DUS cord blood - 5 - Zusammengefasste Informationen

Institut für Transplantati­onsdiagnostik und Zelltherapeutika

DUS cord blood-5, DUS cord blood-2,5 Volumenre­duziertes Nabelschnurblut­transplantat

1.    Identifizierung des Arzneimittels

a) Bezeichnung

DUS cord blood-5

DUS cord blood-2,5

b) Stoffgruppe

zelluläre Blutzubereitung

2.    anwendungsgebiete

Rekonstitution des Knochenmarks als blutbildendes Organ bei Hämoglobinopathien, bei Myelodysplasien, nach myeloablativer bzw. nicht-myeloablativer Therapie sowie zur Behandlung folgender Erkrankungen:

– maligne hämatologische, lymphatische oder myeloische Systemerkrankungen

– nicht – maligne angeborene, genetische oder erworbene hämatologische Erkrankungen

– metabolische Erkrankungen

– angeborene oder erworbene Immundefekte

– solide Tumore

Die allogene Transplantation mit Nabelschnurblut­stammzellen ist grundsätzlich bei allen Erkrankungen möglich, die mit allogener Transplantation von Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen behandelt werden können. Dies gilt auch für nicht-maligne, hämatopoetische Erkrankungen, für Immundefektsyndrome sowie für angeborene Stoffwechseler­krankungen.

3.    Informationen zur Anwendung

1. gegenanzeigen

   Absolute Kontraindikation: Gravidität

   Relative Kontraindikationen:

   – Stillzeit

   – Unverträglichkeit bzw. bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe (Dimethylsulfoxid, Polyglucose, NaCl, Poly(O-2-hydroxyethyl)stärke oder Citrat-Phospat-Dextrose Antikoagulanz, Fructose).

   Das relative Risiko ist entsprechend der Indikation zu bewerten.

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b) Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Stammzellen aus Nabelschnurblut sollten HLA- und ABO-blutgruppenver­träglich transfundiert werden.

Wenn HLA-Verträglichkeit nicht gewährleistet ist, sollten folgende Punkte beachtet werden:

Bei einem oder mehreren HLA-Mismatchen ist mit einer erhöhten Inzidenz an Nebenwirkungen zu rechnen, insbesondere Probleme bei der Granulozyten und Thrombozytenre­konstitution sowie hinsichtlich der Stärke der akuten GvHD. Die Auflösungstiefe des HLA – Matchings wird hierbei bestimmt durch die generische HLA-A, HLA-B Bestimmung und durch die molekularbiolo­gische HLA-DRB1*-Subtypisierung. Es ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht zu beurteilen, welche Mismatche im HLA System relevant für den Transplantati­onserfolg sind. Aufgrund der vorliegenden klinischen Daten sollte von Transplantationen mit mehr als 3 Mismatchen im HLA-A- und -B-Locus sowie DRB1*-Locus abgesehen werden. Stehen mehrere HLA-gemismatchte Nabelschnurblut­transplantate zur Verfügung, ist generell das zu verwenden, welches bei gleichem HLA-Mismatch die höhere Zellzahl aufweist. Wenn Blutgruppenver­träglichkeit nicht gewährleistet ist, sollte folgendes beachtet werden:

Bei Inkompatibilität sollten entsprechend zu erwartende Nebenwirkungen berücksichtigt und die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wie geeignete Prämedikation des Empfängers vor Infusion mit Corticoiden und Antihistaminika sowie gesteigerte Hydration nach Infusion.

Bei zu hoher Infusionsgeschwin­digkeit besteht in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten die Gefahr der Hypervolämie mit nachfolgendem Lungenödem. Bei den ersten klinischen Zeichen einer Kreislaufüber­lastung müssen entsprechende (intensiv) medizinische Maßnahmen eingeleitet werden, um die vollständige Infusion des Transplantates zu ermöglichen. Wird die Infusion abgebrochen, muss das relative Risiko (verzögertes Engraftment und höhere transplantati­onsbedingte Mortalität durch niedrigere transplantierte Zellzahl) entsprechend der Indikation zur Transplantation und der aktuellen Situation des Patienten bewertet werden. Nabelschnurblut­transplantate sollen nach dem Auftauprotokoll des Herstellers (siehe Angaben unter 8. Sonstige Hinweise, Auftau- und Waschanweisung) (Rubinstein PNAS 1995) aufgetaut und danach sofort zügig, dem klinischen Zustand des Patienten angepasst, mit einem geeigneten Transfusionsbesteck (ohne Leukozytenfilter) transfundiert werden.

Vor der Infusion des Nabelschnurblut­transplantates wird eine Prämedikation wie bei einer Knochenmarktran­splantation vorgeschlagen wie Antihistaminika und Hydrokortison.

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d) Verwendung für besondere Personengruppen

Verwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe: siehe 3a) Gegenanzeigen

e) Warnhinweise

sind nicht angeordnet

4.    Hinweise zur ordnungsgemäßen Anwendung

a) Dosierung

Kinder sollten 3×107 kernhaltige Zellen einschließlich Erythroblasten/kg Körpergewicht, bezogen auf die Zellzahl im kryokonservierten Präparat erhalten.

Bei Erwachsenen sollte ein Transplantat mindestens 2×107 kernhaltige Zellen einschließlich Erythroblasten/kg Körpergewicht, bezogen auf die Zellzahl im kryokonservierten Präparat enthalten. Werden niedrigere Zellzahlen (kernhaltige Zellen einschließlich Erythroblasten/kg Körpergewicht) gegeben, ist das relative Risiko (verzögertes Engraftment) entsprechend der Indikation zur Transplantation zu bewerten.

b) Art der Anwendung

zur intravenösen Infusion nach Auftauen und Waschen (siehe Angaben unter 8.).

c) Häufigkeit der Verabreichung

DUS cord blood-5: Einmal der Inhalt eines Endproduktbeutels als Einmaltherapie.

DUS cord blood-2,5: Einmal der Inhalt von zwei Endproduktbeuteln als Einmaltherapie.

d) Dauer der Behandlung

Einmaltherapie

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g) Notfallmaßnahmen

Treten Unverträglichkeiten auf, muss eine Behandlung, der Schwere der Symptome gemäß, nach den aktuellen Regeln der Notfalltherapie eingeleitet werden, um die vollständige Infusion des Transplantates zu ermöglichen. Wird die Infusion abgebrochen, muss das daraus resultierende Risiko (verzögertes Engraftment und höhere transplantati­onsbedingte Mortalität durch niedrigere transplantierte Zellzahl) entsprechend der Indikation zur Transplantation und der aktuellen Situation des Patienten bewertet werden. Bei unerwarteten Transfusionsre­aktionen ist der Transfusionsbe­auftragte unverzüglich zu benachrichtigen, der entsprechend geeignete Maßnahmen einleiten muss.

5.    nebenwirkungen

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6.    Wirkungsweise, pharmakologische und toxikologische Eigenschaften

Die wirksamen Bestandteile eines Stammzellpräparats aus einer Einzelspende von Nabelschnurblut sind kernhaltige Zellen einschließlich Erythroblasten, die morphologisch und funktionell intakte Stammzellen bzw. Vorläuferzellen zur Rekonstitution der Hämatopoiese beinhalten. Dabei wird der Fraktion der Stammzellen bzw. der Vorläuferzellen, die das CD 34-Antigen als Surrogatmarker exprimiert, die größte hämatopoietische Potenz zugeschrieben. Sie stellt einen Anteil von ca. 0,05–1% der kernhaltigen Zellen dar. Die Stammzellen werden durch einen Tieffrierprozess bei Erhalt der Funktionsfähigkeit lagerungsfähig gemacht. Als Kryoprotektivum ist DMSO (Dimethylsulfoxid ≥ 99,0%, ≤ 0,5% H2O; C2H6OS, Molekulargewicht 78,13) in einer Endkonzentration von 10 Vol% und Dextran (10%ig mit 0,9% NaCl, Polyglucose mit einem mittleren Molekulargewicht von 40.000) im Präparat enthalten. Da der Kryokonservie­rungsprozess für eine maximale Vitalität der weißen Zellen optimiert wurde, werden Erythrozyten und Thrombozyten weitgehend lysiert und verlieren ihre Funktionsfähigkeit. Unerwünschte Wirkungen durch den Dimethylsulfoxid-Anteil im Kryokonservie­rungsmedium sind bei strikter Einhaltung der besonderen Hinweise zum Auftauen und Waschen (s. Angaben unter 8.) auf Grund des toxikologischen Wirkungsprofils dieser Substanz nicht zu erwarten.

7.    Weitere Hinweise

a) Angaben zur Aufbewahrung und Haltbarkeit

Das Stammzellpräparat aus Nabelschnurblut (DUS cord blood – 5 bzw. – 2,5) ist 232 Monate (19 Jahre, 4 Monate) haltbar, wenn es ununterbrochen bei –196ºC gelagert wird. Hierbei ist die Kühlkette sorgfältig zu kontrollieren. Das Stammzellpräparat aus Nabelschnurblut darf nicht bestrahlt werden. Das Stammzellpräparat darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden. Das Stammzellpräparat aus Nabelschnurblut muss unmittelbar vor der Infusion bei Temperaturen nicht über 37ºC und nach den unter 8. dargestellten Vorgaben aufgetaut und gewaschen werden.

b) Optische Prüfung

Der tiefgefrorene Beutel ist zerbrechlich. Unmittelbar vor dem Auftauen muss daher der Stammzellbeutel einer optischen Qualitätsprüfung unterzogen werden. Der Inhalt beschädigter Beutel (z. B. Risse in der Folie) sollte nicht zur Transfusion verwendet werden. Muss der Inhalt eines beschädigten Beutels aus klinischen Gründen transfundiert werden, ist das erhöhte Infektionsrisiko zu beachten.

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Das Transplantat (bestehend aus einem Endproduktbeutel bzw. aus zwei identischen Endproduktbeuteln) enthält maximal 15,7 mg Fructose.

Spezifische Angaben zum vorliegenden volumenreduzierten Nabelschnurblut sind der Behältnisbeschrif­tung nach §10 AMG und dem „Präparatespe­zifischen Begleitschein“ („Final Unit Report“) zu entnehmen.

DUS cord blood – 5: 25,8 bzw. 29,8 ml pro Endproduktbeutel

DUS cord blood – 2,5: 26,6 ml pro Endproduktbeutel

Das exakt bestimmte Volumen [ml] ist präparatespezifisch auf dem Endproduktbeutel und auf dem „Präparatespe­zifischen Begleitschein“ („Final Unit Report“) angegeben. Aus herstellungstechnis­chen Gründen kann es erforderlich sein, die zu transplantierende Gesamtdosis (das Transplantat) auf zwei identische Endproduktbeutel zu verteilen. In diesem Fall ist in der Bezeichnung des Arzneimittels der Zusatz „2,5“ enthalten; dem Patienten muss der Inhalt beider Endproduktbeutel transplantiert werden. Besteht das Transplantat nur aus einem Endproduktbeutel, dann enthält die Arzneimittelbe­zeichnung den Zusatz “5“.

Suspension im Kunststoffbeutel mit CE-Zertifikat

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7. zulassungsnummer

   DUS cord blood-5: PEI.H.00383.01.1

   DUS cord blood-2,5: PEI.H.00383.02.1

   h) Datum der Verlängerung der Zulassung

   26.05.2010

   i) Arzneimittelstatus

   Verschreibungspflichtig

8.    Sonstige Hinweise

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Schwangerschaft und Stillzeit:

entfällt (siehe Angaben unter 3a. Gegenanzeigen)

Anwendungen bei Kindern, Neugeborenen, Föten:

Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch bestehen keine Einschränkungen.

Maßnahmen zur Reduktion des Übertragungsrisikos von Infektionserre­gern :

Da bei der Anwendung von aus menschlichem Blut hergestellten Arzneimitteln die Übertragung von Infektionskran­kheiten nicht völlig auszuschließen ist, werden Maßnahmen getroffen, um das Risiko einer Übertragung von infektiösem Material zu minimieren. Für die Herstellung von volumenreduziertem DUS cord blood – 5 bzw – 2,5 werden ausschließlich Spenden gesunder Mütter verwendet. Das Blut der Mutter wurde mit negativem Ergebnis auf Antikörper gegen HIV Typ 1 und Typ 2 (HIV1/2), Hepatitis-C-Virus (HCV), HTLV I/II, Treponema pallidum, Hepatitis-B-Virus-Core-Antigen (HBc) sowie auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) und auf das Vorliegen von Antikörpern gegen Cytomegalie-Virus-IgM/-IgG (CMV) getestet. Bei einem positiven Befund für anti-HBc Antikörper (HBsAg negativ) muss anti-HBs bestimmt und das mütterliche Plasma mit negativem Ergebnis auf HBV-Genom (sensitive HBV-PCR <12IU/ml)) getestet sein. Das Nabelschnurblut oder das Blut der Mutter wurde mit negativem Ergebnis auf HIV-1 Genom, HCV-Genom und HBV-Genom getestet. Zusätzlich wurde das Nabelschnurblut mit negativem Ergebnis auf das Parvo B19-Genom (Parvo B19-PCR) und das Cytomegalie-Genom (CMV-PCR) getestet.

Qualitätssiche­rung

Für die Transfusion von Stammzellpräparaten sind von den Einrichtungen der Krankenversorgung Maßnahmen im Rahmen der Qualitätssicherung nach § 15 des Transfusionsge­setzes zu ergreifen. Dazu gehören u.a. detaillierte Anweisungen für die Indikationsstellung abhängig vom klinischen Allgemeinzustand des Patienten bei unterschiedlichen Grunderkrankungen und die Dosierung, für Vorsorgemaßnahmen zur Erhaltung der Unversehrtheit der Konserve vor der Transfusion und zur Nachuntersuchung der Patienten für die Feststellung des Transplantati­onserfolges.

Die jeweils aktuellen Richtlinien zur Transplantation von Stammzellen aus Nabelschnurblut (CB = Cord Blood), Richtlinien zur Transplantation peripherer Blutstammzellen, Richtlinien für die allogene Knochenmarktran­splantation mit nichtverwandten Spendern sowie Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) sowie gegebenenfalls ergänzende Veröffentlichungen der Bundesärztekammer und des Paul-Ehrlich-Instituts sind zu berücksichtigen.