Dutascar® 0,5 mg Weichkapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dutascar^® 0,5 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Weichkapsel enthält 0,5 mg Dutasterid.

Jede Weichkapsel enthält 299,46 mg Propy-lenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel

Dutascar Weichkapseln sind längliche hell-gelbe Weichgelatinekapseln (ca. 16,5 x 6,5 mm), die mit einer durchsichtigen Flüssig-keit gefüllt sind.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung mäßiger bis schwergradiger Symptome der benignen Prostatahyperpla-sie (BPH).

Zur Senkung des Risikos von akutem Harn-verhalt und operativen Eingriffen bei Patien-ten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen.

Informationen über die Wirksamkeit der Be-handlung und die in klinischen Studien un-tersuchten Patientenpopulationen siehe Ab-schnitt 5.1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dutascar kann allein oder in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin (0,4 mg) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Dosierung

Erwachsene (einschließlich ältere Patien-ten):

Die empfohlene Dosis für Dutascar ist die orale Einnahme einer Kapsel (0,5 mg) ein-mal täglich. Die Kapseln sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerkaut oder geöffnet werden, da der Kontakt mit dem Inhalt der Kapsel zu einer Irritation der Schleimhaut des Mund- und Rachenraums führen kann. Die Kapseln können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Auch wenn schon frühzeitig ein Therapieerfolg beobachtet werden kann, kann es bis zum Ansprechen der Behandlung 6 Monate dauern. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforder-lich.

Niereninsuffizienz

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Eine Dosisanpas-sung für Patienten mit Niereninsuffizienz wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstö-rung auf die Pharmakokinetik von Dutaste-rid wurde nicht untersucht, daher ist bei Pa-tienten mit leichter bis mittelschwerer Le-berfunktionsstörung Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Dutasterid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.3 Gegenanzeigen

Dutascar ist kontraindiziert:

• bei Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6).
• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Dutasterid, andere 5alpha-Reduktasehemmer, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• bei Patienten mit schwerer Leberfunkti-onsstörung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor der Verschreibung einer Kombinations-therapie sollte aufgrund des möglichen er-höhten Risikos von Nebenwirkungen (ein-schließlich Herzinsuffizienz) eine genaue Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und al-ternative Behandlungsmöglichkeiten, ein-schließlich Monotherapien, in Erwägung ge-zogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiovaskuläre NebenwirkungenIn zwei klinischen Studien über 4 Jahre war die In-zidenz von „Herzinsuffizienz“ (einem zu-sammengesetzten Parameter aus berichteten Ereignissen, in erster Linie Herzinsuffizienz und kongestive Herzinsuffizienz) bei Stu-dienteilnehmern unwesentlich höher, die die Kombination von Dutasterid und einem Al-pha-Blocker (in erster Linie Tamsulosin) einnahmen, als bei Studienteilnehmern, die diese Kombination nicht einnahmen. Aller-dings war die Inzidenz der Herzinsuffizienz in diesen Studien in allen aktiv behandelten Gruppen im Vergleich zur Placebogruppe niedriger, und andere für Dutasterid oder Alphablocker verfügbare Daten lassen keine Schlussfolgerung zu erhöhten kardiovasku-lären Risiken zu (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkung auf das prostataspezifische Anti-gen (PSA) und die Erkennung eines Prosta-takarzinoms

Bei Patienten sind vor Beginn der Therapie mit Dutasterid und danach in regelmäßigen Abständen eine digitale, rektale Untersu-chung sowie weitere Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms durch-zuführen.

Die Serumkonzentration des prostataspezifi-schen Antigens (PSA) ist eine wichtige Komponente für die Erkennung eines Pros-tatakarzinoms. Dutasterid senkt nach sechs-monatiger Behandlung den mittleren Serum-PSA-Spiegel um ca. 50 %.

Bei Patienten, die Dutasterid einnehmen, sollte nach sechsmonatiger Therapie ein neuer PSA-Ausgangswert ermittelt werden. Es wird empfohlen, danach den PSA-Wert regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert unter Dutasterid kann ein Anzeichen sein für das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms (insbesondere eines höhergradigen Tumors) oder für mangelnde Therapietreue in der Be-handlung mit Dutasterid und sollte sorgfäl-tig abgeklärt werden, auch wenn diese Werte noch im Normalbereich für Männer liegen, die keinen 5alpha-Reduktasehemmer einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der In-terpretation eines PSA-Wertes eines mit Dutasterid behandelten Patienten sollten frühere PSA-Werte als Vergleich herange-zogen werden.

Nachdem ein neuer PSA-Ausgangswert er-mittelt wurde, beeinträchtigt die Behand-lung mit Dutasterid den Nutzen der PSA-Wert-Messung als unterstützende Methode bei der Diagnose eines Prostatakarzinoms nicht (siehe Abschnitt 5.1).

Das Gesamt-PSA kehrt innerhalb von 6 Mo-naten nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA bleibt unter der Be-handlung mit Dutasterid konstant. Wird zur Erkennung eines Prostatakarzinoms unter der Therapie mit Dutasterid der prozentuale Anteil des freien PSA herangezogen, ist keine rechnerische Korrektur erforderlich.

Prostatakarzinom und höhergradige Tumore

Die REDUCE-Studie, eine 4-jährige, multi-zentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, untersuchte die Wirkung von Dutasterid 0,5 mg täglich bei Patienten mit einem hohen Risiko für Pros-tatakrebs (einschließlich Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit PSA-Werten von 2,5 bis 10 ng/ml und einer negativen Prosta-tabiopsie 6 Monate vor Studienbeginn) im Vergleich zu Placebo. Daten dieser Studie zeigten eine höhere Inzidenz von Prosta-takarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 bei mit Dutasterid behandelten Männern (n=29, 0,9%) im Vergleich zu Placebo (n=19, 0,6%). Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und Gleason-Score 8 - 10 Prosta-takarzinom ist nicht klar. Männer, die Dutas-terid einnehmen, sollten regelmäßig hin-sichtlich des Risikos für ein Prostatakarzi-nom überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Undichte Kapseln

Da Dutasterid über die Haut aufgenommen wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendli-che die Berührung mit undichten Kapseln vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kap-seln kommt, ist das betroffene Areal sofort mit Seife und Wasser abzuwaschen.

Leberfunktionsstörungen

Dutasterid wurde bei Patienten mit Erkran-kungen der Leber nicht untersucht. Bei der Anwendung von Dutasterid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunkti-onsstörung ist Vorsicht angezeigt (siehe Ab-schnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Neoplasien der Brust

Es gab seltene Berichte über männlichen Brustkrebs bei Männern, die in klinischen Studien und während der Zeit nach der Ver-marktung Dutasterid einnahmen. Epidemio-logische Studien zeigten jedoch keinen An-stieg des Risikos, an männlichem Brustkrebs zu erkranken, wenn 5-Alpha-Reduktase-In-hibitoren eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, sie umgehend über jede Veränderung im Brustgewebe, wie Knoten oder Ausfluss aus den Brustwarzen, zu informieren.

Stimmungsänderungen und Depression

Stimmungsänderungen einschließlich de-pressiver Verstimmung, Depression und, seltener, Suizidgedanken wurden bei Patien-ten berichtet, die mit einem anderen oralen 5-Alpha-Reduktase-Hemmer behandelt wurden. Patienten sollten angewiesen wer-den, ärztlichen Rat einzuholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.

Hilfsstoffe

Dutasterid enthält Propylenglycol.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Zu Informationen über die Abnahme von PSA-Serumspiegeln während einer Behand-lung mit Dutasterid und Empfehlungen zur Erkennung von Prostatakarzinomen siehe Abschnitt 4.4.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dutasterid

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Inhibitoren:

Die Elimination von Dutasterid erfolgt hauptsächlich metabolisch. In-vitro-Studien zeigen, dass dieser Stoffwechsel über CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Ei-gene Interaktionsstudien mit starken CYP3A4-Inhibitoren liegen nicht vor. Aller-dings waren in einer pharmakokinetischen Untersuchung an einer allgemeinen Popula-tion die Serumkonzentrationen von Dutaste-rid bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil bzw. Diltia-zem (mäßig starke Inhibitoren des CYP3A4 und Inhibitoren des P-Glycoproteins) behan-delt wurden, im Durchschnitt jeweils um das 1,6- bis 1,8-fache höher als bei den anderen Patienten.

Die langfristige Kombination von Dutaste-rid mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ritonavir, In-dinavir, Nefazodon, Itraconazol, Ketocona-zol oral), kann die Serumkonzentration von Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung der 5alpha-Reduktase bei höherer Dutaste-rid-Exposition ist unwahrscheinlich. Ande-rerseits kann eine Reduktion der Einnahme-häufigkeit erwogen werden, wenn Neben-wirkungen festgestellt werden. Es ist zu be-rücksichtigen, dass im Fall einer Enzym-hemmung die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es bei gleichzeitiger Therapie mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer Steady State er-reicht ist.

Die Gabe von 12 g Colestyramin eine Stunde nach einer 5 mg-Einzeldosis Dutas-terid zeigte keinen Einfluss auf die Pharma-kokinetik von Dutasterid.

Wirkungen von Dutasterid auf die Pharma-kokinetik anderer Arzneimittel

Dutasterid hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Digo-xin. Dies zeigt, dass Dutasterid das CYP2C9 oder das Transporter-P-Glycoprotein nicht inhibiert/induziert. In-vitro-Untersuchungen der Arzneimittelwechselwirkungen haben gezeigt, dass Dutasterid die Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.

In einer kleinen Studie (n = 24) über 2 Wo-chen Dauer an gesunden männlichen Pro-banden hatte Dutasterid (0,5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin oder Terazosin. Es gab in dieser Studie auch keinen Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Die Anwendung von Dutascar ist für Frauen kontraindiziert.

Schwangerschaft

Wie andere 5alpha-Reduktasehemmer hemmt auch Dutasterid die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron und kann, wenn es schwangeren Frauen verab-reicht wird, die Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane bei männlichen Föten hemmen (siehe Abschnitt 4.4). Geringe Mengen Dutasterid wurden im Samen von Probanden gefunden, die mit 0,5 mg/Tag Dutasterid behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fötus durch Kontakt der Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Patienten schäd-lich beeinflusst wird (wobei dieses Risiko in den ersten 16 Wochen der Schwangerschaft am höchsten ist).

Wie bei allen 5alpha-Reduktasehemmer wird bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin des Patienten die Verwendung eines Kondoms empfohlen, um einen Kontakt der Partnerin mit dem Sa-men des Patienten zu vermeiden.

Siehe Abschnitt 5.3 für Information zu präk-linischen Daten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid in die Muttermilch ausgeschieden wirdt.

Fertilität

Es wurden Auswirkungen von Dutasterid auf Spermaeigenschaften (Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Sper-mien-Motilität) bei gesunden Männern be-richtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglich-keit einer reduzierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der pharmakodynamischen Ei-genschaften von Dutasterid ist während der Behandlung mit Dutasterid keine Auswir-kung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten.

4.8 Nebenwirkungen

Dutasterid als Monotherapie

Etwa 19 % der 2.167 Patienten, die im Rah-men der 2 Jahre dauernden Placebo-kontrol-lierten Prüfungen der Phase III Dutasterid erhielten, entwickelten während des ersten Behandlungsjahres Nebenwirkungen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht bis mäßig und betraf das Reproduktionssystem. In den nicht-verblindeten Verlängerungs-phasen der genannten Studien über weitere 2 Jahre war keine Änderung des Nebenwir-kungsprofils erkennbar.

In nachfolgender Tabelle sind Nebenwir-kungen genannt, die in kontrollierten klini-schen Prüfungen oder nach Zulassung ge-meldet wurden. Die genannten unerwünsch-ten Ereignisse aus den klinischen Prüfungen sind Ereignisse, die vom Prüfarzt als arznei-mittelbedingt beurteilt wurden (mit einer Häufigkeit von mehr als oder genau 1 %) und die innerhalb des ersten Behandlungs-jahres mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo gemeldet wurden. Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung wurden aus Spontanberichten nach Markteinführung ermittelt; daher ist die tat-sächliche Häufigkeit nicht bekannt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar).

^* Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (welche die Mono- und die Kombinati-onstherapie mit Tamsulosin einschließt). Diese Nebenwirkungen können auch nach dem Absetzen der Behandlung andauern. Die Rolle von Dutasterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt.

⁺ Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust.

^ Beinhaltet reduziertes Spermavolumen.

Dutasterid in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin

Daten aus der 4-jährigen CombAT Studie, in der Dutasterid 0,5 mg (n = 1623) und Tamsulosin 0,4 mg (n = 1611) einmal täglich allein und in Kombination (n = 1.610) verglichen wurden, zeigten, dass die Häufigkeit aller vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse während der ersten, zweiten, dritten und vierten Behandlungsjahres für die Dutasterid/Tamsulosin-Kombina-tionstherapie 22 %, 6 %, 4 % und 2 %, für die Dutasterid-Monotherapie 15 %, 6 %, 3 % und 2 % und für die Tamsulosin-Monotherapie 13 %, 5 %, 2 % und 2% betrug. Die größere Häufigkeit von Nebenwirkungen im ersten Behandlungsjahr in der Gruppe der Kombinati-onstherapie beruhte auf einer größeren Häufigkeit von reproduktiven Funktionsstörungen, besonders Ejakulationsstörungen, die in dieser Gruppe beobachtet wurden.

Die folgenden vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt beurteilten unerwünschten Ereignisse wurden in der CombAT Studie mit einer Häu-figkeit von mehr als oder genau 1 % für das erste Behandlungsjahr berichtet; die Häufigkeit dieser Ereignisse während der vier Behand-lungsjahre ist in folgender Tabelle dargestellt:

^a Kombination = 0,5 mg Dutasterid einmal täglich plus 0,4 mg Tamsulosin einmal täglich.

^b Der zusammengesetzte Parameter „Herzinsuffizienz“ umfasst kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, links-ventrikuläre Insuf-fizienz, akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, akute links-ventrikuläre Insuffizienz, rechts-ventrikuläre Insuffizienz, akute rechts-ventrikuläre Insuffizienz, ventrikuläre Insuffizienz, kardiopulmonale Insuffizienz, kongestive Kardiomyopathie.

^c Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (welche die Mono- und die Kombinati-onstherapie mit Tamsulosin einschließt). Diese Nebenwirkungen können auch nach dem Absetzen der Behandlung andauern. Die Rolle von Dutasterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt.

^d Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust. ^ Beinhaltet reduziertes Spermavolumen.

Sonstige Daten

In der REDUCE Studie zeigte sich eine hö-here Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 bei mit Dutasterid be-handelten Männern im Vergleich zu Placebo (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ob die Wir-kung von Dutasterid, das Prostatavolumen zu reduzieren, oder studienbezogene Fakto-ren die Ergebnisse dieser Studie beeinfluss-ten, konnte nicht nachgewiesen werden.

In klinischen Prüfungen sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei Männern (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In Untersuchungen mit Dutasterid an Frei-willigen wurde Dutasterid 7 Tage lang in täglichen Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag (dem 80fachen der therapeutischen Dosis) angewendet, wobei sich keine wesentlichen Bedenken bezüglich der Sicherheit ergaben. In klinischen Studien wurden über 6 Monate hinweg Dosen von 5 mg täglich angewen-det. Dabei traten keine weiteren Nebenwir-kungen auf als die, welche bei der therapeu-tischen Dosis von 0,5 mg beobachtet wur-den. Es gibt kein spezielles Gegenmittel ge-gen Dutascar, daher sind bei Verdacht auf eine Überdosis die üblichen symptomati-schen und unterstützenden Therapiemaß-nahmen anzuwenden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urolo-gika, Testosteron-5alpha-Reduktasehem-mer,

ATC-Code: G04CB02

Dutasterid reduziert die Konzentration des zirkulierenden Dihydrotestosterons (DHT) durch Hemmung der 5alpha-Reduktase-Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Testosteron in DHT ver-antwortlich sind.

Dutasterid als Monotherapie

Wirkungen auf DHT/Testosteron

Die DHT-senkende Wirkung bei täglicher Gabe von Dutasterid ist dosisabhängig und wird innerhalb von 1 bis 2 Wochen beobach-tet (85 % bzw. 90 % Reduktion).

Bei Patienten mit BPH, die mit Einzeldosen von 0,5 mg/Tag Dutasterid behandelt wur-den, betrug die mediane Serum-DHT-Reduktion nach 1 Jahr 94 % und nach 2 Jah-ren 93 %. Der mediane Anstieg des Serum-testosterons lag sowohl nach 1 wie nach 2 Jahren bei 19 %.

Wirkung auf das Prostatavolumen

Eine signifikante Verringerung des Prostata-volumens wurde schon einen Monat nach Behandlungsbeginn beobachtet und setzte sich bis Ende des 24. Monats fort (p < 0,001). Dutasterid führte zu einer mittleren Abnahme des Prostatagesamtvolumens um 23,6 % (von 54,9 ml zu Beginn auf 42,1 ml) im 12. Monat im Vergleich zu einer mittle-ren Senkung von 0,5 % (von 54,0 ml auf 53,7 ml) in der Placebo-Gruppe. Bereits ei-nen Monat nach Behandlungsbeginn kam es ebenfalls zu einer signifikanten (p < 0,001) Abnahme des Volumens der Übergangszone der Prostata, die sich bis zum Ende des 24. Monats fortsetzte, wobei die mittlere Reduk-tion des Volumens der Übergangszone der Prostata in der Dutasterid-Gruppe 17,8 % betrug (von 26,8 ml zu Beginn auf 21,4 ml), im Vergleich zu einer mittleren Zunahme von 7,9 % (von 26,8 ml auf 27,5 ml) bis zum 12. Monat in der Placebo-Gruppe. Die Ver-ringerung des Prostatavolumens, die wäh-rend der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu erkennen war, blieb während zusätzlicher 2 Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien bestehen. Die Reduktion der Prostatagröße führt zur Besserung der Symptome und vermindert das Risiko von akutem Harnverhalt und chi-rurgischen Interventionen als Folge des BPH-Syndroms.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In drei multizentrischen, multinationalen, Placebo-kontrollierten Doppelblind-Studien wurde die Wirksamkeit von Dutasterid über 2 Jahre in einer Dosis von 0,5 mg/Tag bei 4325 männlichen Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen untersucht. Die Prostatagröße der Patienten betrug ≥ 30 ml, die PSA-Werte lagen im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml. Die Studien wurden als open-label Studien (nicht-verblindet) auf insgesamt 4 Jahre verlängert. Alle Patienten, die in den Studien verblieben, erhielten dieselbe Do-sierung von 0,5 mg Dutasterid. An den Stu-dien nahmen 37 % der zunächst für Placebo randomisierten und 40 % der für Dutasterid randomisierten Patienten teil. Die Mehrheit (71 %) der 2340 teilnehmenden Patienten der open-label Phasen schlossen die zusätz-lichen 2 Jahre ab.

Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitspa-rameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI), der maximale Harnfluss (Qmax) sowie die Inzidenz des akuten Harnverhalts und der chirurgischen Intervention als Folge des BPH-Syndroms.

Der AUA-SI ist ein Fragebogen mit 7 Fra-gen zur BPH-Symptomatik, wobei maximal ein Wert von 35 Punkten erreicht werden kann. Bei Studienbeginn hatten die Patien-ten einen durchschnittlichen Punktwert von etwa 17. Nach sechsmonatiger, einjähriger und zweijähriger Behandlung zeigte die Pla-cebo-Gruppe eine durchschnittliche Besse-rung um 2,5, 2,5 bzw. 2,3 Punkte, während die Dutasterid-Gruppe sich um 3,2, 3,8 bzw. 4,5 Punkte besserte. Die Unterschiede zwi-schen den beiden Patientengruppen waren statistisch signifikant. Die Verbesserung des AUA-SI, die während der ersten 2 Jahre der doppelblinden Behandlung zu erkennen war, blieb während 2 zusätzlicher Jahre in nicht-verblindeten Verlängerungsphasen der Studien bestehen.

Qmax (maximaler Harnfluss)

Der mittlere Qmax-Ausgangswert für die Stu-dien betrug etwa 10 ml/sek (normaler Qmax ≥ 15 ml/sek). Nach einjähriger sowie nach zweijähriger Behandlung hatte sich der Harnfluss in der Placebo-Gruppe um jeweils 0,8 bzw. 0,9 ml/sek und in der Dutasterid-Gruppe um 1,7 bzw. 2,0 ml/sek gebessert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war von Monat 1 bis Monat 24 statistisch signi-fikant. Der Anstieg der maximalen Harn-flussrate während der ersten 2 Jahre doppel-blinder Behandlung blieb während 2 zusätz-licher Jahre in nicht-verblindeten Verlänge-rungsphasen der Studien bestehen.

Akuter Harnverhalt und Operationen

Nach zweijähriger Behandlung betrug die Inzidenz des akuten Harnverhalts (AUR) 4,2 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,8 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikore-duktion um 57 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 42 Patienten (95 %-Konfidenzintervall 30 bis 73) zwei Jahre lang behandelt werden müs-sen, um einen Fall von AUR zu verhindern.

Nach zwei Jahren betrug die Inzidenz von chirurgischen Eingriffen im Zusammenhang mit BPH 4,1 % in der Placebo-Gruppe und 2,2 % in der Dutasterid-Gruppe (Risikore-duktion um 48 %). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und bedeutet, dass 51 Patienten (95 %-Konfidenzintervall 33 bis 109) zwei Jahre lang behandelt werden müs-sen, um bei einem Patienten einen chirurgi-schen Eingriff zu vermeiden.

Haarwachstum

Die Auswirkung von Dutasterid auf das Haarwachstum wurde im Rahmen der Phase-III-Studien der klinischen Prüfung nicht untersucht. Allerdings können 5alpha-Reduktasehemmer bei Patienten mit Haar-verlust vom männlichen Typ (androgeneti-sche Alopezie des Mannes) den Haarausfall reduzieren und neues Haarwachstum herbei-führen.

Schilddrüsenfunktion

Die Schilddrüsenfunktion wurde in einer einjährigen Studie an gesunden männlichen Probanden untersucht. Der Spiegel des freien Thyroxins blieb unter Dutasterid stabil, während der TSH-Spiegel im Ver-gleich zu Placebo am Ende der einjährigen Behandlung geringfügig anstieg (um 0,4 μIU/ml). Da aber die TSH-Spiegel variier-ten, die Medianbereiche des TSH (1,4 bis 1,9 μIU/ml) innerhalb der Normalgrenzen (0,5 bis 5/6 μIU/ml) und die Spiegel des freien Thyroxins innerhalb der Normalgren-zen konstant blieben sowie unter Dutasterid vergleichbar mit Placebo waren, wurden die TSH-Veränderungen nicht als klinisch rele-vant eingestuft. Klinische Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion durch Dutasterid fanden sich in keiner der klinischen Studien.

Neoplasien der Brust

In den zweijährigen klinischen Studien, mit denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3374 Patientenjahren erreicht wurde, und zum Zeitpunkt der Zulassung in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden 2 Fälle mit Brustkrebs bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. In den vierjährigen klinischen Studien CombAT und REDUCE, mit denen eine Dutasterid-Exposition von 17489 Patientenjahren und eine Exposition mit Dutasterid und Tamsu-losin von 5027 Patientenjahren erreicht wurde, wurde in keiner der Behandlungs-gruppen ein Fall von Brustkrebs berichtet.

Zwei epidemiologische Fall-Kontroll-Stu-dien, eine in den USA (n=339 Brustkrebs-fälle und n=6.780 Kontrollen) und die an-dere in einer britischen Gesundheitsdaten-bank (n=398 Brustkrebsfälle und n=3.930 Kontrollen), zeigten keinen Anstieg des Ri-sikos, an männlichem Brustkrebs zu erkran-ken, bei Verwendung von 5-Alpha-Reduk-tase-Hemmern (siehe Abschnitt 4.4). Die Ergebnisse der ersten Studie ergaben keine positive Assoziation für männlichen Brust-krebs (relatives Risiko für ≥ 1 Jahr der An-wendung vor der Brustkrebsdiagnose im Vergleich zu < 1 Jahr der Anwendung: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). In der zweiten Studie betrug das geschätzte Wahrscheinlichkeits-verhältnis für Brustkrebs im Zusammenhang mit dem Einsatz von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern im Vergleich zum Nicht-Einsatz 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).

Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Brustkrebs bei Männern und der langfristigen Anwendung von Dutasterid konnte nicht nachgewiesen werden.

Fertilität des Mannes

Die Auswirkungen von Dutasterid 0,5 mg/Tag auf Spermaeigenschaften wurde an gesunden Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 Pla-cebo) über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen und eine Nachbeobachtungsphase nach Behandlung von 24 Wochen unter-sucht. Nach 52 Wochen betrug die durch-schnittliche Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Spermien-Motilität gegenüber den Ausgangswerten in der Dutasterid-Gruppe, nach Adjustierung um die jeweilige Reduktion in der Placebo-Gruppe, 23 %, 26 % bzw. 18 %.

Die Konzentration und die Morphologie der Spermien waren nicht beeinflusst. Nach der 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase ver-blieb die durchschnittliche Reduktion der Spermienzahl gegenüber dem Ausgangs-wert in der Dutasterid-Gruppe bei 23 %. Während die durchschnittlichen Werte für alle Parameter zu allen Zeitpunkten im Nor-malbereich blieben und nicht die vorher de-finierten Kriterien für eine klinisch signifi-kante Änderung (30 %) erreichten, hatten zwei Probanden in der Dutasterid-Gruppe nach 52 Wochen eine Abnahme der Sper-mienzahl um mehr als 90 % gegenüber den Ausgangswerten. Beide zeigten eine parti-elle Erholung in der 24-wöchigen Nachbe-obachtungsphase. Die Möglichkeit einer re-duzierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Dutasterid in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin

Dutasterid 0,5 mg/Tag (n = 1623), Tamsulo-sin 0,4 mg/Tag (n = 1611) oder die Kombi-nation von Dutasterid 0,5 mg plus Tamsulo-sin 0,4 mg (n = 1610) wurde bei männlichen Patienten mit mäßigen bis schweren Symp-tomen von BPH, die in einer multizentri-schen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, parallelen Studie ein Prosta-tavolumen von ≥ 30 ml und einen PSA-Wert im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml hatten, be-wertet (der CombAT Studie). Ungefähr 53% der Patienten hatten eine Vorbehandlung mit 5alpha-Reduktasehemmer oder Alpha-Blo-ckern. Der primäre Endpunkt zur Wirksam-keit während der ersten zwei Jahre der Be-handlung war die Änderung des Internatio-nal Prostate Symptom Score (IPSS), ein 8-Punkte-Fragebogen, basierend auf dem AUA-SI mit einer zusätzlichen Frage zur Lebensqualität. Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit nach 2 Jahren umfassten die maximale Harnflussrate (Qmax) und das Prostatavolumen. Die Kombination erzielte für den IPSS eine Signifikanz ab Monat 3 im Vergleich zu Dutasterid und ab Monat 9 im Vergleich zu Tamsulosin. Im Hinblick auf Qmax erzielte die Kombination eine Signifi-kanz ab Monat 6 sowohl im Vergleich zu Dutasterid als auch zu Tamsulosin.

Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit nach 4 Behandlungsjahren war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines akuten Harnver-halts oder einer BPH-bedingten Operation. Nach vier Behandlungsjahren verringerte die Kombinationstherapie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation statistisch signifikant (65,8 % Risikoreduktion p < 0,001 [95 %-Konfidenzintervall 54,7 % bis 74,1 %]) im Vergleich zur Tamsulosin-Monotherapie. Die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation nach vier Jahren lag bei 4,2 % für die Kombinations-therapie und 11,9 % für Tamsulosin (p < 0,001). Im Vergleich zur Dutasterid-Mono-therapie verringerte die Kombinationsthera-pie das Risiko von akutem Harnverhalt oder einer BPH-bedingten Operation um 19,6 % (p = 0,18 [95 %-Konfidenzintervall -10,9 % bis 41,7 %]). Die Inzidenz eines akuten Harnverhalts oder einer BPH-bedingten Operation nach vier Jahren war 4,2 % für die Kombinationstherapie und 5,2 % für Dutas-terid.

Die sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit nach 4 Behandlungsjahren umfassten die Zeit bis zur klinischen Progression (definiert als ein zusammengesetzter Parameter aus ei-ner Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizi-enz), die Änderung des International Prostate Symptom Score (IPSS), die maxi-male Harnflussrate (Qmax) und das Prostata-volumen. Die Ergebnisse nach 4 Behand-lungsjahren sind im Folgenden dargestellt:

Die Ausgangswerte sind Mittelwerte und Veränderungen vom Ausgangswert sind adjustierte mittlere Veränderungen.

* Die klinische Progression wurde als ein zusammengesetzter Parameter definiert aus einer Verschlechterung des IPSS von ≥ 4 Punkten, Auftreten eines durch die BPH-bedingten akuten Harnverhalts, Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Niereninsuffizienz.

# Gemessen in ausgewählten Prüfzentren (13 % der randomisierten Patienten)

^a Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Tamsulosin-Monotherapie eine statistische Signifikanz von p < 0,001 ^b Die Kombination erzielte nach 48 Monaten vs. Dutascar eine statistische Signifikanz von p < 0,001

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In einer vierjährigen BPH-Studie mit 4844 Männern unter der Behandlung mit Dutaste-rid in Kombination mit Tamsulosin (der CombAT Studie) war die Inzidenz des zu-sammengesetzten Parameters „Herzinsuffi-zienz“ in der Kombinations-Gruppe (14/1.610; 0,9 %) höher als in jeder der bei-den Monotherapie-Gruppen: Dutasterid (4/1623; 0,2 %) und Tamsulosin (10/1611; 0,6 %).

In einer weiteren vierjährigen Studie (der REDUCE Studie) mit 8231 Männern im Al-ter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgegange-ner negativer Biopsie für ein Prostatakarzi-nom und einem PSA-Ausgangswert zwi-schen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) bestand eine höhere Inzidenz des zusam-mengesetzten Parameters „Herzinsuffizi-enz“ bei Studienteilnehmern, die einmal täg-lich 0,5 mg Dutasterid einnahmen (30/4105; 0,7 %) im Vergleich zu Studienteilnehmern, die Placebo einnahmen (16/4.126; 0,4 %). Eine Post Hoc Analyse dieser Studie zeigte eine höhere Inzidenz des zusammengesetz-ten Parameters „Herzinsuffizienz“ bei Stu-dienteilnehmern, die Dutasterid und einen Alpha-Blocker einnahmen (12/1152; 1,0 %), im Vergleich zu Studienteilnehmern, die nur Dutasterid und keinen Alpha-Blocker (18/2953; 0,6 %), Placebo und einen Alpha-Blocker (1/1399; <0,1 %) oder Placebo und keinen Alpha-Blocker einnahmen (15/2727; 0,6 %) (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Metaanalyse von 12 randomisierten, plazebo- oder komparator-kontrollierten kli-nischen Studien (n=18.802), die das Risiko der Entwicklung kardiovaskulärer Neben-wirkungen bei der Anwendung von Dutaste-rid (im Vergleich zu Kontrollen) untersuch-ten, wurde keine konsistente statistisch sig-nifikante Erhöhung des Risikos einer Herz-insuffizienz (RR 1. 05; 95% KI 0,71, 1,57), eines akuten Myokardinfarkts (RR 1,00; 95% KI 0,77, 1,30) oder eines Schlaganfalls (RR 1,20; 95% KI 0,88, 1,64) gefunden.

Prostatakarzinom und höhergradige Tu-more

In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Dutasterid (der REDUCE Stu-die) mit 8231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Bi-opsie für Prostatakarzinom und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jah-ren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer älter als 60 Jahre) lagen für 6706 Stu-dienteilnehmer die Daten einer Nadelbiopsie der Prostata (hauptsächlich durch das Proto-koll vorgeschrieben) zur Analyse vor, um den Gleason-Score bestimmen zu können. Bei 1517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom di-agnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Bi-opsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedriggradig diagnostiziert (Gleason 5 - 6, 70 %).

Es bestand eine höhere Inzidenz von Prosta-takarzinomen mit Gleason-Score 8 - 10 in der Dutasterid-Gruppe (n = 29, 0,9 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). In den Jahren 1 - 2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzino-men mit Gleason-Score 8 - 10 in der Dutas-terid-Gruppe (n = 17, 0,5 %) mit derjenigen in der Placebo-Gruppe (n = 18; 0,5 %) ver-gleichbar. In den Jahren 3 - 4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n = 12; 0,5 %) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 als in der Placebo-Gruppe (n = 1; <0,1 %) (p = 0,0035) diagnostiziert. Es sind keine Daten über die Wirkung von Dutasterid auf das Ri-siko von Prostatakarzinomen bei Männern über 4 Jahre hinaus verfügbar. Der prozen-tuale Anteil von Studienteilnehmern, bei de-nen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 di-agnostiziert wurden, war über alle Studien-abschnitte (Jahre 1 - 2 und Jahre 3 - 4) in der Dutasterid-Gruppe konsistent (0,5 % in je-dem Studienabschnitt), während in der Pla-cebo-Gruppe in den Jahren 3 - 4 der prozen-tuale Anteil von Studienteilnehmern, bei de-nen Karzinome mit Gleason-Score 8 - 10 di-agnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1 - 2 (<0,1 % versus 0,5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Es bestand kein Unterschied in der Inzidenz von Karzinomen mit Gleason-Score 7 - 10 (p = 0,81).

Die zusätzliche 2-Jahres-Folgestudie des REDUCE-Versuchs identifizierte keine neuen Fälle von Gleason 8 - 10 Prostata-krebs.

In einer vierjährigen BPH-Studie (Com-bAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8 - 10 für Dutasterid (n = 8; 0,5 %), für Tamsulosin (n = 11: 0,7 %) und für die Kombinationsbe-handlung (n = 5; 0,3 %).

Vier verschiedene epidemiologische, bevöl-kerungsbezogene Studien (zwei davon ba-sierten auf einer Gesamtbevölkerung von 174.895, eine auf einer Bevölkerung von 13.892 und eine auf einer Bevölkerung von 38.058) zeigten, dass der Einsatz von 5-Al-pha-Reduktase-Hemmern weder mit dem Auftreten von hochgradigem Prostatakrebs noch mit Prostatakrebs oder der Ge-samtsterblichkeit assoziiert ist.

Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und höhergradigem Prostatakarzinom ist nicht klar.

Auswirkungen auf die sexuelle Funktion:

Die Auswirkungen einer Dutasterid-Tamsu-losin-Festdosis-Kombination auf die Sexu-alfunktion wurden in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie an sexuell akti-ven Männern mit BPH untersucht (n=243 Dutasterid-Tamsulosin-Kombination, n=246 Plazebo). Nach 12 Monaten wurde in der Kombinationsgruppe eine statistisch sig-nifikante (p<0,001) stärkere Reduktion (Verschlechterung) des MSHQ-Wertes (Men's Sexual Health Questionnaire) beo-bachtet. Die Reduktion war hauptsächlich auf eine Verschlechterung der Bereiche Eja-kulation und allgemeine Zufriedenheit zu-rückzuführen und weniger auf die Bereiche Erektion. Diese Effekte hatten keinen Ein-fluss auf die Wahrnehmung der Kombina-tion durch die Studienteilnehmer, die wäh-rend der gesamten Studiendauer mit einer statistisch signifikant höheren Zufriedenheit im Vergleich zu Placebo bewertet wurde (p<0,05). In dieser Studie traten die sexuel-len Nebenwirkungen während der 12 Mo-nate der Behandlung auf, und etwa die Hälfte davon klingen innerhalb von 6 Mona-ten nach der Behandlung ab.

Es ist bekannt, dass Dutasterid-Tamsulosin-Kombinationen und Dutasterid-Monothera-pie unerwünschte Wirkungen auf die sexu-elle Funktion haben (siehe Abschnitt 4.8).

Wie in anderen klinischen Studien, darunter CombAT und REDUCE, beobachtet, nimmt die Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Sexualfunktion mit der Zeit bei fortgesetzter Therapie ab.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Dutasterid beträgt die Dauer bis zum Er-reichen der maximalen Serumkonzentration 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbar-keit liegt bei ungefähr 60 %. Die Bioverfüg-barkeit von Dutasterid wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Verteilung

Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolu-men (300 bis 500 l) und eine starke Plasma-proteinbindung (> 99,5 %). Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzent-ration nach einem Monat 65 % des Steady State und nach drei Monaten etwa 90 %.

Nach sechsmonatiger Verabreichung der täglichen Dosis von 0,5 mg werden Steady-State-Serumkonzentrationen (Css) von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 % des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigkeit über.

Biotransformation

Dutasterid wird in vivo extensiv metaboli-siert. In vitro wird Dutasterid durch die Cy-tochrome P450 3A4 und 3A5 in drei mono-hydroxylierte Metaboliten und einen dihyd-roxylierten Metaboliten metabolisiert.

Nach oraler Gabe von 0,5 mg/Tag Dutaste-rid werden bis zum Erreichen des Steady State 1,0 % bis 15,4 % (im Mittel 5,4 %) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form der 4 Hauptmetabo-liten, die jeweils 39 %, 21 %, 7 % und 7 % der abgebauten Substanz ausmachen, und von 6 Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 %)

mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschli-chen Urin sind nur sehr geringe Mengen un-veränderten Dutasterids (weniger als 0,1 % der Dosis) nachweisbar.

Elimination

Die Elimination von Dutasterid ist dosisab-hängig und scheint auf zwei parallelen We-gen abzulaufen, wobei der eine Eliminati-onsweg bei klinisch relevanten Konzentrati-onen gesättigt sein kann, der andere nicht. Bei niedrigen Serumkonzentrationen (weni-ger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clearance von Dutasterid sowohl über den konzentrationsabhängigen als auch über den konzentrationsunabhängigen Eliminations-weg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weni-ger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachzu-weisen.

Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag domi-niert der langsamere lineare Eliminations-weg, und die Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis 5 Wochen.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Ver-abreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signi-fikanter Einfluss des Alters auf die Dutaste-rid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe der 50- bis 69-Jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Gruppe der über 70-Jährigen gesehen hatte.

Niereninsuffizienz

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weniger als 0,1 % einer Dutasterid Steady-State-Do-sis von 0,5 mg wieder, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentra-tion zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörungen

Die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht (siehe Ab-schnitt 4.3). Da aber Dutasterid überwie-gend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasma-spiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die vorliegenden Untersuchungen zur allge-meinen Toxizität, Genotoxizität und Kanze-rogenität haben keine besonderen Risiken für Menschen gezeigt.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an männlichen Ratten wurde ein geringeres Ge-wicht der Prostata und der Samenbläschen, eine verminderte Sekretion aus den akzesso-rischen Geschlechtsdrüsen sowie eine Redu-zierung der Fertilitätsindizes (aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Dutaste-rid) festgestellt. Die klinische Relevanz die-ser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Wie bei anderen 5alpha-Reduktasehemmer wurde nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Ratten und Kaninchen eine Fe-minisierung von männlichen Föten beobach-tet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, die mit Dutasterid behandelt worden waren, wurde Dutasterid im Blut der weiblichen Tiere nachgewiesen. Nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Primaten wurde bei Blutkonzentrationen, die mit ausreichen-dem Abstand über denjenigen lagen, die beim Menschen auf dem Weg der Insemina-tion zu erwarten sind, keine Feminisierung der männlichen Föten beobachtet. Eine schädliche Beeinträchtigung des männli-chen Föten nach Übertragung von Dutaste-rid mit dem Samen ist unwahrscheinlich.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Propylenglycolmonocaprylat (Monoester-gehalt: mind. 90 %; Octansäuregehalt: mind. 90 %)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Gelatine

Glycerol

Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Die Blisterpackung zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente Triplex (PVC-PE-PVDC)/Aluminium-Blisterpackungen: 10, 30, 50, 60 und 90 Weichkapseln in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dutasterid wird durch die Haut aufgenom-men, daher muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Berührung mit undichten Kapseln ist das betroffene Areal unverzüglich mit Seife und Wasser abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

96986.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09.03.2017

Erteilung der Verlängerung der Zulassung: 25.10.2021

10. STAND DER INFORMATION

September 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig