Dutastam 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlo­rid (entsprechend 0,367 mg Tamsulosin).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Kapsel enthält Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin) und Propylengly-col.

Dieses Arzneimittel enthält in jeder Hartkapsel 299,46 mg Propylenglycol, entsprechend 4,27 mg/kg.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel.

Dutastam sind längliche Hartkapseln aus Gelatine, ca. 24,2 mm x 7,7 mm, mit einer beigefarbenen Hülle und einer orangen Kappe, bedruckt mit C001 in schwarzer Farbe.

Jede Hartkapsel enthält Tamsulosinhydro-chlorid-Pellets mit veränderter Wirkstofffrei­setzung und eine Dutasterid-Weichgelatine­kapsel.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Behandlung moderater bis schwergra-diger Symptome der benignen Prostatahyper­plasie (BPH).

Zur Senkung des Risikos von akutem Harnverhalt und operativen Eingriffen bei Patienten mit moderaten bis schweren BPH-Symptomen.

Informationen über die Wirksamkeit der Behandlung und die in klinischen Studien untersuchten Patientenpopu­lationen siehe Abschnitt 5.1.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)

Die empfohlene Dosis für Dutastam ist eine Kapsel (0,5mg/0,4 mg) täglich.

Gegebenenfalls kann eine bestehende freie Kombination aus gleichzeitig verabreichtem Dutasterid und Tamsulosinhydrochlo-rid durch Dutastam ersetzt werden, um die Behandlung zu vereinfachen.

Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von einer Monotherapie mit Dutasterid oder Tamsulosinhydrochlo­rid auf Dutastam in Erwägung gezogen werden.

Niereninsuffi­zienz

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid-Tamsulosin wurde nicht untersucht. Eine Dosisanpassung für Patienten mit Niereninsuffizienz wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Dutaste-rid-Tamsulosin wurde nicht untersucht, daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist Dutastam kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Dutasterid-Tamsulosin ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapsel im Ganzen zu schlucken, etwa 30 Minuten nach der jeweiligen Mahlzeit zur gleichen Tageszeit. Die Kapsel soll nicht zerkaut oder geöffnet werden. Der Kontakt mit dem Inhalt der Dutasterid-Kapsel, die in der Hartkapsel enthalten ist, kann zu einer Irritation der Schleimhaut des Mund- und Rachenraums führen.

4.3    gegenanzeigen

Dutastam ist kontraindiziert bei:

– Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.6).

– Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere 5α-

Reduktase-Inhibitoren, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Krankheitsges­chichte.

– Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung vor der verschreibung einer kombinationstherapie sollte aufgrund des möglichen

erhöhten Risikos für Nebenwirkungen (einschließlich Herzinsuffizienz) eine genaue Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und alternative Behandlungsmöglichke­iten, einschließlich Monotherapien, in Erwägung gezogen werden.

Prostatakarzinom und höhergradige Tumore

In der REDUCE-Studie, einer vierjährigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, wurde der Effekt der täglichen Einnahme von Dutasterid 0,5 mg bei Patienten mit hohem Risiko für Prostatakrebs (darunter Männer zwischen 50 bis 75 Jahren mit PSA-Werten zwischen 2,5 bis 10 ng/ml und negativer Prostatabiopsie 6 Monate vor Studienbeginn) mit Placebo verglichen. Die Studienergebnisse ergaben eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 – 10 bei den mit Dutasterid behandelten Männern (n = 29; 0,9 %) im Vergleich zu Placebo (n = 19; 0,6 %). Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 –10 ist nicht klar. Daher sollten Männer, die Dutastam einnehmen, regelmäßig hinsichtlich des Risikos für ein Prostatakarzinom überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Prostataspezi­fisches Antigen (PSA)

Die Serumkonzentration des prostataspezi­fischen Antigens (PSA) ist eine wichtige Komponente für die Erkennung eines Prostatakarzinoms. Dutastam senkt nach sechsmonatiger Behandlung den mittleren Se-rum-PSA-Spiegel um ca. 50 %.

Bei Patienten, die Dutastam einnehmen, sollte nach sechsmonatiger Therapie ein neuer PSA-Ausgangswert ermittelt werden. Es wird empfohlen, danach den PSA-Wert regelmäßig zu kontrollieren. Jeder bestätigte Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert unter Dutastam kann ein Anzeichen sein für das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms oder für mangelnde Therapietreue in der Behandlung mit Dutastam und sollte sorgfältig abgeklärt werden, auch wenn diese Werte noch im Normalbereich für Männer liegen, die keinen 5-alpha-Reduktase-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Interpretation eines PSA-Wertes eines mit Dutasterid behandelten Patienten sollten frühere PSA-Werte als Vergleich herangezogen werden.

Nachdem ein neuer PSA-Ausgangswert ermittelt wurde, beeinträchtigt die Behandlung mit Dutastam den Nutzen der PSA-Wert-Messung als unterstützende Methode bei der Diagnose eines Prostatakarzi­noms nicht.

Das Gesamt-PSA kehrt innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück. Das Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA bleibt unter der Behandlung mit Dutastam konstant. Wird zur Erkennung eines Prostatakarzinoms unter der Therapie mit Dutastam der prozentuale Anteil des freien PSA herangezogen, ist keine rechnerische Korrektur erforderlich.

Bei Patienten sind vor Beginn der Therapie mit Dutastam und danach in regelmäßigen Abständen eine digital-rektale Untersuchung sowie weitere Untersuchungen zum Nachweis eines Prostatakarzinoms oder anderer Zustände, welche die gleichen Symptome wie eine BPH verursachen können, durchzuführen.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In zwei klinischen Studien über 4 Jahre war die Inzidenz von „Herzinsuffizienz“ (einem zusammengesetzten Parameter aus berichteten Ereignissen, in erster Linie Herzinsuffizienz und kongestive Herzinsuffizienz) bei Studienteilnehmern geringfügig höher, die die Kombination von Dutasterid und einem Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten (in erster Linie Tamsulosin) einnahmen, als bei Studienteilnehmern, die diese Kombination nicht einnahmen. Allerdings war die Inzidenz von Herzinsuffizienz in diesen Studien in allen aktiv behandelten Gruppen geringer im Vergleich zur Placebogruppe. Andere Daten, die für Dutasterid oder Al-pha-1-Adrenozeptor-Antagonisten vorliegen, lassen nicht die Schlussfolgerung von erhöhten kardiovaskulären Risiken zu (siehe Abschnitt 5.1).

Neoplasien der Brust

In klinischen Studien sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über seltene Meldungen von Brustkrebs bei Männern, die Dutasterid einnahmen, berichtet. Allerdings haben epidemiologische Studien kein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Brustkrebs bei Männern durch die Einnahme von 5– alpha-Reduktase-Inhibitoren gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, sie umgehend über jede Veränderung im Brustgewebe, wie Knoten oder Ausfluss aus den Brustwarzen, zu informieren.

Niereninsuffi­zienz

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, da an diesen Patienten keine Studien durchgeführt wurden.

Dutastam® 0,5 mg/0,4 mg Hartkapseln zen, wobei jedoch der nutzbringende Effekt und die Dauer einer Therapieunter­brechung vor einer entsprechenden Operation noch nicht geklärt wurden.

Undichte Kapseln

Da Dutasterid über die Haut aufgenommen wird, müssen Frauen, Kinder und Jugendliche die Berührung mit undichten Kapseln vermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln kommt, ist das betroffene Areal sofort mit Seife und Wasser abzuwaschen.

CYP3A4– und CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsu-losinhydrochlorid mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol), oder zwar geringer ausgeprägt, mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin), kann zu einer erhöhten Exposition mit Tamsulosin führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher wird Tamsulo-sinhydrochlorid nicht für Patienten empfohlen, die einen starken CYP3A4-Inhibitor einnehmen, und sollte bei Patienten, die einen moderaten CYP3A4-Inhibitor, einen starken oder moderaten CYP2D6-Inhibitor, eine Kombination von beiden Inhibitoren CYP3A4 und CYP2D6 einnehmen oder bei Patienten, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer bekannt sind, mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktion­sstörungen

Dutasterid/Tam­sulosin wurde bei Patienten mit Erkrankungen der Leber nicht untersucht. Bei der Anwendung von Dutastam bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Lecithin (Soja)

Sojaöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zu Informationen über die Abnahme von PSA-Serumspiegeln während einer Behandlung mit Dutasterid und Empfehlungen zur Erkennung eines Prostatakarzinoms siehe Abschnitt 4.4.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dutasterid

Die Elimination von Dutasterid erfolgt hauptsächlich metabolisch. In vitro -Studien zeigen, dass dieser Stoffwechsel über CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Eigene Interaktionsstudien mit starken CYP3A4-Inhibitoren liegen nicht vor. Allerdings waren in einer pharmakokinetischen Untersuchung an einer allgemeinen Population die Serumkonzentra­tionen von Dutasterid bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil bzw. Diltiazem (mäßig starke Inhibitoren des CYP3A4 und Inhibitoren des P-Glycoproteins) behandelt wurden, im Durchschnitt jeweils um das 1,6-bis 1,8fache höher als bei den anderen Patienten.

Die langfristige Kombination von Dutaste-rid mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nefazodon, Itraconazol, Ketoconazol oral), kann die Serumkonzentration von Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung der 5-alpha-Reduktase bei höherer Dutasterid-Exposition ist unwahrscheinlich. Andererseits kann eine Reduktion der Einnahmehäufigkeit erwogen werden, wenn Nebenwirkungen festgestellt werden. Es ist zu berücksichtigen, dass im Fall einer Enzymhemmung die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es bei gleichzeitiger Therapie mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer „Steady State“ erreicht ist.

Die Gabe von 12 g Colestyramin eine Stunde nach einer 5 mg-Einzeldosis Dutas-terid zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dutasterid.

Wirkungen von Dutasterid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In einer kleinen Studie (n = 24) über 2 Wochen an gesunden männlichen Probanden hatte Dutasterid (0,5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin oder Terazosin. Es gab in dieser Studie auch keinen Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung.

Dutasterid hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Digoxin. Dies zeigt, dass Dutasterid das CYP2C9 oder das Transporter-P-Glycoprotein nicht inhibiert/indu­ziert. In vitro -Untersuchungen der Arzneimittel-

wechselwirkungen haben gezeigt, dass Dutasterid die Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.

Tamsulosin

Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosin-hydrochlorid mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, wie Anästhetika, PDE5-Hemmer und anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten könnte zu verstärkten blutdrucksenkenden Wirkungen führen. Dutasterid/Tam­sulosin sollte nicht in Kombination mit anderen Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsu-losinhydrochlorid und Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitoren) führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Tamsulosinhydrochlo­rid um den Faktor 2,2 bzw. 2,8. Die gleichzeitige Anwendung von Tamsulosinhydrochlo­rid und Paroxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Tamsulosinhydrochlo­rid um den Faktor 1,3 bzw. 1,6. Bei Patienten vom CYP2D6 Poor-Metabolizer-Phänotyp kann ein ähnlicher Anstieg der Exposition wie bei der gleichzeitigen Anwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor in Normal-Metabolisierern erwartet werden. Die Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Tamsulosinhydrochlo­rid mit sowohl CYP3A4-Inhibitoren als auch CYP2D6-Inhibitoren wurde nicht klinisch untersucht. Dennoch besteht die Möglichkeit eines signifikanten Anstiegs der Exposition mit Tamsulosin (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosin-hydrochlorid (0,4 mg) und Cimetidin (400 mg alle 6 Stunden, über 6 Tage) führte zu einer Abnahme der Clearance (26 %) und einer Erhöhung der AUC (44 %) von Tamsulosinhydrochlo­rid. Vorsicht ist angezeigt, wenn Dutasterid/Tam­sulosin in Kombination mit Cimetidin angewendet wird.

Eine Studie zur Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Tamsulosinhydro-chlorid und Warfarin wurde nicht durchgeführt. Ergebnisse aus limitierten In vitro -und In vivo -Studien sind nicht eindeutig. Diclofenac und Warfarin können jedoch die Eliminationsrate von Tamsulosin erhöhen. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin und Tamsulosinhydro-chlorid.

Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt, wenn Tamsulosinhydrochlo­rid gleichzeitig mit entweder Atenolol, Enalap-

ril, Nifedipin oder Theophyllin verabreicht wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Furosemid führt zu einer Abnahme der Plasmaspiegel von Tamsulosin; da aber die Spiegel im Normalbereich bleiben, ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.

In vitro verändern weder Diazepam noch Propranolol, Trichlormethiazid, Chlormadinon, Amitriptylin, Diclofenac, Glibenclamid oder Simvastatin den freien Anteil von Tamsulosin in menschlichem Plasma. Ebenso hat Tamsulosin keinen Einfluss auf den freien Anteil von Diazepam, Propranolol, Trichlormethiazid oder Chlormadinon.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Es wurden Auswirkungen von Dutasterid auf Spermaeigenschaften (Reduktion von Spermienzahl, Ejakulatvolumen und Sper-mien-Motilität) bei gesunden Männern berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Die Möglichkeit einer reduzierten Fertilität des Mannes kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Auswirkung von Tamsulosinhydroch-lorid auf Spermienzahl oder -funktion wurde nicht untersucht.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Dutasterid/Tam­sulosin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die Dutastam einnehmen, sollten dennoch auf das mögliche Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie, wie Schwindel, hingewiesen werden.

4.8    nebenwirkungen

a Dutasterid + Tamsulosin: Aus der CombAT-Studie – Die Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen sanken von Jahr 1 bis Jahr 4 im Laufe der Zeit.

b Dutasterid: Aus klinischen Studien zur Monotherapie von BPH.

c Tamsulosin: Aus dem EU Core Safety Profile von Tamsulosin.

d REDUCE-Studie (siehe Abschnitt 5.1).

1 Der zusammengesetzte Parameter „Herzinsuffizienz“ umfasst kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, links-ventrikuläre Insuffizienz, akute Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, akute links-ventrikuläre Insuffizienz, rechts-ventrikuläre Insuffizienz, akute rechts

ventrikuläre Insuffizienz, ventrikuläre Insuffizienz, kardiopulmonale Insuffizienz, kongestive Kardiomyopathie.

2 Einschließlich Spannungsgefühl in der Brust und Vergrößerung der Brust.

3 Diese sexuellen Nebenwirkungen stehen in Zusammenhang mit der Dutasterid-Behandlung (welche die Mono-und die Kombinationsthe­rapie mit Tamsulosin einschließt). Diese Nebenwirkungen können auch nach dem Absetzen der Behandlung andauern. Die Rolle von Dutasterid bei Persistenz der Symptomatik ist nicht bekannt.

ˆ Einschließlich verringertes Spermavolumen

SONSTIGE DATEN

In der REDUCE-Studie zeigte sich bei mit Dutasterid behandelten Männern im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8 –10 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ob die Prostatavolumen-reduzierende Wirkung von Dutasterid oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse diese Studie beeinflusst haben, konnte nicht geklärt werden.

In klinischen Prüfungen sowie in der Phase nach Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkung berichtet: Brustkrebs bei Männern (siehe Abschnitt 4.4).

Daten nach Markteinführung

Unerwünschte Ereignisse aus weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung werden aus Spontanberichten nach Markteinführung ermittelt; daher ist die tatsächliche Häufigkeit nicht bekannt.

Dutasterid

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Allergische Reaktionen einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, lokale Ödeme und Angioödem.

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Depression

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Alopezie (primär Verlust der Körperbehaarung), Hypertrichose.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Schmerzen der Hoden und Schwellung der Hoden

Tamsulosin

In Beobachtungen nach der Markteinführung wurde über das Auftreten eines intraoperativen Floppy-Iris-Syndroms (IFIS), einer Variante des Small-Pupil-Syndroms,

während operativer Behandlungen von Katarakten berichtet, die in Verbindung mit einer Therapie mit Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, einschließlich Tamsulosin, gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzlich wurden Vorhofflimmern, Arrhythmie, Tachykardie, Dyspnoe, Nasenbluten, verschwommenes Sehen, Sehschwäche, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Ejakulationsstörun­g, retrograde Ejakulation, Ejakulationsver­sagen und trockener Mund in Verbindung mit der Anwendung von Tamsulosin berichtet. Die Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen und der kausale Zusammenhang mit der Tamsu-losin- Einnahme konnten nicht verlässlich bestimmt werden.

Sojalecitihin kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Zur Überdosierung von Dutaste-rid/Tamsulosin liegen keine Daten vor. Die folgenden Angaben beziehen sich auf die vorhandenen Informationen über die Einzelkomponenten.

Dutasterid

In Untersuchungen an Freiwilligen wurde Dutasterid 7 Tage lang in täglichen Einzeldosen von bis zu 40 mg/Tag (dem 80fachen der therapeutischen Dosis) angewendet, wobei sich keine wesentlichen Bedenken

bezüglich der Sicherheit ergaben. In klinischen Studien wurden über 6 Monate hinweg Dosen von 5 mg täglich angewendet. Dabei traten keine weiteren Nebenwirkungen auf als die, welche bei der therapeutischen Dosis von 0,5 mg beobachtet wurden. Es gibt kein spezielles Antidot gegen Dutasterid, weshalb bei Verdacht auf eine Überdosis die üblichen symptomatischen und unterstützenden Therapiemaßnahmen anzuwenden sind.

Tamsulosin

Es wurde von akuter Überdosierung mit 5 mg Tamsulosinhydrochlo­rid berichtet. Akute Hypotonie (systolischer Blutdruck 70 mm Hg), Erbrechen und Diarrhö wurden beobachtet, die mit Flüssigkeitsersatz behandelt wurden und der Patient am selben Tag wieder entlassen werden konnte. Im Falle einer akuten Hypotonie nach Überdosierung sollten herzkreislaufun­terstützende Maßnahmen ergriffen werden. Der Blutdruck und die Herzfrequenz können durch Hinlegen des Patienten wieder normalisiert werden. Falls dies nicht hilft, können Volumenexpander (und, falls nötig, blutdrucksteigernde Mittel) eingesetzt werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden und allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen, da Tamsulosin zu einem sehr hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden ist.

Um eine weitere Absorption zu verhindern, können Maßnahmen wie Erbrechen durchgeführt werden. Sind größere Mengen aufgenommen worden, so kann eine Magenspülung durchgeführt werden sowie Aktivkohle und ein osmotisch wirkendes Laxati-vum, wie z. B. Natriumsulfat, gegeben werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: urologi-ka, alpha-adrenozeptorantagonisten, atc-code: g04ca52

beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8 – 10 für Dutasterid (n = 8; 0,5 %), für Tamsulosin (n = 11; 0,7 %) und für die Kombinationsbe­handlung (n = 5; 0,3 %).

Vier unterschiedliche epidemiologische, populationsbezogene Studien (zwei Studien basierend auf einer Gesamtpopulation von 174.895, eine basierend auf einer Population von 13.892 und eine basierend auf einer Population von 38.058) haben gezeigt, dass die Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren weder mit dem Vorkommen von hochgradigem Prostatakarzinom noch mit Prostatakarzinom- oder Gesamtmortalität assoziiert ist.

Der Zusammenhang zwischen Dutasterid und höhergradigem Prostatakarzinom ist nicht klar.

Auswirkungen auf die Sexualfunktion:

Die Auswirkungen von Dutaste-rid/Tamsulosin auf die Sexualfunktion wurden in einer doppelblinden, Placebokontro­llierten Studie an sexuell aktiven Männern mit BPH ausgewertet (Dutaste-rid/Tamsulosin: n = 243, Placebo: n = 246). Es wurde eine statistisch signifikant (p < 0,001) größere Abnahme (Verschlechterung) des Men‘s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) Gesamt-Scores in der Kombinationsgruppe nach 12 Monaten beobachtet. Die Abnahme hing überwiegend mit einer Verschlechterung in der Domäne für die ejakulatorische Funktion und der Domäne für die sexuelle Gesamtzufriedenheit zusammen und nicht mit der Domäne für die Erektionsfunktion. Diese Effekte hatten keinen Einfluss auf die Einschätzung der Studienteilnehmer von Dutaste-rid/Tamsulosin als Medikament, die im Vergleich zu Placebo mit einer statistisch signifikant (p < 0,05) größeren Gesamtzufriedenheit während der gesamten 12 Monate bewertet wurde. Etwa die Hälfte der während der 12-monatigen Behandlungszeit in dieser Studie auftretenden sexuellen Nebenwirkungen verschwand innerhalb der 6-monatigen Nachbeobachtun­gsphase nach Ende der Behandlung.

Für die Kombination aus Dutasterid und Tamsulosin und die Monotherapie mit Dutasterid ist bekannt, dass sie Nebenwirkungen in der Sexualfunktion verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Wie in anderen Studien beobachtet, unter anderem in der CombAT und REDUCE Studie, nimmt die Inzidenz von Nebenwirkungen, bezogen auf die Sexualfunktion, zeitlich unter fortgesetzter Therapie ab.

Tamsulosin

Tamsulosin erhöht die maximale Harnflussrate. Es reduziert die Obstruktion, indem es eine Relaxation der glatten Muskulatur in der Prostata und der Urethra bewirkt und dadurch die Symptome bei der Harnblasenentle­erung lindert. Außerdem lindert es die irritativen Symptome, die bei einer Harnblaseninsta­bilität von großer Bedeutung sind. Diese Wirkungen auf die irritativen und obstruktiven Symptome werden unter der Langzeittherapie aufrechterhalten. Die Notwendigkeit für eine operative Behandlung oder Katheterisierung wird signifikant verzögert.

Antagonisten des Alpha-1-Adrenozeptorskönnen den Blutdruck senken, indem sie den peripheren Widerstand reduzieren. In Studien wurde keine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks durch Tamsulosin beobachtet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Enzyme metabolisiert und weniger als 10 % der Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten wurde jedoch am Menschen nicht untersucht. In vitro -Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie auch in geringerem Umfang andere CYP-Isoenzyme bei der Metabolisierung von Tamsulosin-hydrochlorid beteiligt sind. Eine Hemmung von Stoffwechselenzymen in der Leber kann zu einer größeren Exposition mit Tamsulosin führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Metaboliten von Tamsulosin-hydrochlorid werden vor der renalen Ausscheidung in großem Umfang an Glucuronide oder Sulfate konjugiert.

Elimination

Dutasterid

Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen, wobei der eine Eliminationsweg bei klinisch relevanten Konzentrationen sättigbar ist und der andere nicht. Bei niedrigen Serumkonzentra­tionen (weniger als 3 ng/ml) erfolgt eine schnelle Clearance von Dutasterid sowohl über den konzentration­sabhängigen als auch über den konzentration­sunabhängigen Eliminationsweg. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weniger war eine schnelle Clearance und eine mit 3 bis 9 Tagen kurze Halbwertszeit nachzuweisen.

Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag dominiert der langsamere lineare Eliminationsweg und die Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis 5 Wochen.

Tamsulosin

Tamsulosin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Der Anteil von Tamsulosin, der als unveränderter aktiver Wirkstoff ausgeschieden wird, beträgt ca. 9 % einer Dosis.

Nach der intravenösen oder oralen Gabe einer schnell freigesetzten­Formulierung beträgt die Eliminations-Halbwertzeit von Tamsulosin im Plasma 5 bis 7 Stunden. Aufgrund der durch die Absorptionsrate kontrollierten Pharmakokinetik von Tamsu-losinkapseln mit veränderter Wirkstofffrei­setzung beträgt die scheinbare Halbwertszeit von Tamsulosin nach Nahrungsaufnahme ungefähr 10 Stunden und im „Steady State“ ungefähr 13 Stunden.

Ältere Patienten

Dutasterid

Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36gesunden männlichen Proban den im

Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Dutaste-rid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer. Die Halbwertszeit bei der Gruppe der 50– bis 69-Jährigen unterschied sich nicht signifikant von derjenigen, die man bei der Gruppe der über 70-Jährigen gesehen hatte.

Tamsulosin

Der Vergleich der Gesamtexposition (AUC) und der Halbwertszeit von Tamsu-losinhydrochlorid über mehrere Studien hinweg deutet darauf hin, dass die pharmakokinetische Verteilung von Tamsulosin-hydrochlorid bei älteren Männern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen leicht verlängert ist. Die intrinsische Clearance ist unabhängig von der Bindung von Tamsulosinhydrochlo­rid an AAG, nimmt jedoch mit dem Alter ab, was verglichen mit Patienten im Alter von 20 bis 32 Jahren bei Patienten von 55 bis 75 Jahren zu einer 40 % höheren Gesamtexposition (AUC) führt.

Niereninsuffi­zienz

Dutasterid

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht. Allerdings finden sich im menschlichen Urin weniger als 0,1 % einer Dutasterid „Steady-State“-Dosis von 0,5 mg wieder, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Dutasterid-Plasmakonzentration zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Tamsulosin

Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhyd-rochlorid wurde bei 6 Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) oder mittelschwerer bis schwerer (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73m2) Niereninsuffizienz und 6 Personen mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2) verglichen. Während eine Änderung der Plasmagesamtkon­zentration von Tamsulosinhydrochlo­rid aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, blieb die Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlo-rids, als auch die intrinsische Clearance, relativ konstant. Daher ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz für Tamsulosinhydroch-loridkapseln keine Dosisanpassung erforderlich. Tamsulosinhydrochlo­rid wurde jedoch nicht an Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) untersucht.

Leberfunktion­sstörungen

Dutasterid

Die Wirkung einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Da aber Dutasterid überwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht sind und die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tamsulosin

Die Pharmakokinetik von Tamsulosinhyd-rochlorid wurde bei 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh’s“ Klassifikation: Schweregrade A und B) und 8 Personen mit normaler Leberfunktion verglichen. Während eine Änderung der Plasmagesamtkon­zentration von Tamsulosinhydrochlo­rid aufgrund der veränderten Bindungseigen­schaften an AAG festgestellt wurde, wurde keine signifikante Änderung der Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlo­rids bei einer moderaten (32 %) Veränderung der intrinsischen Clearance des ungebundenen Tamsulosinhydrochlo­rids festgestellt. Daher ist bei Patienten mit moderater Leberfunktion­sstörung keine Anpassung der Tamsulosinhydrochlo­rid-Dosis erforderlich. Tamsulosinhydrochlo­rid wurde nicht an Patienten mit einer schweren Leberfunktion­sstörung untersucht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit präklinische studien wurden mit dutaste-rid/tamsulosin nicht durchgeführt. dutaste-rid und tamsulosinhydrochlorid wurden in toxikologischen untersuchungen an tieren einzeln bereits ausgiebig untersucht und die ergebnisse waren konsistent mit den bekannten pharmakologischen wirkungen von 5α-reduktase-inhibitoren und alpha-1-adrenozeptor-antagonisten. die folgenden angaben reflektieren die über die einzelkomponenten verfügbaren informationen.

Wie bei anderen 5α-Reduktase-Inhibitoren wurde nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Ratten und Kaninchen eine Feminisierung von männlichen Föten beobachtet. Nach Paarung mit männlichen Ratten, die mit Dutasterid behandelt worden waren, wurde Dutasterid im Blut der weiblichen Tiere nachgewiesen. Nach Verabreichung von Dutasterid an trächtige Primaten wurde bei Blutkonzentra­tionen, die mit ausreichendem Abstand über denjenigen lagen, die beim Menschen auf dem Weg der Insemination zu erwarten sind, keine Feminisierung der männlichen Föten beobachtet. Eine Beeinträchtigung des männlichen Föten nach Übertragung von Dutasterid mit dem Samen ist unwahrscheinlich.

Tamsulosin

Studien zur allgemeinen Toxizität und Ge-notoxizität zeigten kein besonderes Risiko für Menschen, die über die pharmakologischen Eigenschaften von Tamsulosin hinausgehen.

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten und Mäusen führte Tamsulosinhydrochlo­rid zu einer erhöhten Inzidenz proliferativer Veränderungen der Brustdrüsen weiblicher Tiere. Diese Ergebnisse, die möglicherweise in Zusammenhang mit einer Hyperprolaktinämie stehen und nur bei hohen Dosierungen auftraten, werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Hohe Dosen von Tamsulosinhydrochlo­rid führten zu einer reversiblen Abnahme der Fertilität bei männlichen Ratten, die möglicherweise mit einer Veränderung des Samengehalts oder Ejakulationsstörun­gen zusammenhängt. Die Auswirkungen von Tamsulosinhydrochlo­rid auf Spermienzahl und –funktion wurden nicht untersucht.

Die Gabe von Tamsulosinhydrochlo­rid in höheren als therapeutischen Dosen an schwangere weibliche Ratten und Kaninchen zeigte keine Anzeichen für eine Schädigung des Föten.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile hartkapselhülle:

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Gelatine

Inhalt der Dutasterid-Weichgelatine­kapsel: Propylenglycol­monocaprylat (Monoestergehalt: mind. 90 %;

Octansäuregehalt: mind. 90 %) Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321)

Weichgelatine­kapselhülle:

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E 171)

Mittelkettige Triglyceride

Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin)

Tamsulosin-Pellets:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)-Dispersion 30% (Ph.Eur.)

(enthält: Natriumdodecyl­sulfat, Polysorbat 80)

Mikrokristalline Cellulose Dibutyldecandioat

Polysorbat 80

Siliciumdioxid-Hydrat

Calciumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Schwarze Druckfarbe:

Schellack

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Propylenglycol

Konzentrierte Ammoniak-Lösung Kaliumhydroxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt der behältnisse

HDPE-Flasche mit Kieselgel-Trockenmittel im Polypropylendeckel:

7 Hartkapseln in einer 35 ml Flasche

30 Hartkapseln in einer 100 ml Flasche

90 Hartkapseln in einer 250 ml Flasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6. 6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Dutasterid wird durch die Haut aufgenommen, daher muss der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Berührung mit undichten Kapseln ist das betroffene Areal unverzüglich mit Seife und Wasser abzuwaschen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

2203284.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Januar 2020

10.    stand der information

04.2020