Dzuveo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dzuveo 30 Mikrogramm Sublingualtablette

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Sublingualtablette enthält 30 Mikrogramm Sufentanil (als Citrat). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Sublingualtablette.

Blaue, flache Tablette mit abgerundeten Kanten und einem Durchmesser von 3 mm.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Dzuveo ist angezeigt zur Behandlung von akuten mäßig starken bis starken Schmerzen bei erwachsenen Patienten.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dzuveo darf nur von medizinischem Fachpersonal in einer medizinisch überwachten Umgebung angewendet werden. Eine medizinisch überwachte Umgebung muss über entsprechende Ausrüstung und geschultes Personal verfügen, um Hypoventilation erkennen und behandeln zu können; eine zusätzliche Sauerstoffver­sorgung sowie Opioidantagonisten wie Naloxon müssen zur Verfügung stehen. Dzuveo darf ausschließlich von Ärztenverordnet und angewendet werden, die Erfahrung in der Anwendung einer Opioidtherapie und insbesondere mit opioidbedingten Nebenwirkungen, wie Atemdepression, haben (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Dzuveo liegt in einem Einweg-Einzeldosis-Applikator vor. Es wird von medizinischem Fachpersonal je nach Bedarf des jeweiligen Patienten, jedoch höchstens einmal pro Stunde gegeben, woraus sich eine Höchstdosis von 720 Mikrogramm/Tag ergibt. Patienten mit einer höheren Schmerzintensität eine Stunde nach Einleitung der Behandlung mit Sufentanil benötigten eine häufigere erneute Dosisgabe als Patienten mit niedrigeren Schmerzintensitäts-Scores nach einer Stunde.

Dzuveo sollte nicht länger als 48 Stunden angewendet werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich. Ältere Patienten sollten jedoch engmaschig im Hinblick auf Nebenwirkungen von Sufentanil beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Sufentanil sollte bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktionoder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sufentanil bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur sublingualen Anwendung.

Dzuveo darf nur von medizinischem Fachpersonal mithilfe eines Einweg-Einzeldosis-Applikators angewendet werden (siehe Abschnitt 6.6). Der Applikator dient als Hilfsmittel für das medizinische Fachpersonal, um die Tablette nach Bedarf auf Wunsch des Patientenunter dessen Zunge zu legen. Ein Mindestabstand von 1 Stunde zwischen den Dosen ist einzuhalten.

Die abgegebene Sublingualtablette soll sich unter der Zunge auflösen und darf nicht gekaut oder geschluckt werden. Wenn die Tablette geschluckt wird, beträgt die orale Bioverfügbarkeit von Sufentanil lediglich 9 %, was in einer subtherapeutischen Dosis resultieren würde. Die Patienten sollten nach jeder Dosis einer Sufentanil 30 Mikrogramm Sublingualtablette 10 Minuten lang nichts essen oder trinken und so wenig wie möglich sprechen. Bei übermäßiger Mundtrockenheit können den Patienten Eiswürfel gegeben werden. Einige nicht lösliche sonstige Bestandteile der Tablette können nach vollständiger Auflösung im Mund zurückbleiben; dies ist normal und weist nicht auf eine mangelnde Aufnahme von Sufentanil aus der Tablette hin.

Hinweise zur Handhabung der Dzuveo-Sublingualtablette und des Applikators, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Erhebliche Atemdepression oder Einschränkung der Lungenfunktion.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Atemdepression

Sufentanil kann zu einer Atemdepression führen, deren Schweregrad dosisabhängig ist. Die Auswirkungen von Sufentanil auf die Atemfunktion sollten durch klinische Überwachung, z. B. der Atemfrequenz, des Sedierungsniveaus und der Sauerstoffsätti­gung, beurteilt werden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion oder verringerter Atemreserve besteht ein höheres Risiko. Eine durch Sufentanil verursachte Atemdepression kann durch Opioid-Antagonisten aufgehoben werden. Unter Umständen ist eine wiederholte Gabe von Antagonisten erforderlich, da die Atemdepression möglicherweise länger andauert als die Wirkung des Antagonisten (siehe Abschnitt 4.9).

Risiko durch gleichzeitige Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Sufentanil und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte eine gleichzeitige Verordnung mit diesen Sedativa Patienten vorbehalten sein, für die keine alternativen Behandlungsoptionen infrage kommen, oder für Fälle, in denen Sufentanil in einer Notfallsituation angewendet wird.

Intrakranieller Druck

Sufentanil sollte bei Patienten, die möglicherweise besonders anfällig für die Auswirkungen einer CO2-Retention auf das Gehirn sind, wie z. B. Patienten mit Anzeichen für einen erhöhten intrakraniellen Druck oder mit Bewusstseinsstörun­gen, mit Vorsicht angewendet werden.

Sufentanil kann den klinischen Krankheitsverlauf bei Patienten mit Kopfverletzungen verschleiern. Sufentanil sollte bei Patienten mit Hirntumoren mitVorsicht angewendet werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Sufentanil kann zu Bradykardie führen. Daher sollte es bei Patienten mit früheren oder vorbestehenden Bradyarrhythmien mit Vorsicht angewendet werden.

Sufentanil kann zu Hypotonie führen, insbesondere bei hypovolämischen Patienten. Es sind entsprechende Vorkehrungen zu treffen, um den arteriellen Druck stabil zu halten.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Sufentanil wird primär in der Leber metabolisiert und über den Urin und die Fäzes ausgeschieden. Die Dauer der Wirkung kann bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- und Nierenfunktions verlängert sein. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Sufentanil bei diesen Patienten vor. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leber- oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktions sollten sorgfältig im Hinblick auf Symptome einer Sufentanil- Überdosierung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.9).

Missbrauchspo­tenzial und Toleranz

Sufentanil hat ein Missbrauchspo­tenzial. Dies sollte bei der Verordnungoder Anwendung von Sufentanil berücksichtigt werden, wenn Bedenken wegen eines erhöhten Risikos für Fehlgebrauch, Missbrauch- oder Zweckentfremdung bestehen.

Patienten unter chronischer Opioid-Therapie oder opioidabhängige Personen benötigen unter Umständen höhere analgetische Dosen als jene, die in Dzuveo enthalten sind.

Wirkungen auf den Gastrointesti­naltrakt

Als p-Opioidrezepto­ragonist kann Sufentanil die Motilität des Gastrointesti­naltrakts verlangsamen. Sufentanil sollte bei Patienten mit einem Risiko für Ileus daher mit Vorsicht angewendet werden.

Als p-Opioidrezepto­ragonist kann Sufentanil einen Spasmus des Musculus sphincter Oddi verursachen. Sufentanil sollte daher bei Patienten mit einer Erkrankung des Gallengangs, einschließlich einer akuten Pankreatitis, mit Vorsicht angewendet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wechselwirkung mit dem Enzym Cytochrom P450–3A4

Sufentanil wird primär durch das humane Enzym Cytochrom P450–3A4 metabolisiert. Ketoconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, kann die systemische Exposition gegenüber sublingual angewendetem Sufentanil signifikant erhöhen (Erhöhung der maximalen Plasmakonzentra­tionen [Cmax] um 19 %, Erhöhung der Gesamtexposition gegenüber dem Wirkstoff [AUC] um 77 %) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration um 41 % verlängern. Ähnliche Wirkungen mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ritonavir) können nicht ausgeschlossen werden. Jede Veränderung der Wirksamkeit/Ver­träglichkeit im Zusammenhang mit der erhöhten Exposition würde in der Praxis durch eine Verlängerung der Zeit zwischen den Dosen ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkung mit Calciumkanal- und/oder Betablockern

Inzidenz und Grad einer Bradykardie und Hypotonie im Zusammenhang mit Sufentanil können bei Patienten unter chronischer Therapie mit Calciumkanal- und/oder Betablockern höher sein.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, ist Vorsicht geboten, und sie sollten engmaschig überwacht werden.

Das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfende Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimittel, die dämpfend auf das Zentralnervensystem wirken, einschließlich Barbituraten, Benzodiazepinen, Neuroleptika oder anderen Opioiden, Halogen-Gasen oder anderen nicht selektiven zentral dämpfenden Substanzen (z. B. Alkohol), kann eine Atemdepression verstärken.

Wenn die Anwendung von Sufentanil bei einem Patienten, der ein das ZNS dämpfendes Arzneimittel einnimmt, in Erwägung gezogen wird, sollten die Dauer der Anwendung des zentral dämpfenden Arzneimittels und das Ansprechen des Patienten beurteilt werden, einschließlich des Grades der Toleranz, die sich gegenüber einer ZNS-Depression entwickelt hat. Wenn die Entscheidung zur Einleitung einer Behandlung mit Sufentanil getroffen wird, ist der Patient engmaschig zu überwachen, und es sollte eine geringere Dosis des gleichzeitig angewendeten, das ZNS dämpfenden Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Serotonerge Wirkstoffe

Die gleichzeitige Verabreichung von Sufentanil mit serotonergen Wirkstoffen, wie Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI) oder Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI), kann das Risiko für ein Serotonin-Syndrom, eines potenziell lebensbedrohlichen Zustands, erhöhen. Monoaminoxidase-Inhibitoren dürfen in den 2 Wochen vor oder gleichzeitig mit der Anwendung von Dzuveo nicht eingenommen werden.

Sonstige

Wechselwirkungen mit anderen sublingual angewendeten Arzneimitteln oder Arzneimitteln, die sich im Mund auflösen oder eine Wirkung entfalten sollen, wurden nicht untersucht, und eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Sufentanil bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Sufentanil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da es plazentagängig ist und das Atemzentrum des Fötus empfindlich gegenüber Opiaten ist. Wenn Sufentanil bei der Mutter während dieses Zeitraums angewendet wird, sollte sofort ein Gegenmittel für das Kind zur Verfügung stehen. Nach einer langfristigen Anwendung von Sufentanil können beim Neugeborenen Entzugsersche­inungen auftreten.

Die Anwendung von Sufentanil während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Sufentanil wird wird in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Sufentanil zu unterbrechen ist/ auf die Behandlung mit Sufentanil verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen einer Behandlung mit Sufentanil auf die Fertilität vor. Studien an Ratten haben eine reduzierte Fertilität und eine erhöhte Embryomortalität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Sufentanil hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn bei Ihnen während oder nach der Behandlung mit Sufentanil Somnolenz, Schwindel oder Sehstörungen auftreten. Patienten sollten nur dann ein Fahrzeug führen und Maschinen bedienen, wenn seit der letzten Anwendung von Sufentanil ausreichend Zeit verstrichen ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Sufentanil ist eine Atemdepression, die in klinischen Studien zu Sufentanil mit einer Inzidenz von 0,6 % aufgetreten ist.

Die mit Sufentanil enthaltenden Arzneimitteln am häufigsten berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung waren Übelkeit, Erbrechen und Pyrexie (> 1/10 Patienten) (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In klinischen Studien oder laut den Erfahrungen nach der Markteinführung zu anderen Sufentanil enthaltenden Arzneimitteln beobachtete Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

> 1/10 (> 1/100 bis < 1/10) (> 1/1.000 bis < 1/100) (> 1/10.000 bis < 1/1.000) < 1/10.000 (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorgankla sse gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Bronchitis Konjunktivitis infektiös Pharyngitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Lipom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie Leukozytos e	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit		Anaphylaktischer Schock

Systemorgankla sse gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen		Hypokalzämie Hypoalbuminämie Hypokaliämie Hyponatriämie	Hypomagnesiämie Hypoproteinämie Hyperkaliämie Diabetes mellitus Hyperglykämie Hyperlipidämie Hypophosphatämie Hypovolämie
Psychiatrische Erkrankungen		Insomnie Angst Verwirrtheitszus­tand	Agitiertheit Apathie Dissoziative Störungen (Konversionsstörun gen) Desorientiertheit Euphorische Stimmung Halluzination Änderungen des Gemütszustands Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen Schwindel Somnolenz Sedierung	Tremor Ataxie Dystonie Hyperreflexie Tremor Brennendes Gefühl Präsynkope Parästhesie Hypoästhesie Lethargie Einschränkung des Erinnerungsvermög ens Migräne Spannungskopfsch merzen	Krampfanfälle Koma
Augenerkrankun gen			Augenschmerz Sehstörung	Miosis
Herzerkrankunge n		Tachykardie Sinustachykardie	Bradykardie Angina pectoris Vorhofflimmern Ventrikuläre Extrasystolen
Gefäßerkrankung en		Hypotonie Hypertonie	Orthostatische Hypertonie Gesichtsrötung Diastolische Hypotonie Orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Hypoxie Pharyngolaryn­gealsch merzen Atemdepression	Bradypnoe Epistaxis Schluckauf Apnoe Atelektase Hypoventilation Lungenembolie Lungenödem Atemnot Respiratorische Insuffizienz Giemen	Atemstillstand

Systemorgankla sse gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts	Übelkei t Erbrech en	Obstipation Dyspepsie Flatulenz Mundtrockenhei t	Diarrhö Aufstoßen Würgen Abdominale Beschwerden Aufgetriebener Bauch Schmerzen im Oberbauch Epigastrische Beschwerden Gastritis Gasto-ösophageale Refluxkrankheit Hypästhesie des Mundes
Leber- und Gallenerkrankun gen			Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgew ebes		Pruritus	Hyperhidrose Hypästhesie des Gesichts Generalisierter Pruritus Blasen Ausschlag Trockene Haut	Erythem
Skelettmuskulatu r-, Bindegewebs-und Knochenerkran­ku ngen		Muskelspasme n Muskelzucken	Rückenschmerzen Schmerzen im Bewegungsapparat Die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen Schmerzen in den Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnretention	Miktionsstörungen Oligurie Niereninsuffizienz Schmerzen der Harnwege
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Pyrexie		Hitzegefühl Erschöpfung Asthenie Schüttelfrost Lokale Schwellung Brustschmerzen nicht kardialen Ursprungs Brustkorbbeschwer­d en	Arzneimittelen­tzugssy ndrom

Systemorgankla sse gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Untersuchungen		Erniedrigte Sauerstoffsättigun g Erhöhte Körpertemperatur	Erhöhter Blutdruck Erniedrigte Atemfrequenz Erhöhter Glukosespiegel im Blut Erhöhte Bilirubinkonzen­trati on im Blut Verminderte Urinausscheidung Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Erhöhter Blutharnstoff Anormale T-Welle im Elektrokardiogram m Anomales Elektrokardiogram m Erhöhte Leberenzyme Anomaler Leberfunktionstest
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Postoperative Anämie	Übelkeit während eines Eingriffes Postoperativer Ileus Erbrechen während eines Eingriffes Komplikation eines gastrointesti­nalen Stomas Schmerzen während eines Eingriffes

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen

4.9 überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine Sufentanil-Überdosierung manifestiert sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen. Je nach der individuellen Empfindlichkeit wird das klinische Bild durch das Ausmaß der Atemdepression bestimmt. Dies kann von Hypoventilation bis hin zu Atemstillstand reichen. Andere mögliche Symptome sind Bewusstseinsver­lust, Koma, kardiovaskulärer Schock und Muskelrigidität.

Management

Das Management einer Sufentanil-Überdosierung sollte sich auf die Behandlung der Symptome eines p-Opioid-Rezeptor-Agonismus konzentrieren, einschließlich der Gabe von Sauerstoff. Das Hauptaugenmerk sollte auf der Obstruktion der Atemwege und der Notwendigkeit einer assistierten oder kontrollierten Beatmung liegen.

Im Falle einer Atemdepression sollte ein Opiatantagonist (z. B. Naloxon) verabreicht werden. Dies schließt direktere Gegenmaßnahmen nicht aus. Die kürzere Wirkdauer des Opiatantagonisten im Vergleich zu derjenigen von Sufentanil muss berücksichtigt werden. In diesem Fall kann der Opioidantagonist wiederholt oder per Infusion verabreicht werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anästhetika, Opioidanästhetika, ATC-Code: NO1AH03. Wirkmechanismus

Sufentanil ist ein synthetisches, wirkstarkes Opioid mit hochselektiver Bindung an p-Opioidrezeptoren. Sufentanil wirkt an p-Opioidrezeptoren als vollständiger Agonist. Sufentanil induziert keine Freisetzung von Histamin. Alle Wirkungen von Sufentanil können durch Gabe eines spezifischen Antagonisten wie Naloxon umgehend und vollständig gehemmt werden.

Primäre pharmakodynamische Wirkungen

Analgesie

Man nimmt an, dass die durch Sufentanil induzierte Analgesie hauptsächlich über die Aktivierung der p-Opioid-Rezeptoren im ZNS vermittelt wird, durch die Prozesse beeinflusst werden, die sowohl die Schmerzwahrnehmung als auch die Schmerzantwort betreffen. Beim Menschen ist die Wirkstärke um das 7– bis 10-Fache höher als die von Fentanyl und um das 500– bis 1000-Fache höher als die von Morphin (peroral). Aufgrund seiner hohen Lipophilie kann Sufentanil sublingual angewendet und ein rascher Eintritt der analgetischen Wirkung erreicht werden.

Sekundäre pharmakodynamische Wirkungen

Atemdepression

Sufentanil kann eine Atemdepression hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4) und unterdrückt außerdem den Hustenreflex.

Andere Wirkungen auf das ZNS

Hohe Dosen von intravenös angewendetem Sufentanil verursachen bekanntermaßen Muskelrigidität; dies ist wahrscheinlich auf eine Wirkung auf die Substantia nigra und das Striatum zurückzuführen. Eine hypnotische Wirkung lässt sich anhand von Veränderungen im EEG nachweisen.

Gastrointestinale Wirkungen

Analgetisch wirksame Sufentanil-Plasmakonzentra­tionen können durch Reizung der Chemorezeptoren-Triggerzone Übelkeit und Erbrechen auslösen.

Die gastrointestinalen Wirkungen von Sufentanil umfassen Verminderung der propulsiven Motilität, Verringerung der Sekretion und Erhöhung des Muskeltonus (bis hin zu Spasmen) der Sphinktere des Gastrointesti­naltrakts (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiovaskuläre Wirkungen

Niedrige Dosen von intravenös angewendetem Sufentanil, die wahrscheinlich mit vagaler (cholinerger) Aktivität assoziiert sind, verursachen eine leichte Bradykardie und einen geringfügig reduzierten systemischen Gefäßwiderstand, ohne den Blutdruck signifikant zu senken (siehe

Abschnitt 4.4).

Die kardiovaskuläre Stabilität ist auch das Ergebnis minimaler Wirkungen auf die kardiale Vorlast, die kardiale Durchflussrate und den myokardialen Sauerstoffver­brauch. Direkte Wirkungen von Sufentanil auf die Myokardfunktion wurden nicht beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Analgesie

Die Wirksamkeit von Dzuveo wurde in zwei doppelblinden, placebokontro­llierten Studien an 221 Patienten mit mittelstarken bis starken akuten postoperativen Schmerzen (Schmerzintensität von > 4 auf einer Skala von 0 bis 10) nach einer Bauchoperation (Untersuchung im Rahmen der Studie bis zu 48 Stunden) oder einem orthopädischen operativen Eingriff (Bunionektomie, Untersuchung im Rahmen der Studie bis zu 12 Stunden) bewertet. Von den 221 Patienten erhielten 147 eine aktive Behandlung und 74 ein Placebo. Die Patienten waren überwiegend weiblich (63 %); das Durchschnittsalter betrug 41 Jahre (Bereich 18 bis 74 Jahre), der BMI 15,8 kg/m2 bis 53,5 kg/m2, und die ethnischen Zugehörigkeiten war überwiegend Weiße (69 %) und Schwarze oder Afroamerikaner (21 %). Der Mittelwert (Standardfehler des Mittelwerts, SEM) der Baseline-Intensität in diesen Studien betrug in der 12-stündigen Bunionektomie-Studie 6,48 (0,21) bei den mit Sufentanil behandelten Patienten und 5,98 (0,30) bei den Patienten, die Placebo erhielten. In der Bauchoperation- Studie betrug die mittlere Baseline-Schmerzintensität 5,61 (0,13) bei den mit Sufentanil behandelten Patienten und 5,48 (0,18) bei den Patienten, die Placebo erhielten.

In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt die zeitgewichtete Summe der Schmerzintensitätsdif­ferenz (SPID) gegenüber Baseline (gemessen auf einer numerischen 11-Punkte-Rating-Skala) über einen Zeitraum von 12 Stunden (SPID12). Mit Dzuveo behandelte Patienten wiesen einen mittleren SPID12-Punktwert (Score) auf, der dem von mit Placebo behandelten Patienten überlegen war; dies traf auf Bauchoperation-Patienten (25,8 vs. 13,1; p < 0,001) und auf Bunionektomie-Patienten (5,93 vs. –6,7; p = 0,005) zu.

Bedarfs-Analgetika waren in beiden Studien zulässig, wobei ein höherer Anteil der Patienten in der Placebogruppe eine Bedarfsmedikation aufgrund unzureichender Analgesie benötigte (Bauch: 64,8 %, Bunionektomie: 100 %) als in der Sufentanil-Gruppe (Bauch: 27,1 %, Bunionektomie: 70,0 %). Gemessen anhand der Schmerzintensitätsdif­ferenz gegenüber den Baseline-Scores setzte die Analgesie bei Sufentanil früher (p < 0,05) ein als bei Placebo, und zwar um 15 Minuten nach der ersten Dosis in der Bauchoperation-Studie und um 30 Minuten nach der ersten Dosis in der Bunionektomie-Studie. Die Mehrheit (> 90 %) des medizischen Fachpersonals war der Auffassung, dass Dzuveo einfach anzuwenden ist.

In den zwei placebokontro­llierten klinischen Studien betrug die mittlere Anzahl der angewendeten Dosen in den ersten 6 Stunden der Dosierung 2,8 Tabletten, wobei in den darauffolgenden 6 Stunden eine weniger häufige Gabe erfolgte (im Mittel 1,7 Tabletten). Über einen Zeitraum von 24 Stunden betrug die mittlere Anzahl der gegebenen Dzuveo-Dosen 7,0 (210 Mikrogram­m/Tag). Patienten mit einer höheren Schmerzintensität eine Stunde nach Einleitung der Behandlung mit Dzuveo benötigten eine häufigere erneute Dosisgabe als Patienten mit niedrigeren Schmerzintensitäts-Scores nach einer Stunde.

Atemdepression

Analgetische Dosen von Sufentanil führten in den klinischen Studien bei manchen Patienten zu atemdepressorischen Wirkungen; allerdings musste bei keinem der mit Dzuveo behandelten Patienten ein Arzneimittel zur Aufhebung der Opioid-Wirkungen (wie z. B. Naloxon) angewendet werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die Pharmakokinetik von Sufentanil nach der Gabe von Dzuveo kann als Zwei-Kompartiment-

Modell mit Resorption erster Ordnung beschrieben werden. Diese Art der Anwendung führt zu einer höhen absoluten Bioverfügbarkeit als die orale Anwendung (durch Schlucken), da ein intestinaler Metabolismus und der First-pass-Metabolismus durch das 3A4-Enzym in der Leber vermieden werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach einmaliger sublingualer Anwendung der Sufentanil-Tablette betrug 53 % im Verhältnis zu einer einminütigen intravenösen Sufentanil-Infusion derselben Dosis.

In einer Studie zu einer sublingualen 15-Mikrogramm-Sufentanil-Tablette (mit derselben Formulierung wie die 30-Mikrogramm-Tablette) wurde eine erheblich geringere Bioverfügbarkeit von 9 % nach oraler Anwendung (geschluckt) beobachtet. Bei buccaler Anwendung wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit von 78 % beobachtet, wenn die Tabletten vor den unteren Schneidezähnen platziert wurden.

Die maximalen Sufentanil-Konzentrationen werden ca. 60 Minuten nach einer Einzeldosis erreicht; diese Zeit verkürzt sich nach wiederholter stündlicher Gabe auf ca. 40 Minuten. Wenn Dzuveo stündlich angewendet wird, werden nach 7 Dosen Steady-State-Plasmakonzentra­tionen erreicht.

Verteilung

Das zentrale Verteilungsvolumen nach intravenöser Anwendung von Sufentanil beträgt ca. 14 Liter, und das Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei ca. 350 Litern.

Biotransformation

Die Biotransformation findet hauptsächlich in der Leber und im Dünndarm statt. Sufentanil wird beim Menschen hauptsächlich durch das Enzymsystem Cytochrom-P450–3A4 metabolisiert (siehe Abschnitt 4.5). Sufentanil wird rasch zu einer Reihe inaktiver Metaboliten metabolisiert, wobei oxidative N- und O-Dealkylierung die wichtigsten Eliminationswe­ge sind.

Elimination

Bei Dzuveo beträgt die Clearance der ersten Dosis beim typischen Patienten mit einem Gewicht von 78,5 kg und einem Alter von 47 Jahren 84,2 l/h. Die Clearance im Steady-State beträgt 129,3 l/h. Das Gewicht und das Alter des Patienten sind wichtige Kovariaten für die Clearance.

Nach einer einzelnen Anwendung von Dzuveo wurde eine mittlere Halbwertszeit der terminalen Phase von 13,4 Stunden (Bereich von 2,5 Stunden bis 34,4 Stunden) beobachtet. Nach Mehrfachgaben wurde eine längere mittlere terminale Halbwertszeit von 15,7 Stunden (Bereich 2,4 bis 42,7 Stunden) festgestellt, was auf die höheren Plasmakonzentra­tionen von Sufentanil nach wiederholter Anwendung und auf die Möglichkeit, diese Konzentrationen über einen längeren Zeitraum quantifizieren zu können, zurückzuführen ist.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Bei der Anwendung von Dzuveo wird die klinische Dauer der Analgesie weitgehend durch die Zeit bestimmt, die verstreicht, bis die Sufentanil-Plasmakonzentration nach Beendigung der Anwendung von Cmax auf 50 % der Cmax abfällt (kontextsensitive Halbwertszeit oder CST^), und weniger durch die terminale Halbwertszeit. Nach einer Einzeldosis oder mehreren stündlichen Dosen über 12 Stunden blieb die mediane CST'/2 bei einem Wert von 2,3 Stunden: Die sublinguale Anwendung verlängert daher die Wirkdauer von intravenös angewendetem Sufentanil (CST^ von 0,1 Stunden) erheblich. Ähnliche CST^-Werte wurden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Anwendung beobachtet, was beweist, dass die Wirkdauer nach mehrfacher Anwendung der Sublingualtablette vorhersehbar und konstant ist.

Patienten baten um eine Dosierung von Dzuveo in einer Höhe, mit der die Sufentanil-Plasmakonzentra­tionen nach 12 Stunden im Durchschnitt bei 40–50 pg/ml gehalten wurden, wobei Alter, Body-Mass-Index (BMI) oder eine leichte bis mittelschwere Nieren- oder

Leberfunktion­sstörung keine Auswirkungen hatten.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Im Rahmen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Sufentanil-Plasmakonzentra­tionen nach Anwendung von Dzuveo wurde die Nierenfunktion nicht als signifikante Kovariate für die Clearance identifiziert. Aufgrund der begrenzten Anzahl der untersuchten Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte Dzuveo jedoch bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse für Dzuveo wurde die Leberfunktion nicht als signifikante Kovariate für die Clearance identifiziert. Aufgrund der begrenzten Anzahl der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde jedoch eine mögliche Auswirkung einer Leberfunktion­sstörung als Kovariate für die Clearance unter Umständen nicht erkannt. Daher sollte Dzuveo bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Sufentanil bei Kindern und Jugendlichen vor.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Dzuveo bei älteren Patienten wurden keine speziellen Populationsstudien durchgeführt. Für Dzuveo hat eine pharmakokinetische Populationsanalyse gezeigt, dass das Alter Auswirkungen hat, wobei die Clearance bei älteren Patienten (über 65 Jahren) um 18 % verringert war.

Auswirkungen des BMI auf die Dosierung

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit dem Körpergewicht als Kovariate zeigte, dass Patienten mit einem höheren BMI häufiger um eine Dosisgabe baten.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Reproduktionsto­xizität

Es wurden bei männlichen und weiblichen Ratten Studien zur Fertilität und zur frühembryonalen Entwicklung durchgeführt. In allen Behandlungsgruppen wurde eine erhöhte Mortalität festgestellt.

Nach einer Behandlung männlicher Tiere wurden geringere Trächtigkeitsraten festgestellt, was auf ein Potenzial für eine Nebenwirkung auf die Fertilität männlicher Tiere hinweist. Bei weiblichen Tieren mit hoher Dosierung wurde eine erhöhte Resorption der Föten und eine reduzierte Wurfgröße festgestellt, was auf eine potenzielle Fetotoxizität hinweist, die wahrscheinlich auf eine Toxizität beim Muttertier zurückzuführen ist.

Mutagenität

Im Ames-Test wurde keine mutagene Aktivität von Sufentanil festgestellt.

Karzinogenität

Studien zur Karzinogenität wurden mit Sufentanil nicht durchgeführt.

Lokale Verträglichkeit

Es wurden zwei Studien zur lokalen Verträglichkeit in der Backentasche von Hamstern mit den Sufentanil-Sublingualtabletten durchgeführt. In diesen Studien gelangte man zu dem Schluss, dass die Sufentanil-Sublingualtabletten kein oder nur ein minimales Potenzial für eine lokale Reizung aufweisen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Calciumhydrogen­phosphat

Hypromellose

Croscarmellose-

Natrium

Indigocarmin (E132)

Stearinsäure

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Sauerstoff zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Dzuveo ist in einem Einzeldosis-Applikator aus Polypropylen verpackt, der wiederum in einem Beutel aus Polyesterfoli­e/LDPE/Alumini­umfolie/LDPE mit einem Sauerstoffabsorber verpackt ist.

Dzuveo ist in Umkartons mit 5 und 10 Applikatoren erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise zur Anwendung des Einzeldosis-Applikators

Einweg-Applikator/Nicht wiederverwenden

Nicht verwenden, wenn die Versiegelung des Beutels beschädigt ist. Nicht verwenden, wenn der Einzeldosis-Applikator beschädigt ist. Weisen Sie den Patienten an, die Tablette weder zu kauen noch zu schlucken.

Weisen Sie den Patienten an, 10 Minuten nach Erhalt der Tablette nicht zu essen oder zu trinken und so wenig wie möglich zu sprechen.

1. Wenn Sie für die Anwendung des Arzneimittels bereit sind, reißen Sie den Beutel mit Einrisskerbe entlang der Oberseite auf. Der Beutel enthält einen durchsichtigen Einzeldosis-Applikator aus Kunststoff mit einer in die Spitze eingesetzten, einzelnen blauen Tablette sowie eine Packung mit Sauerstoffabsorber. Die Packung mit Sauerstoffabsorber ist zu entsorgen.

Der Inhalt des Beutels ist nachstehend gezeigt:

2. Entfernen Sie die weiße Sperre vom grünen Kolben, indem Sie die Seiten zusammendrücken und die Sperre vom Kolben entfernen. Entsorgen Sie die Sperre.

3. Weisen Sie den Patienten an, mit der Zunge den Gaumen zu berühren, sofern möglich.

4. Legen Sie den Applikator sanft auf die Zähne oder Lippen des Patienten.

5. Legen Sie die Spitze des Applikator unter die Zunge und richten Sie sie auf den Mundboden

des Patienten.

HINWEIS: Vermeiden Sie einen direkten Kontakt der Spitze des Applikator mit der Schleimhaut.

6. Drücken Sie den grünen Kolben herunter, um die Tablette unter die Zunge des Patienten abzugeben und vergewissern Sie sich, dass die Tablette richtig platziert ist.

Der Applikator muss gemäß den Richtlinien der jeweiligen Einrichtung und den nationalen Anforderungen entsorgt werden.

7. inhaber der zulassung

Laboratoire Aguettant

1, rue Alexander Fleming

69007 Lyon

Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/18/1284/001

EU/1/18/1284/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der erteilung der zulassung : 25 Juni 2018