Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Duokopt 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Duokopt hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wie bei anderen Arzneimittel, die am Auge angewendet werden, kann es nach dem Einträufeln der Augentropfen vorübergehend zu verschwommenem Sehen kommen. Patienten sollten kein Kraftfahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis dieses abgeklungen ist.
4.8 nebenwirkungen
In einer klinischen Studie entsprachen die unter der Kombination von
Dorzolamid/Timolol (ohne Konservierungsmittel) beobachteten Nebenwirkungen denen, die schon vorher unter der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit
Konservierungsmittel), Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichtetet worden waren.
Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab; ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z. B. Augenlidentzündung und Konjunktivitis).
Die Kombination von Dorzolamid/Timolol (ohne Konservierungsmittel) zeigte ein mit der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) vergleichbares Sicherheitsprofil in einer doppelblinden Vergleichsstudie unter wiederholter Dosierung.
Timolol wird systemisch aufgenommen. Dabei kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern kommen. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Kombination von Dorzolamid/Timolol (ohne Konservierungsmittel) oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:
Nebenwirkungen werden wie folgt nach Häufigkeit eingeteilt: Sehr häufig: (≥ 1/10), Häufig: (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse (MedDRA) |
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems
Kombination von Dorzolamid/Timolo l (ohne Konservierungsmittel)
Anzeichen und Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Ausschlag, Anaphylaxie
Timololmaleat-Augentropfen, Lösung
Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisiertem und generalisiertem Ausschlag, Anaphylaxie
Pruritus
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen
Timololmaleat-Augentropfen, Lösung
Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Timololmaleat-Augentropfen, Lösung
Depressionen*
Schlaflosigkeit*, Alpträume*, Gedächtnisverlust
Halluzinationen
Erkrankungen des
Dorzolamid-hydrochlorid-
Kopfschmerzen*
Schwindel*, Parästhesie*
| Nervensystems | Augentropfen, Lösung | |||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Kopfschmerzen* | Schwindel*, Synkope* | Parästhesie*, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido*, zerebrovaskuläre Episode*, zerebrale Ischämie | |||
| Augenerkrankungen | Kombination von Dorzolamid/Timolo l (ohne Konservierungsmittel) | Brennen und Stechen | konjunktivale Injektion, verschwommenes Sehen, Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen | |||
| Dorzolamid-hydrochloridAugentropfen, Lösung | Lidentzündung*, Lidreizung* | Iridozyklitis* | Reizungen z. B. Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie*, Aderhautabhebung (nach filtrierender Operation) | Fremdkörpergefühl im Auge | ||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Anzeichen und Symptome von Reizerscheinungen an den Augen einschließlich Blepharitis, Keratitis*, herabgesetzte Hornhautsensibilität und trockene Augen* | Sehstörungen einschließlich Refraktionsänderungen (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotika-therapie) | Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung (nach filtrierender Operation) (siehe unter Abschnitt 4.4., Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) | Jucken, Tränen, Rötung, Verschwommensehen, Hornhauterosion | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Tinnitus* | ||||
| Herzerkrankungen | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Bradykardie* | Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Ödem*, Arrhythmie*, kongestive Herzinsuffizienz*, Herzstillstand*, Herzblock | AV-Block, Herzmuskelschwäche | ||
| Dorzolamid-hydrochloridAugentropfen, Lösung | Palpitationen, Tachykardie | |||||
| Gefäßerkrankungen | Dorzolamid-hydrochloridAugentropfen, Lösung | Hypertonie | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Hypotonie*, Claudicatio, Raynaud-Syndrom*, kalte Hände und Füße* |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Kombination von Dorzolamid/Timolo l (ohne Konservierungsmittel) | Sinusitis | Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis, selten Bronchospasmus | |||
| Dorzolamid-hydrochloridAugentropfen, Lösung | Epistaxis* | Dyspnoe | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Dyspnoe* | Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung), respiratorische Insuffizienz, Husten | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Kombination von Dorzolamid/Timolo l (ohne Konservierungsmittel) | Geschmack sirritation | ||||
| Dorzolamid-hydrochloridAugentropfen, Lösung | Übelkeit* | Reizung im Rachenbereich, trockener Mund* | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Übelkeit*, Dyspepsie* | Diarrhö, trockener Mund*, | Geschmacksirritation, Bauchschmerzen, Erbrechen | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Kombination von Dorzolamid/Timolo l (ohne Konservierungsmittel) | Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom) | ||||
| Dorzolamid-hydrochloridAugentropfen, Lösung | Ausschlag* | |||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Alopezie*, psoriasiformes Exanthem oder Verschlechterung einer Psoriasis* | Hautausschlag | ||||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | systemischer Lupus erythematodes | Myalgie | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Kombination von Dorzolamid/Timolo l (ohne Konservierungsmittel) | Urolithiasis | ||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | PeyronieKrankheit*, Abnahme der Libido | sexuelle Dysfunktion | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Dorzolamid-hydrochloridAugentropfen, Lösung | Schwäche/ Müdigkeit* | ||||
| Timololmaleat-Augentropfen, Lösung | Schwäche/ Müdigkeit* |
*Diese Nebenwirkungen wurden auch nach Markteinführung unter der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) beobachtet.
| Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter Betablocker-Augentropfen berichtet und können möglicherweise auch unter Kombination von Dorzolamid/Timolol (ohne Konservierungsmittel) auftreten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn Website: | |
| BO | 4.9 Überdosierung Es liegen keine Daten hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit oder ohne Konservierungsmittel) vor. Symptome Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen zeigten, dass ähnliche systemische Wirkungen wie bei systemischen Betarezeptorenblockern auftraten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die häufigsten objektiven und subjektiven Symptome, die bei Überdosierung von Dorzolamid zu erwarten sind, sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS. Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie. Behandlung Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. SerumElektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist. |
BF 5.
B1 5.1
Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51
Wirkmechanismus
Duokopt enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.
Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der humanen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasser-produktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timololmaleat ist ein nicht selektiver
Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Anwendung nur eines Wirkstoffs.
Nach topischer Applikation senkt Duokopt den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts. Dieses Arzneimittel senkt den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.
Duokopt sind konservierungsmittelfreie Augentropfen in Mehrdosenbehältnissen mit Pumpsystem.
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirkungen
Um die Augeninnendruck senkende Wirkung der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) zweimal täglich (morgens und beim Zubettgehen angewendet) mit der Wirkung von einzeln und kombiniert angewendetem 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid zu vergleichen, wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten mit für eine Kombinationstherapie geeigneten Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension durchgeführt. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die Augeninnendruck senkende Wirkung der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die Augeninnendruck
| senkende Wirkung der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) zweimal täglich entsprach der einer Kombinationstherapie mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die Augeninnendruck senkende Wirkung der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) zweimal täglich wurde bei Messungen zu unterschiedlichen Tageszeiten nachgewiesen und blieb auch bei Dauertherapie erhalten. In einer aktiv kontrollierten, parallelen, doppelblinden Studie mit 261 Patienten mit einem erhöhten Augeninnendruck ≥ 22 mmHg in einem oder beiden Augen hatte die Kombination von Dorzolamid/Timolol (ohne Konservierungsmittel) einen Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) vergleichbaren Augeninnendruck senkenden Effekt. Das Sicherheitsprofil der Kombination von Dorzolamid/Timolol (ohne Konservierungsmittel) ähnelte dem der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel). Kinder und Jugendliche Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2,0%igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, die Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Anwendung der Kombination von Dorzolamid/Timolol (mit Konservierungsmittel) wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Behandlung oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen. | |
| B2 | 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Dorzolamidhydrochlorid Im Gegensatz zur oralen Anwendung von Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder Elektrolytverschiebungen, die charakteristisch für oral angewendete Carboanhydrasehemmer sind. Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Anwendung wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs verbleiben. Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Anwendung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was |
anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall des Wirkstoffs führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.
Nach oraler Anwendung von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State") erreicht. Im „Steady State" waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.
Timololmaleat
In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher topischer Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.
B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.
Dorzolamid
Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.
Timolol
Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.
Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitiger Verabreichung von Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro- und In-vivo- Studien mit den einzelnen Wirkstoffenergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Duokopt keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.
BR 6. Pharmazeutische Angaben
B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Hyetellose,
Mannitol (Ph. Eur., E 421),
Natriumcitrat (Ph. Eur., E 331),
| Natriumhydroxid (E 524) zur Einstellung des pH-Wertes, Wasser für Injektionszwecke. | |
| BS | 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. |
| BT | 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. Nach dem ersten Öffnen des Mehrdosenbehältnisses :2 Monate. |
| BX | 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. |
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