.

4.7 Ausw Masc

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mit der Anwendung von Nodetrip kann möglicherweise Müdigkeit und Schwindel einhergehen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie im Falle eines Auftretens von Müdigkeit und Schwindel potentiell gefährliche Tätigkeiten, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden sollen.

4.8 nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungspro­fils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Nodetrip behandelt wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Schwindel. Die Nebenwirkungen waren jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer. Sie traten gewöhnlich zu Behandlungsbeginn auf und verschwanden meistens, auch unter Fortsetzung der Therapie.

Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontro­llierten klinischen Studien.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Häufigkeitsein­teilung: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10) gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet.

2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet.

3 Siehe Abschnitt 4.4.

4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet.

5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

6 Geschätzte Häufigkeit basierend auf Nebenwirkungen, die nach der Zulassung berichtet wurden; nicht in placebokontro­llierten klinischen Studien beobachtet.

7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo.

8 Stürze traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) häufiger auf.

9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten.

10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontro­llierten klinischen Studien.

Das Absetzen (besonders abruptes Absetzen) von Duloxetin führt häufig zu Absetzphänomenen. Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien oder Empfindungen ähnlich einem elektrischen Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensives Träumen), Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.

Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und selbstlimitierend, bei einigen Patienten jedoch schwer und/oder länger andauernd. Ist eine Duloxetintherapie nicht mehr notwendig, wird daher ein Ausschleichen in Form einer schrittweisen Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Während der 12-wöchigen akuten Phase von drei Duloxetin-Studien in Patienten mit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, wurden bei mit Duloxetin behandelten Patienten, geringfügige aber statistisch signifikante Erhöhungen der Nüchternblutzuc­kerwerte beobachtet. Die HbA1C-Werte waren sowohl bei Duloxetin- als auch Placebobehandlung stabil. In den bis zu 52 Wochen dauernden Verlängerungsphasen dieser Studien wurde eine Erhöhung der HbA1C-Werte in beiden Patientengruppen (Duloxetin- und Standardbehandlung) beobachtet. Wobei die mittlere Erhöhung bei mit Duloxetin behandelten Patienten um 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren trat eine geringfügige Erhöhung der Nüchternblutzucker- und Gesamtcholeste­rinwerte in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Standardbehandlung zeigten diese Werte einen leichten Rückgang.

rschieden nifikanten ssintervallen

Die herzfrequenzko­rrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patient sich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine Unterschiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.

d. Kinder und Jugendliche

Es wurden insgesamt 509 Kinder und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen sowie 241 Kinder und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit generalisierter Angststörung in klinischen Studien mit Duloxetin behandelt. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil von Duloxetin bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen.

Bei insgesamt 467 Kindern und Jugendlichen, di

erhielten, wurde eine Gewichtsabnahme von verglichen mit einer Gewichtszunahme von 0 Während der anschließenden, vier- bis sechs Durchschnitt das Gewicht der Patienten tend

ch

Duloxetin in randomisierten klinischen Studien schnittlich 0,1 kg nach 10 Wochen beobachtet, bei den 353 mit Placebo behandelten Patienten.

onatigen Verlängerungsphase normalisierte sich im nziell zur erwarteten Perzentile des Ausgangsgewichtes,

basierend auf Daten gleichaltriger u

chgeschlechtlicher Personen.

In bis zu 9 Monaten andau erhielten, insgesamt eine beobachtet (Rückgang Jugendlichen von 12

dien wurde bei Kindern und Jugendlichen, die Duloxetin nittliche Verminderung von 1% zur Perzentile der Körpergröße ei Kindern von 7 bis 11 Jahren und Zunahme von 0,3% bei ahren) (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des V

Die Meldung d ermöglic Angehör

its auf Nebenwirkungen

dachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das

aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Fälle von Überdosierung mit 5400 mg Duloxetin wurden allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet. Einige Todesfälle sind aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1000 mg. Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykardie.

Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkon­trolle) in

Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu vermindern. Duloxetin hat ein großes Verteilungsvolumen und eine forcierte Diurese, Haemoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antidepressiva. ATC-Code: N06AX21

Wirkmechanismus

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiedera

zeigt eine geringe Wiederaufnahme­hemmung von Dopamin ohne signifikante histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren. Duloxetin die extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin in verschied Tieren.

mehemmer. Es für

Pharmakodynamische Wirkungen

Duloxetin normalisierte die Schmerzschwelle in verschiedene neuropathische und entzündliche Schmerzen und dämpfte chronische Schmerzen. Die schmerzhemmen­de Wirkun

Verstärkung der absteigenden hemmenden Schmerzb

höht dosisabhängig en Gehirnarealen von

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Depressive Erkrankungen:

räklinischen Modellen für

hmerzverhalten in einem Modell für loxetin erklärt man sich über eine

zentralen Nervensystem.

Nodetrip wurde in klinischen Studien mit insgesamt 3158 Patienten (1285 Patienten­jahre Exposition),

die die Diagnosekriterien einer Depressi

ch DSM-IV erfüllten, untersucht.

ohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich wurde in drei von

Die Wirksamkeit von Nodetrip in d drei randomisierten, doppelblin

erwachsenen, ambulanten, Insgesamt wurde die Wir randomisierten, doppel erwachsenen, ambul

cebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit en Patienten nachgewiesen.

it von Nodetrip in Tagesdosen von 60 – 120 mg in fünf von sieben , placebokontro­llierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit epressiven Patienten nachgewiesen.

Nodetrip zeigte tisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben an Hand der Verbesserung d samtwertes der 17 Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale (HAMD17) (beinhaltet die emotionalen und somatischen Symptome der Depression).

Die Ansprech- und die Remissionsraten waren mit Nodetrip im Vergleich mit Placebo ebenfalls statistisch signifikant höher. Nur ein geringer Teil der Patienten, die in zulassungsrele­vanten klinischen Studien eingeschlossen waren, hatten eine schwere Depression (HAM-D-Wert > 25) zu

Beginn der Behandlung.

In einer Studie zur Rückfallprävention wurden die Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapie mit Nodetrip 60 mg einmal täglich ansprachen, für weitere 6 Monate entweder auf Nodetrip 60 mg einmal täglich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Prävention eines Rückfalls – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls – zeigte Nodetrip 60 mg einmal täglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p = 0,004). Die Inzidenz von Rückfällen während der 6-monatigen doppelblinden Follow-up Phase betrug 17 % für die Duloxetin-Gruppe und 29 % für die Placebo-Gruppe.

Während einer 52-wöchigen placebokontro­llierten, doppelblinden Behandlung hatten Patienten mit wiederkehrender Major Depression, die mit Duloxetin behandelt wurden, eine signifikant längere symptomfreie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden. Alle Patienten hatten zuvor in einer offenen Behandlung (28 bis 34 Wochen)auf Duloxetin in Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich angesprochen. Während der 52-wöchigen placebokontro­llierten, doppelblinden Behandlungsphase erfuhren 14,4 % der mit Duloxetin behandelten Patienten und 33,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Wiederkehr ihrer depressiven Symptome (p<0,001).

Die Wirkung von Nodetrip 60 mg einmal täglich bei depressiven Patienten >65 Jahren wurde speziell in einer Studie untersucht, die einen statistisch signifikanten Unterschied bei der Reduktion des

HAMD17 Wertes von mit Nodetrip behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die

Verträglichkeit von Nodetrip 60 mg einmal täglich war bei älteren Patienten und jüngeren Erwachsenen vergleichbar. Es liegen jedoch begrenzt Daten für ältere Patienten, die mit der Maximaldosis (120 mg täglich) behandelt wurden, vor. Deshalb wird bei der Behandlung di Patientengruppe mit der Maximaldosis (120 mg täglich) zur Vorsicht geraten.

Generalisierte Angststörung:

Nodetrip zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo in fünf von fünf Studien. Davon waren vier randomisierte, doppelblinde und placebokontro­llierte Akutstudien und eine Studie zur Rückfallprävention an erwachsenen Patienten mit generalisierter run­g.

Nodetrip zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Verbesserung des Gesamtwertes der Hamilton Anxiety Scale ( funktionelle Gesamtbeeinträchti­gung der Sheehan Disability Remissionsraten waren unter Nodetrip im Vergleich zu Pl mit Venlafaxin vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich

sen anhand der und des Scores für die SDS). Die Ansprech- und die enfalls höher. Nodetrip zeigte eine

esserung des HAM-A-Gesamtwertes.

In einer Studie zur Rückfallprävention wurden P die auf eine 6-monatige offene Akuttherapie

mit Nodetrip ansprachen, für weitere 6 Monate e auf Nodetrip oder auf Placebo randomisiert.

Bezogen auf die Prävention eines Rückfalessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls -zeigte Nodetrip 60 mg bis 120 mg einmal täglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p < 0,001). Die Inziden Follow-up Phase betrug 14 % für die Dul

ückfällen während der 6-monatigen doppelblinden xetin-Gruppe und 42 % für die Placebo-Gruppe.

Die Wirksamkeit von Nodetri (> 65 Jahre) mit generalisi

– 120 mg (flexible Dosierung) einmal täglich bei älteren Patienten gststörung wurde in einer Studie untersucht, die eine statistisch

signifikante Verbesse behandelten Patient Nodetrip 30 –120 vergleichbar de

Gesamtwertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) bei mit Duloxetin ergleich zu Placebo zeigte. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von inmal täglich bei älteren Patienten mit generalisierter Angststörung war in Studien mit jüngeren Erwachsenen beobachtet wurde. Allerdings sind die

Daten für ältere Patienten, die mit der Maximaldosis (120 mg einmal täglich) behandelt wurden, begrenzt. shalb sollte die Behandlung älterer Patienten mit der Maximaldosis (120 mg einmal täg orsicht erfolgen.

Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie:

Die Wirksamkeit von Nodetrip bei diabetischen neuropathischen Schmerzen wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontro­llierten Studien mit festgelegter Dosierung bei Erwachsenen (22 bis 88 Jahre), bei denen seit mindestens 6 Monaten diabetische neuropathische Schmerzen bestanden, festgestellt. Patienten, die die Diagnosekriterien für eine depressive Erkrankung (Episoden einer Major Depression) aufwiesen, waren von diesen Studien ausgeschlossen. Das primäre Zielkriterium war das wöchentliche Mittel des durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden). Dieser wurde täglich auf einer 11-Punkte-Likert-Skala von den Patienten in einem Tagebuch erfasst.

In beiden Studien reduzierte Nodetrip in den Dosierungen von einmal täglich 60 mg oder zweimal täglich 60 mg signifikant die Schmerzen im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung trat bei einigen Patienten in der ersten Behandlungswoche ein. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei Duloxetin-Behandlungsarmen war nicht signifikant unterschiedlich. Eine mindestens 30%ige Schmerzreduktion verzeichneten 65% der mit Duloxetin behandelten Patienten gegenüber 40% der mit Placebo behandelten Patienten. Die entsprechenden Zahlen für eine mindestens 50%ige Schmerzreduktion waren 50% (Duloxetin-Behandlungsgruppen) beziehungsweise 26% (Placebogruppen). Die klinischen Ansprechraten (>50% Schmerzlinderung) wurden entsprechend dem Auftreten von Schläfrigkeit analysiert. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, betrugen 47% bei mit Duloxetin behandelten Patienten gegenüber 27% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen 60% bei Duloxetinbehandlung gegenüber 30% bei Placebobehandlung. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 60 Behandlungstagen keine Schmerzreduktion von 30% auftrat, war es unwahrscheinlich, dass dies während der weiteren Behandlung erreicht wurde.

In einer offenen, nicht-kontrollierten Langzeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wöc Akuttherapie mit Nodetrip 60 mg einmal täglich ansprachen, blieb die Schmerzre 6 Monate erhalten, gemessen anhand der Veränderung des mit dem Schmerzfr Inventory“ (BPI) erfassten durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stu

über weitere n „Brief Pain

Kinder und Jugendliche

Duloxetin wurde bei Patienten unter 7 Jahren nicht untersucht.

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, parallele klinisc Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressive Abschnitt 4.2). Diese zwei Studien beinhalteten eine 10-w kontrollierte Akutphase, gefolgt von einer 6-monatigen, a

dien mit 800 Kindern und ungen durchgeführt (siehe , Placebo und aktiv (Fluoxetin) ontrollierten Verlängerungsphase.

Weder Duloxetin (30 –120 mg) noch der aktive Kontrollarm (Fluoxetin 20–40 mg) unterschieden sich statistisch von Placebo in Bezug auf die Veränderung vom Ausgangswert zum Endpunkt im CDRS-R (Children's De­pression Rating Scale-Revised) Gesamtwert. Im Vergleich zu Fluoxetin war die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die Duloxetin einnahmen, höher, meist aufgrund von Übelkeit. Während der 10-wöchigen akuten Behandlungsperiode wurden suizidale Verhaltensweisen berichtet (Duloxetin 0/333 [0%], Fluoxetin 2/225 [0,9%], Placebo 1/220 [0,5%]). Im Verlauf der gesamten 36-wöchigen, randomisierten Studie lag das Auftreten von

suizidalem Verhalten bei 6 vo Fluoxetin behandelten Pati

sowie 0,026 Ereignisse Placebo auf Duloxetin

it Duloxetin behandelten Patienten bzw. bei 3 von 225 mit

dies entspricht 0,039 Ereignissen pro Patient und Jahr für Duloxetin tient und Jahr für Fluoxetin). Zusätzlich zeigte ein Patient, der von

estellt wurde, suizidales Verhalten während der Einnahme von Duloxetin.

Es wurde eine r

lan

Jugendlichen i bei

isierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Studie mit 272 Kindern und ter von 7 bis 17 Jahren mit generalisierter Angststörung durchgeführt. Die Studie 10-wöchige placebokontro­llierte Akutphase, gefolgt von einer 18-wöchigen phase. In dieser Studie wurde ein flexibles Dosierungsschema verwendet, um eine ssteigerung von 30 mg einmal täglich auf höhere Dosierungen (maximal 120 mg einmal rmöglichen. Die Behandlung mit Duloxetin zeigte nach zehn Wochen eine statistisch signifikante größere Verbesserung der Symptome der generalisierten Angststörung, gemessen anhand des Schweregrads der PARS-Skala für generalisierte Angststörung (mittlerer Unterschied zwischen Duloxetin und Placebo von 2,7 Punkten [95% CI 1,3–4,0]). Die Aufrechterhaltung der Wirkung wurde nicht untersucht. Innerhalb der 10-wöchigen akuten Behandlungsphase zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen zwischen der Duloxetin- und der Placebogruppe. Zwei Patienten, die nach der Akutphase von Placebo auf Duloxetin umgestellt wurden, zeigten suizidale Verhaltensweisen unter der Einnahme von Duloxetin während der Verlängerungsphase. Für diese Altersgruppe wurde noch keine Schlussfolgerung hinsichtlich des gesamten Nutzen/Risiko-Verhältnisses gezogen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem primärem Fibromyalgie-Syndrom (JPFS) wurde eine einzelne Studie durchgeführt, bei der sich die mit Duloxetin behandelte Gruppe hinsichtlich der gemessenen primären Wirksamkeitspa­rameter nicht von der Placebo-Gruppe unterschied. Dementsprechend konnte die Wirksamkeit in dieser pädiatrischen Patientenpopulation nicht nachgewiesen werden. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten, parallelen Studie mit Duloxetin wurden 184 Jugendlichen mit JPFS im Alter zwischen 13 und 18 Jahren (das Durchschnittsalter betrug 15,53 Jahre) behandelt. Zur Studie gehörte ein 13-wöchiger, doppelblinder Abschnitt, während dem Patienten randomisiert täglich entweder 30 mg Duloxetin, 60 mg Duloxetin oder Placebo erhielten. Für Duloxetin konnte keine Wirksamkeit bezüglich Schmerzreduzierung gezeigt werden, dabei wurde als Primary Outcome Measure die durchschnittliche, über den Schmerzfragebogen „Brief Pain Inventory“ (BPI) ermittelte Punktzahl am Behandlungsendpunkt ermittelt: Die mittlere Abweichung der kleinsten Quadrate vom Ausgangswert der BPI-Durchschnitts-Schmerzpunktzahl lag nach 13 Wochen bei der Placebo-Gruppe bei –0,97 verglichen mit –1,62 bei der Duloxetin-30/60 mg-Gruppe (p=0,052). Die Daten zur Arzneimittelsicher­heit waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Duloxetin.

r Vorlage von schen Bevölkerung yneuropathie und

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) verzichtet auf die Verpflichtung zu

Ergebnissen klinischer Prüfungen mit Nodetrip in allen Untergruppen der pädi in der Behandlung von depressiven Erkrankungen, Schmerzen bei diabetischer generalisierter Angststörung. Für weitere Informationen zur Anwendung bei K

dern und

Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer angewendet. Duloxetin wird durch Oxidation (CYP1A2 und polymorphes CYP2D6) mit anschließender Konjugation umfangreich metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine große interindividuelle Variabilität (allgemein 50–60 %), zum Teil bedingt durch Geschlecht, Alter, Rauc

und CYP2D6 Metabolisierun­gsstatus.

Resorption: Duloxetin wird nach oraler G

Konzentration cmax erreicht. Die absolute o

t resorbiert, nach 6 Stunden wird die maximale ioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32 %

und 80 % (im Mittel 50 %). Nahrungsaufnahme verzögert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 6 auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmaß der Resorption (etwa 11 %). Diese Änderungen haben keine klinische Signifikanz.

Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die Proteinbindung wird nicht durch eine Nieren- oder Leberfunktion­sstörung beeinträchtigt.

Biotransforma­tion: Duloxetin wird stark metabolisiert und die Metabolite werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide die Entstehung der zwei

Hauptmetabolite, das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins. In vitro Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden

Metabolite des Duloxetins als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus wurde nicht speziell untersucht. Eine begrenzte Anzahl an Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher ist.

Elimination: Die Eliminationshal­bwertszeit von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach einer intravenösen Dosis lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler Gabe lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen wurden pharmakokinetische Unterschiede festgestellt (die Plasma-Clearance war bei Frauen näherungsweise 50 % niedriger). Aufgrund der Überlappung der Clearance-Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspe­zifischen pharmakokinetischen Unterschiede keine Empfehlung zur Verwendung einer geringeren Dosis bei Frauen.

Alter : Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren (> 65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch reicht der Umfang dieser Veränderungen nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4)

Nierenfunktion­seinschränkung : Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten eine 2fach höhere cmax und AUC von Duloxetin verglichen mit gesunden Probanden.

Pharmakokinetische Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­seinschränkung sind begrenzt.

Leberfunktion­seinschränkung : Mittelschwere Erkrankungen der Leber (Child Pugh Class B) beeinflussten die Pharmakokinetik von Duloxetin. Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die Plasma-Clearance von Duloxetin 79 % niedriger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal länger und die AUC 3,7-mal größer. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Stillende Mütter: Die Metabolisierung und Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 stillenden Müttern, die mindestens 12 Wochen postpartum waren, untersucht. Duloxetin wurde in der Muttermilch nachgewiesen, wobei die Gleichgewichtskon­zentration (steady-state) in der Muttermilch einem Viertel der Plasmakonzentration entsprach. Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich gehen ca. 7^g/Tag Duloxetin in die Muttermilch über. Stillen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Duloxetin.

Kinder und Jugendliche: Basierend auf Daten von drei Studien wurde die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen, die mit einer oralen Dosis von 20 – 120 mg einmal täglich behandelt wurden, mittels

Populationsmo­dellierungsana­lysen charakterisiert. Die anhand des Modells prognostizierten Duloxetin steady-state Plasmakonzentra­tionen lagen bei pädiatrischen Patienten meist im gleichen Konzentration­sbereich, der auch bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

JZ>

Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und bei Ratten keine Karzinogenität.

In einer Karzinogenitätsstu­die an Ratten wurden in der Leber mehrkernige Zellen bei Abwesenheit anderer histopathologischer Veränderungen beobachtet. Der zugrunde liegende Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt. Bei weiblichen Mäusen, die über 2 Jahre eine Hochdosistherapie von Duloxetin (144 mg/kg/d) erhielten, traten vermehrt hepatozelluläre Adenome und Karzinome auf; es wird angenommen, dass diese sekundär als Folge einer Leberenzyminduktion entstanden sind. Die klinische Relevanz dieser Daten aus Untersuchungen an Mäusen für den Menschen ist unbekannt. Weibliche Ratten, die Duloxetin (45 mg/kg/Tag) vor und während der Befruchtung sowie in der Frühphase der Trächtigkeit erhielten, zeigten bei einer systemischen Exposition, die schätzungsweise bis zum Maximum der klinischen Exposition (AUC) reichte eine verminderte maternale Nahrungsaufnahme und ein geringeres Körpergewicht, eine Unterbrechung des Östruszyklus, eine Senkung der Lebendgeburtrate sowie der Überlebensrate der Nachkommen und eine Wachstumsretar­dierung der Nachkommen. In einer Embryotoxizitätsstu­die an Kaninchen wurde bei systemischer Exposition unterhalb der maximalen klinischen Exposition eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären und skeletalen Missbildungen beobachtet. In anderen Studien mit höheren Dosen eines anderen Salzes von Duloxetin wurden keine Missbildungen beobachtet. In einer pränatalen/pos­tnatalen Toxizitätsstudie an Ratten induzierte Duloxetin Verhaltensabnor­malitäten bei den Nachkommen nach systemischer Exposition unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC).

Studien an jungen Ratten zeigten einen vorübergehenden Effekt auf das neurologische Verhalten, sowie eine signifikante Abnahme des Köpergewichtes und der Nahrungsaufnahme;

Leberenzyminduktion und hepatozelluläre Vakuolisierung bei 45 mg/kg/Tag. Das allgemeine Toxizitätsprofil von Duloxetin bei jungen Ratten war ähnlich dem von erwachsenen Ratten. Es wurde ein No-adverse-effect-level (NOAEL) von 20mg/kg/Tag ermittelt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Hypromellose

Hypromellosea­cetatsuccinat

Sucrose

Zucker-Stärke-Pellets

Talkum

Titandioxid (E 171)

Triethylcitrat

Kapselhülle

Nodetrip 30 mg

Gelatine

Natriumdodecyl­sulfat

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

Essbare Drucktinte grün

Essbare Drucktinte grün enthält:

synthetisches Eisen(II,III)-oxid (E 172)

synthetisches Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Propylenglycol

Schellack.

Nodetrip 60 mg

Gelatine

Natriumdodecyl­sulfat

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Gelbes Eisenoxid (E172)

Essbare Drucktinte weiß

Essbare Drucktinte weiß enthält:

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

Schellack

Povidon.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Nicht über 30 °C lagern.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE) und Polychlortriflu­orethylen (PCTFE) – Blisterpackung mit Aluminiumfolie verschlossen.

Nodetrip 30 mg

Nodetrip 30 mg ist in Packungen mit 7 und 28 magensaftre­sistente Hartkapseln erhältlich

Nodetrip 60 mg

Nodetrip 60 mg ist in Packungen mit 28, 56, 84 und 98 Hartkapseln und in Bündelpackungen mit 100 (5 Packungen zu je 20) und 500 (25 Packungen zu je 20) mag

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen i

esistenten Hartkapseln erhältlich.

rkehr gebracht

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen fü

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Esteve Pharmaceuticals, S.A., Passeig de la Zona Franca, 109, 08038 Barcelona, Spanien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/04/297/001

EU/1/04/297/002

EU/1/04/297/003

EU/1/04/297/004

EU/1/04/297/005

EU/1/04/297/006

EU/1/04/297/007

EU/1/04/297/008