Efavemten® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Efavemten^® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTI-TATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofo-virdisoproxil (als Succinat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Hellorange-rosafarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten. Tablettengröße: 20 x 11 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Efavemten ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil.

Efavemten wird zur Behandlung von Er-wachsenen im Alter von 18 Jahren und dar-über mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1) an-gewendet, die unter ihrer derzeitigen anti-retroviralen Kombinationstherapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentrationen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten darf es unter einer früheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Ver-sagen gekommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiret-roviralen Therapie keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signi-fikanten Resistenzen gegen einen der drei Wirkstoffe von Efavemten führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der Beleg des Nutzens von Efavirenz/ Em-tricitabin/Tenofovirdisoproxil ist in erster Linie durch 48-Wochen-Daten aus einer klinischen Studie belegt, in der Patienten mit stabiler Virussuppression unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Zur Anwendung von Efavirenz/ Emtrici-tabin/ Tenofovirdisoproxil bei nicht vorbe-handelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Efavemten ist eine Tablette einmal täglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Efavemten um bis zu 12 Stunden gegen-über der gewohnten Einnahmezeit ver-säumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich nachholen und das gewohnte Ein-nahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Efavemten um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäum-te Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Efavemten er-bricht, sollte er eine weitere Tablette ein-nehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Efavemten erbricht, ist keine weitere Dosis erforder-lich.

Es wird empfohlen, dass Efavemten auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhter Efavirenz-Exposition und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Neben-wirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Um die Verträglichkeit von Efavirenz im Hinblick auf ZNS-Nebenwirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfoh-len (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnah-me von Efavemten auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer sein wird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs Tenofovir-disoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe Ab-schnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu den klinischen Auswirkungen der verminderten systemischen Verfügbarkeit vor. Bei virus-supprimierten Patienten ist zu erwarten, dass diese Reduktion von begrenzter klini-scher Relevanz ist (siehe Abschnitt 5.1).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Thera-pie mit einem der Wirkstoffe von Efavem-ten angezeigt ist oder falls eine Dosisanpas-sung notwendig ist, stehen Efavirenz, Em-tricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte be-achten Sie in diesem Fall die Zusammen-fassungen der Merkmale des Arzneimittels (SmPCs) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn die Behandlung mit Efavemten abge-setzt wird, ist die lange Halbwertzeit von

Efavirenz (siehe Abschnitt 5.2) ebenso zu bedenken wie die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtrici-tabin. Aufgrund von großen Unterschieden von Patient zu Patient bei diesen Parame-tern und Bedenken hinsichtlich einer Resis-tenzentwicklung sind die aktuellen Leitli-nien für die HIV-Therapie zu Rate zu zie-hen; ebenso ist auch der Grund des Thera-pieabbruchs zu berücksichtigen.

Dosisanpassung

Wird Efavemten in Kombination mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, angewendet, so kann eine zu-sätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) in Betracht gezo-gen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Efavemten sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Ab-schnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Efavemten wird nicht empfohlen bei Pati-enten mit einer mittelgradigen oder schwe-ren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil bei dieser Pa-tientengruppe eine Anpassung des Dosie-rungsintervalls von Emtricitabin und Teno-fovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Efavemten wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Le-bererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale emp-fohlene Dosis Efavemten erhalten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Diese Patien-ten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor al-lem auf ZNS-Symptome, überwacht wer-den (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn Efavemten bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der He-patitis hin überwacht werden (siehe Ab-schnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavemten bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Ab-schnitt 5.2).

Art der Anwendung

Efavemten ist zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten einmal täglich unzer-kaut mit Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Tria-zolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroer-gotamin, Ergometrin und Methylergomet-rin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohli-che Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepressi-on) hervorrufen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbas-vir/Grazoprevir, da ein signifikantes Absin-ken der Plasmakonzentrationen von Elbas-vir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die Voriconazol-Plasmakonzentration signifikant, während Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant erhöht. Da Efavemten ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hyperi-cum perforatum) enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakon-zentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit:

• einer familiären Anamnese mit plötzli-

  chen Todesfällen oder mit angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen, die be-kanntermaßen das QTc-Intervall ver-längern.

• symptomatischen Herzarrhythmien o-

  der klinisch relevanter Bradykardie o-der kongestiver Herzinsuffizienz, be-gleitet von reduzierter linksventrikulä-rer Auswurffraktion in der Anamnese.

• schweren Störungen des Elektrolyt-

  haushalts, z. B. Hypokaliämie oder Hy-pomagnesiämie.

  Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit-teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmisch). Zu diesen Arzneimitteln gehören:

  • Antiarrhythmika der Klassen IA und

    III,

  • Neuroleptika, Antidepressiva,

  • bestimmte Antibiotika, einschließlich

    einigen Vertretern der folgenden Klas-sen: Makrolide, Fluorchinolone, Imida-zol- und Triazol-Antimykotika

  • bestimmte, nicht sedierende Antihista-

    minika (Terfenadin, Astemizol),

  • Cisaprid,
  • Flecainid,
  • bestimmte Antimalariamittel,

  • Methadon (siehe Abschnitte 4.4, 4.5

    und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Efavemten darf als Fixkombination nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln an-gewendet werden, die seine Wirkstoffe Em-tricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthal-ten. Efavemten sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin dürfen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin gleichzeitig mit Efavemten an-gewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Efavemten darf nicht gleichzeitig mit Ade-fovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofo-virdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavem-ten und Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. So-fosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung von Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wir-kung von Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. So-fosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efavemten in Kombinati-on mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer PI-basierten antiretrovi-ralen Therapie

Die derzeit verfügbaren Daten von Patien-ten mit PI-basierter antiretroviraler Thera-pie zeigen, dass ein Wechsel zu Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu einer Verminderung des Therapieanspre-chens führen kann (siehe Abschnitt 5.1). Diese Patienten müssen sorgfältig auf An-stiege der Viruslast und, da sich das Si-cherheitsprofil von Efavirenz von dem der Proteaseinhibitoren unterscheidet, auf Ne-benwirkungen überwacht werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Efavemten oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist eine fort-laufende engmaschige klinische Überwa-chung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen ei-ner HIV-Infektion erfahren sind, erforder-lich.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Efavemten mit Nah-rungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwir-kungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Efavemten auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafenge-hen, einzunehmen.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk-samkeit von Efavirenz/Emtricitabin/ Teno-fovirdisoproxil wurden nicht bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Leberfunk-tionsstörungen geprüft (siehe Abschnitt 5.2). Efavemten ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Ab-schnitt 4.3) kontraindiziert und wird für Pa-tienten mit mittelschwerer Leberfunktions-störung nicht empfohlen. Da Efavirenz vor allem durch das CYP-System metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Efavem-ten bei Patienten mit leichter Leberfunkti-onsstörung Vorsicht geboten. Diese Patien-ten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor al-lem auf ZNS-Symptome, überwacht wer-den. Zur Beurteilung ihrer Lebererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen La-boruntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunkti-onsstörungen, einschließlich chronisch ak-tiver Hepatitis, zeigen während einer anti-retroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen gemäß üblicher Praxis über-

wacht werden. Bei Hinweisen auf eine Ver-schlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serum-transaminasen auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapie mit Efavemten gegenüber den möglichen Risi-ken einer signifikanten Lebertoxizität ab-gewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden (siehe Ab-schnitt 4.8).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, wird au-ßerdem die Überwachung der Leberenzyme empfohlen.

Leberreaktionen

Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder ande-re erkennbare Risikofaktoren (siehe Ab-schnitt 4.8). Eine Überwachung der Lebe-renzyme sollte bei allen Patienten unabhän-gig von einer vorbestehenden Leberfunkti-onsstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C(HCV)-Koinfektion Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöh-tes Risiko für das Auftreten schwerwiegen-der, möglicherweise letal verlaufender he-patischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte die aktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.

Bitte beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-disoproxil bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien haben Em-tricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV ge-zeigt (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klini-sche Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen Kombina-tionstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Abset-zen der Therapie mit Efavirenz/ Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert

sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, bei denen Efavem-ten abgesetzt wird, müssen mindestens vier Monate nach Beendigung der Behandlung mit Efavemten sorgfältig klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zir-rhose wird ein Behandlungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Be-handlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

QTc-Verlängerung

Bei der Anwendung von Efavirenz (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1) wurde eine QTc-Verlängerung beobachtet. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Torsade de Poin-tes oder Patienten, die Arzneimittel mit ei-nem bekannten Risiko für Torsade de Poin-tes einnehmen, sind Alternativen für Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Erwägung zu ziehen.

Psychiatrische Symptome

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko für schwere psychiatrische Nebenwirkungen zu bestehen. Insbesondere waren schwere De-pressionen häufiger bei Patienten mit De-pressionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nach der Marktzulas-sung zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychoseähnli-chen Störungen und Katatonie vor. Die Pa-tienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedanken sofort ihren Arzt/ihre Ärz-tin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptome auf die An-wendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der The-rapiefortsetzung den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien täg-lich 600 mg Efavirenz erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrati-onsstörungen und abnormes Träumen beo-bachtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berich-tet (siehe Abschnitt 4.8). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte ZNS-Symptome wäh-rend der ersten ein oder zwei Tage der The-rapie auf und verschwinden im Allgemei-nen nach den ersten zwei bis vier Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert

werden, dass sich diese gängigen Sympto-me, wenn sie überhaupt auftreten, wahr-scheinlich mit fortgesetzter Therapie bes-sern und nicht auf ein anschließendes Auf-treten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome hinweisen.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten sind Krampfanfälle beobachtet worden, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleich-zeitig ein hauptsächlich über die Leber me-tabolisiertes Antikonvulsivum wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobar-bital erhalten, kann eine periodische Über-wachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakon-zentrationen von Carbamazepin bei gleich-zeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Nierenfunktionsstörung

Efavemten wird für Patienten mit mittel-gradiger bis schwerer Nierenfunktionsstö-rung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patienten-gruppe eine Anpassung der Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil er-forderlich ist, die mit der Kombinationstab-lette nicht erreicht werden kann (siehe Ab-schnitte 4.2 und 5.2). Bei gleichzeitiger o-der vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die Einnahme von Efavemten zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Efavemten und nephrotoxischen Wirkstof-fen (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir, Interleukin-2) un-vermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe Ab-schnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammato-rischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Efavemten gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nieren-funktion angemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klini-schen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berich-tet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Efavemten zu berechnen und auch die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patien-ten ohne Risikofaktoren für eine Nieren-funktionsstörung nach 2 bis 4 Behand-lungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwa-chen. Bei Patienten mit einer Nierenfunkti-onsstörung in der Anamnese und bei Pati-enten mit erhöhtem Risiko für eine Nieren-funktionsstörung, ist eine häufigere Über-wachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphos-phatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Krea-tinin-Clearance, die Efavemten erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzu-ckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da Efavemten ein Kom-binationspräparat ist und die Dosierungsin-tervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht ver-ändert werden können, muss Efavemten abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist o-der der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennba-rer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Un-terbrechung der Therapie mit Efavemten erwogen werden. Für den Fall, dass ein Ab-setzen der Therapie mit einem der Wirk-stoffe von Efavemten angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofo-virdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteo-malazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen mani-festieren und in seltenen Fällen zu Fraktu-ren beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil indu-zierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Tenofovirdisoproxil kann außerdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) verursachen.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Kno-chenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-99-903), die Teno-fovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in

Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Pati-enten verglich, wurde in beiden Behand-lungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobach-tet. Das Absinken der BMD in der Wirbel-säule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Teno-fovirdisoproxil behandelten Patientengrup-pe signifikant größer. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf kli-nisch relevante Knochenanomalien in Wo-che 144.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Teno-fovirdisoproxil im Rahmen einer Behand-lung erhielten, die einen geboosterten Pro-teasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Kno-chenanomalien und der begrenzten Lang-zeitdaten über die Auswirkungen von Teno-fovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung ge-zogen werden.

Hautreaktionen

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-disoproxil sind leichte bis mittelgradige Exantheme beobachtet worden. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fort-setzung der Therapie im Allgemeinen wie-der ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit erhöhen und den Rückgang des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exan-them mit Blasenbildung, feuchter Ab-schuppung (Desquamation) oder Ulzeration der Haut wurde bei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8.). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1 %. Die Therapie mit Efavemten ist bei Auftreten eines schwerwiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, Be-teiligung der Schleimhaut oder Fieber ab-zusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt. Efavemten wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen wäh-rend der Einnahme von NNRTI eine le-bensbedrohliche Hautreaktion (z. B. Ste-vens-Johnson-Syndrom) auftrat.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An-stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesund-heitszustand und dem Lebensstil zusam-menhängen. In einigen Fällen ist ein Ein-fluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszu-nahme keinen klaren Nachweis eines Zu-sammenhangs mit einer bestimmten Be-handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstö-rungen sollte nach klinischem Ermessen er-folgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Expositi-on in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mito-chondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Sta-vudin, Didanosin und Zidovudin am stärks-ten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mi-tochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die haupt-sächlich berichteten Nebenwirkungen wa-ren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auf-tretende neurologische Störungen (Hyper-tonus, Konvulsionen, Verhaltensänderun-gen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Er-kenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga ex-poniert war und schwere klinische, insbe-sondere neurologische Befunde unbekann-ter Ätiologie aufweist, berücksichtigt wer-den. Diese Erkenntnisse haben keinen Ein-fluss auf die derzeitigen nationalen Emp-fehlungen zur Anwendung der antiretrovi-ralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwe-rem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residu-ale opportunistische Infektionen entwi-ckeln, die zu schweren klinischen Verläu-fen oder zur Verschlechterung von Symp-tomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beo-bachtet. Entsprechende Beispiele sind

CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lo-kalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und falls notwendig ist eine Behandlung einzu-leiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmun-erkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rah-men einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie an-genommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrit-tener HIV-Erkrankung und/oder Langzeit-anwendung einer ART berichtet. Die Pati-enten sind darauf hinzuweisen, bei Auftre-ten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierig-keiten bei Bewegungen den Arzt aufzusu-chen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Efavemten soll nicht bei Patienten ange-wendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Ältere Patienten

Die Anwendung von Efavvi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht unter-sucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Efavemten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Da Efavemten Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Efavemten auftreten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit diesen Wirk-stoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Efavemten als Fixkombination sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln an-

gewendet werden, die die Wirkstoffe Em-tricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthal-ten. Efavemten sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähn-lichkeit mit Emtricitabin sind gleichzeitig mit Efavemten keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin anzuwenden. Efavemten darf nicht gleichzeitig mit Ade-fovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Efavirenz ist ein In- vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Sub-stanzen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzent-rationen aufweisen. Efavirenz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren. Aller-dings wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, so dass der Gesamteffekt der gleichzeitigen Anwendung von Substraten dieser Enzyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavi-renz mit Metamizol, das metabolisierende Enzyme einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induziert, kann eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Efavirenz mit einer potenziellen Abnahme der klini-schen Wirksamkeit verursachen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Meta-mizol und Efavirenz Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirk-stoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (z. B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4-oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenz-Exposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zube-reitungen (z. B. Ginkgo biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme in-duzieren, können zu einer verminderten Plasmakonzentration von Efavirenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Johan-niskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht emp-fohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien und klinische pharmakoki-netische Wechselwirkungsstudien zeigen, dass das Risiko CYP-vermittelter Wech-selwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arznei-mitteln gering ist.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test

Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Proban-den und HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestäti-gungtests durch spezifischere Methoden wie z. B. Gaschromatogra-phie/Massenspektrometrie empfohlen.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige An-wendung

Efavemten darf nicht gleichzeitig mit Ter-fenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutter-korn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihyd-roergotamin, Ergometrin und Methylergo-metrin) angewendet werden, da die Hem-mung des Metabolismus dieser Arzneimit-tel zu schwerwiegenden, lebensbedrohli-chen Ereignissen führen kann (siehe Ab-schnitt 4.3).

Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavemten und Elbas-vir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann (sie-he Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Vo-riconazol ist kontraindiziert. Da Efavemten ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavemten dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (sie-he Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die gleichzeitige Einnahme von Efavemten und Johanniskraut bzw. pflanzlichen Zube-reitungen, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch die gleichzeitige An-wendung von Johanniskraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimittel-verstoffwechselnden Enzy-men und/oder Transportproteinen durch Jo-hanniskraut. Wenn ein Patient bereits Jo-hanniskraut einnimmt, muss das Johannis-kraut abgesetzt, die Viruslast überprüft und, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmt werden. Der Plasma-spiegel von Efavirenz kann nach Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die induzie-rende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über min-destens 2 Wochen anhalten (siehe Ab-schnitt 4.3).

QT-verlängernde Arzneimittel: Die gleich-zeitige Anwendung von Efavemten mit

Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und zu Torsade de Pointes führen könnten, wie Antiarrhyth-mika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika, be-stimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecai-nid, bestimmte Antimalariamittel und Me-thadon (siehe Abschnitt 4.3), ist kontraindi-ziert.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Atazanavir/Ritonavir: Es liegen keine aus-reichenden Daten vor, um eine Dosierungs-empfehlung für Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil zu geben. Die gleich-zeitige Anwendung von Atazana-vir/Ritonavir und Efavemten wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin: Die gleichzeitige Einnahme von Efavemten und Didanosin wird nicht emp-fohlen (siehe Tabelle 1).

Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbu-vir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzei-tige Anwendung von Efavemten und So-fosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbu-vir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Tabel-le 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Efavemten und Arzneimitteln, die die Nie-renfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Se-rumkonzentrationen von Emtricitabin, Te-nofovir und/oder den gleichzeitig ange-wendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Efavemten ist zu ver-meiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephroto-xischen Arzneimittel. Dazu gehören unter anderem: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin,

Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Praziquantel:

Die gleichzeitige Gabe von Efavirenz wird nicht empfohlen, da dies zu einem signifi-kanten Rückgang der Plasmakonzentratio-nen von Praziquantel führt mit dem Risiko eines Therapieversagens infolge einer er-höhten hepatischen Metabolisierung indu-ziert durch Efavirenz. Falls eine Kombina-tionsbehandlung erforderlich ist, könnte ei-ne höhere Dosis von Praziquantel in Erwä-gung gezogen werden.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen An-stieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täg-lich, „q.d.“ einmal täglich und „q8h“ alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90 %-Konfidenzintervalle in Klammern angege-ben.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

¹ Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

Studien zu sonstigen Arzneimitteln Die gleichzeitige Anwendung von Efavi-renz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir, Lorazepam, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol verursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkungspotential zwischen Efavi-renz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtrici-tabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famcic-lovir verursachte keine klinisch signifikan-ten pharmakokinetischen Wechselwirkun-gen. Die gleichzeitige Anwendung von Te-nofovirdisoproxil mit Emtricitabin, oder Ribavirin verursachte ebenfalls keine kli-nisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe nach-stehend und Abschnitt 5.3)

Mit Efavemten behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Efavemten beginnen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen Während der Behandlung mit Efavemten sollte in Kombination mit anderen emp-fängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) immer eine Barriere-Methode angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz werden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeit-raum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavemten empfohlen.

Schwangerschaft

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fäl-le mit Befunden, die denen von Neural-rohrdefekten einschließlich Meningomy-elozele entsprachen, berichtet. Dabei erhiel-ten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fi-xe Dosiskombinationen) im ersten Tri-menon.

Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten ein-

schließlich Meningomyelozele entspre-chenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efavi-renz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft ge-genüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Be-richte von 904 Schwangerschaften gemel-det, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebend-geburten führten. Bei einem Kind wurde ein Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster an-derer Geburtsfehler waren ähnlich denen, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Thera-pien exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häu-figkeit eines Neuralrohrdefekts in der All-gemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschafts-ausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbil-dungsrisiko oder eine fetale/neonatale To-xizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin.

Tierexperimentelle Studien mit Emtrici-tabin und Tenofovirdisoproxil ergaben kei-ne Hinweise auf eine Reproduktionstoxizi-tät (siehe Abschnitt 5.3).

In der Fachliteratur wurde gezeigt, dass ei-ne Exposition gegenüber Tenofovirdisop-roxil im dritten Trimester der Schwanger-schaft das Risiko einer HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kind verringert, wenn Müttern Tenofovirdisoproxil verab-reicht wird, zusätzlich zur Verabreichung von Hepatitis B-Immunglobulin und einer

Hepatitis B-Impfung bei den Säuglingen. In drei kontrollierten klinischen Studien er-hielten insgesamt 327 Schwangere mit chronischer HBV-Infektion ab der 28. bis

1. 32. Schwangerschaftswoche durchgehend bis zu ein bis zwei Monate nach der Geburt einmal täglich Tenofovirdisoproxil (245 mg). Die Frauen und ihre Säuglinge wurden bis zu 12 Monate nach der Entbindung wei-ter beobachtet. Diese Daten ergaben keine Warnsignale bezüglich der Sicherheit.

Efavemten darf während der Schwanger-schaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf-grund des klinischen Zustands der Frau er-forderlich ist.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtrici-tabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende In-formationen darüber, ob Efavirenz, Emtri-citabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen wer-den. Daher sollte Efavemten während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, das HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Efavirenz/Emtricitabin/ Teno-fovirdisoproxil sind nicht verfügbar. Tier-experimentelle Studien ergaben keine Hin-weise auf schädliche Wirkungen von Efavi-renz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswir-kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zu-sammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efavi-renz kann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Pa-tient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser

Symptome von der Ausübung potentiell ge-fährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil Die Kombination von Efavirenz, Emtrici-tabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Patienten entweder als Fixkombination in einer Tablette Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil (Studie AI266073) o-der als Kombination der Einzelarzneimittel (Studie GS-01-934) untersucht. Die Ne-benwirkungen entsprachen im Allgemeinen denjenigen, die in vorausgegangenen Stu-dien mit den einzelnen Wirkstoffen beo-bachtet worden sind. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie AI266073 behandelt wurden und für die ein Zusammenhang mit Efavirenz/ Emtrici-tabin/ Tenofovirdisoproxil als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren psy-chiatrische Erkrankungen (16 %), Erkran-kungen des Nervensystems (13 %) und Er-krankungen des Gastrointestinaltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, neuropsychiatrische Neben-wirkungen (einschließlich schwerer De-pression, Tod durch Suizid, psychoseähnli-cher Störungen und Krampfanfälle), schwe-

re Leberreaktionen sowie Pankreatitis und Laktatazidose (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nieren-funktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwa-chung der Nierenfunktion wird bei Patien-ten, die mit Efavemten behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis ver-bunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Efavemten mit Nah-rungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem Anstieg der Häufig-keit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Tabellarische Zusammenfassung der Ne-benwirkungen

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen, die während antiretrovi-raler Kombinationstherapien mit Efavi-renz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil und den einzelnen Wirkstoffen von Efavi-renz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil auf-

getreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeit und dem Wirkstoff/den Wirk-stoffen von Efavirenz/Emtricitabin/ Teno-fovirdisoproxil, dem/denen die Nebenwir-kungen zuzuordnen sind, aufgeführt. Inner-halb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häu-fig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Efavirenz/ Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil:

Meldungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über 48 Wochen, n=203) aufge-tretenen Nebenwirkungen, die möglicher-weise oder wahrscheinlich in Zusammen-hang mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofo-virdisoproxil standen, aber bisher nicht mit einem der einzelnen Wirkstoffe von Efavi-renz/ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil as-soziiert waren, umfassen:

Häufig:

• Anorexie

Gelegentlich:

• Mundtrockenheit
• Zusammenhangloses Sprechen
• Gesteigerter Appetit
• Verminderte Libido
• Myalgie

Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, geordnet nach dem Wirk-stoff/den Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind

¹ Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung).

² Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofo-virdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

³ Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

⁴ Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für Efavirenz, Emtricitabin oder Teno-fovirdisoproxil gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in klinischen Studien mit Efavirenz (n=3.969) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n=1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n=7.319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun-

gen

Ausschlag: In klinischen Studien mit Efavi-

renz traten Exantheme in der Regel in Form

von leichten bis mittelschweren makulopa-

pulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb

der ersten beiden Wochen der Therapie mit

Efavirenz bildeten. Bei den meisten Patien-

ten besserten sich diese Exantheme bei

fortgesetzter Therapie mit Efavirenz inner-

halb eines Monats. Bei den Patienten, die

ihre Efavemten-Therapie aufgrund eines

Exanthems unterbrochen haben, kann die

Behandlung wieder aufgenommen werden.

Wenn die Behandlung mit Efavemten wie-

der aufgenommen wird, ist die Anwendung

geeigneter Antihistaminika und/oder Korti-

kosteroide zu empfehlen.

Psychiatrische Symptome: Patienten mit

psychiatrischen Störungen in der Anamnese

scheinen ein größeres Risiko für die schwe-

ren psychiatrischen Nebenwirkungen zu

haben, die in der Efavirenz-Spalte von Ta-

belle 2 aufgeführt sind.

ZNS-Symptome: ZNS-Symptome treten

häufig in Zusammenhang mit Efavirenz,

einem der Wirkstoffe von Efavemten, auf.

In kontrollierten klinischen Studien mit

Efavirenz traten ZNS-Symptome von mit-

telschwerer bis schwerer Intensität bei 19

% (schwere 2 %) der Patienten auf und 2 %

der Patienten brachen die Therapie auf-

grund von ZNS-Symptomen ab. ZNS-

Symptome treten im Allgemeinen innerhalb

der ersten beiden Therapietage mit Efavi-

renz auf und klingen in der Regel nach den

ersten zwei bis vier Wochen ab. Sie können

häufiger auftreten, wenn Efavemten zu den

Mahlzeiten eingenommen wird. Dies kann

auf erhöhte Plasmaspiegel von Efavirenz

zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2).

Die Einnahme vor dem Schlafengehen

scheint hier die Verträglichkeit zu verbes-sern (siehe Abschnitt 4.2).

Leberversagen unter Efavirenz: Leberver-sagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, war mit-unter durch einen fulminanten Verlauf ge-kennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.

Nierenfunktionsstörungen: Da Efavemten Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfoh-len (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusam-menfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulo-pathie nach dem Absetzen von Tenofovir-disoproxil ab oder verbesserte sich. Aller-dings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisop-roxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstö-rung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nie-renfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) be-steht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisop-roxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Laktatazidose:

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretro-viralen Mitteln berichtet. Patienten mit prä-disponierenden Faktoren wie einer dekom-pensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von de-nen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose

auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, wäh-rend der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Wechselwirkungen mit Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavemten und Didanosin wird nicht empfohlen, da dies zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40-60 % führt, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Nebenwirkungen erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Sel-ten wurde über Pankreatitis und Laktatazi-dose, mitunter tödlich, berichtet.

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Ge-wichtszunahme und ein Anstieg der Blutli-pid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immun-defekt kann sich zum Zeitpunkt der Einlei-tung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale oppor-tunistische Infektionen entwickeln. Es lie-gen auch Berichte über Autoimmunerkran-kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit all-gemein bekannten Risikofaktoren, fortge-schrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-anwendung einer ART berichtet. Die Häu-figkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kin-dern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend. Efavemten wird für diese Pa-tientengruppe nicht empfohlen (siehe Ab-schnitt 4.2).

Sonstige besondere Patientengruppen Ältere Patienten: Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger ei-ne eingeschränkte Leber- oder Nierenfunk-tion aufweisen, ist bei der Behandlung die-ser Patientengruppe mit Efavemten Vor-sicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wir-ken kann, wird eine engmaschige Überwa-chung der Nierenfunktion bei allen mit Efavemten behandelten Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der Studie GS-01-934 war mit HBV (n=13) oder HCV (n=26) koinfi-ziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efavi-renz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfekti-on. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Pati-enten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und la-borchemische Zeichen einer Hepatitis auf-treten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, ha-ben über verstärkte ZNS-Symptome berich-

tet. Bei einem Patienten wurden unwillkür-liche Muskelkontraktionen beobachtet.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Ab-schnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforder-lich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt wer-den. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Te-nofovir auch durch Peritonealdialyse elimi-niert werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivira-le Mittel zur systemischen Anwendung, an-tivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR06

Wirkmechanismus und pharmakodynami-sche Wirkungen

Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavi-renz ist ein nicht-kompetitiver Hemmer der Reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die RT des Humanen Immundefizienzvirus2 (HIV-2) oder die zellulären Desoxyribonukleinsäu-re-(DNA-)-Polymerasen α, β, γ und δ. Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukle-osidanalogon von Cytidin. Tenofovirdisop-roxil wird in vivo in Tenofovir umgewan-delt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmono-phosphat.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofo-vir vollständig phosphoryliert werden kön-nen, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Te-nofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfü-gig. Es liegen keine Hinweise auf eine mi-tochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, positiv- und placebokontrollierten QT-Studie mit Crossover-Design und fixer Einzelsequenz in 3 Phasen und mit 3 Behandlungen an 58 gesunden Probanden, darunter besonders viele mit CYP2B6 Polymorphismen, unter-sucht. Die mittlere C_max von Efavirenz bei Teilnehmern mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Anwendung einer Tagesdosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen betrug das 2,25-Fache der mittleren C_max die bei Teilnehmern mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp beobachtet wurde. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von Efavirenz und der QTc-Verlängerung beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentra-tion und QTc beträgt die mittlere QTc-Verlängerung und die zugehörige Ober-grenze des 90%igen Konfidenzintervall 8,7 ms und 11,3 ms bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach der Anwen-dung einer täglichen Dosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen (siehe Abschnitt 4.5).

Antivirale Aktivität in vitro

Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofo-vir zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale Aktivität gegen HBV.

Im Rahmen von Studien zur antiviralen Ak-tivität der kombinierten Anwendung von Efavirenz und Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Teno-fovir wurden in vitro additive bis synergis-tische antivirale Effekte beobachtet.

Resistenz

Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-RT, darunter L100I, V108I, V179D und Y181C. Im Rahmen klinischer Studien mit Efavirenz erwies sich K103N als die am häufigsten beobachtete RT-Substitution in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast.

Substitutionen an den RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wur-den ebenfalls beobachtet, aber mit geringe-rer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efavi-renz, Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die Substitution von K103N bei allen drei NNRTI zu einem Empfind-lichkeitsverlust führt.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwi-schen Efavirenz und NRTI ist aufgrund der unterschiedlichen Bindungsorte am Zielen-zym und des Wirkungsmechanismus ge-ring. Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Zielenzyme gering.

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Te-nofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V- oder M184I-Substitution in der RT und bei Tenofovir aufgrund einer K65R-Substitution in der RT. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Dida-nosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Ab-acavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegen-

über diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die Empfindlichkeit gegen-über Efavirenz unbeeinträchtigt. Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, was zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Em-tricitabin, Lamivudin und Tenofovir führt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAM) einschließlich einer M41L- oder ei-ner L210W-Substitution der RT aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit ge-genüber Tenofovirdisoproxil.

Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten): Im Rah-men einer nicht verblindeten randomisier-ten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934), in der Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Einzelpräpara-te (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavi-renz und die Fixkombination aus Emtrici-tabin und Tenofovirdisoproxil) bei antiret-roviral nicht vorbehandelten Patienten un-tersucht wurde, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >

400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vor-zeitigem Studienabbruch eine Genotypisie-rung der Plasma-HIV-1-Isolate durchge-führt (siehe Abschnitt Klinische Erfahrun-gen). Die Ergebnisse in Woche 144:

• Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von

  19 (10,5 %) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil be-handelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5 %) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivu-din/Zidovudin behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der Emtrici-tabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe bei allen Patienten).

• Keines der untersuchten Viren zeigte die

  K65R-, oder die K70E-Mutation.

• Eine genotypische Resistenz gegenüber

  Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68 %) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovir-disoproxil-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72 %) Patienten der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe. Eine Zu-sammenfassung der Entwicklung von Resistenzmutationen zeigt Tabelle 3.

Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 144 der Studie GS-01-934

* p < 0,05; Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten des Efavirenz+ Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Arms mit denen des Efavirenz+ Lamivudin/Zidovudin-Arms

¹ Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), M230L (n=1) ² Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z. B. D67N (n=1) und K70R (n=1)

In der nicht verblindeten Verlängerungs-

phase der Studie GS-01-934, in der Patien-

ten Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-

disoproxil auf nüchternen Magen erhielten,

wurden drei weitere Fälle einer Resistenz-

entwicklung beobachtet. Alle drei Patienten

hatten eine Fixkombination aus Lamivudin

und Zidovudin plus Efavirenz über 144 Wochen erhalten und wurden dann auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt. Zwei Patienten mit bestätigtem virologischen Versagen entwickelten zu Woche 240 (96 Wochen Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisop-

roxil) und zu Woche 204 (60 Wochen Be-handlung mit Efavirenz/Emtricitabin/ Teno-fovirdisoproxil) Substitutionen, die mit ei-ner Resistenz gegen Efavirenz (NNRTI) as-soziiert sind, einschließlich der K103N-, V106V/I/M- und Y188Y/C-Substitution in der Reversen Transkriptase. Ein dritter Pa-

tient hatte bei Eintritt in die Verlänge-rungsphase mit Efavirenz/Emtricitabin/ Te-nofovirdisoproxil vorbestehende Substituti-onen, die mit einer Resistenz gegen Efavi-renz (NNRTI) assoziiert sind, sowie die M184V-Substitution in der Reverse Tran-skriptase, die mit einer Resistenz gegen Emtricitabin assoziiert ist. Dieser Patient zeigte ein suboptimales virologisches An-sprechen und entwickelte zu Woche 180 (36 Wochen Behandlung mit Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) die NRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen K65K/R, S68N und K70K/E.

Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels zu den Einzelwirkstoffen, um nähere Informatio-nen zur Resistenzentwicklung in vivo bei diesen Arzneimitteln zu erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In einer nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) über 144 Wochen erhielten antiretroviral nicht vor-behandelte HIV-1-infizierte Patienten ent-weder einmal täglich eine Therapie mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin plus einmal täglich Efavirenz (bitte beachten Sie hierzu auch die Zusam-menfassung der Merkmale des Arzneimit-tels für Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil).

Patienten, die die 144-wöchige Behandlung in einem der Behandlungsarme der Studie GS-01-934 abgeschlossen hatten, konnten optional in eine nicht verblindete Verlänge-rungsphase der Studie mit Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, auf nüchternen Magen eingenommen, wech-seln.

Es liegen Daten von 286 auf Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil um-gestellten Patienten vor: 160 von ihnen wa-ren zuvor mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil behandelt worden, die anderen 126 hatten Lamivudin/Zidovudin plus Efavirenz erhalten. Bei Patienten bei-der initialer Behandlungsgruppen, die an-schließend in der nicht verblindeten Ver-längerungsphase der Studie Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil er-hielten, wurden hohe Raten an Virussupp-ression aufrecht erhalten. Nach 96 Wochen Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil blieb die Plasmakon-zentration der HIV-1-RNA bei 82 % der Patienten bei < 50 Kopien/ml; bei 85 % blieb sie bei < 400 Kopien/ml (Intention-to-Treat-Analyse (ITT); Fehlende Da-ten=Versagen).

Studie AI266073 war eine nicht verblinde-te, randomisierte klinische Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten zum Vergleich der Wirksamkeit von Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit

der Wirksamkeit einer antiretroviralen The-rapie aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) und einem Pro-teasehemmer oder einem nichtnukleosidi-schen Reverse-Transkriptase-Hemmer, je-doch nicht einer Therapie mit allen Wirk-stoffen von Efavirenz/Emtricitabin/ Teno-fovirdisoproxil (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil). Efavirenz/ Em-tricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe Abschnitt 4.2). Bei den Patienten hatte zu-vor noch keine andere antiretrovirale The-rapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-disoproxil führen, und sie waren seit min-destens drei Monaten vor Studienbeginn vi-russupprimiert. Die Patienten wurden ent-weder auf Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofo-virdisoproxil umgestellt (N=203) oder er-hielten weiterhin ihre bisherige antiretrovi-rale Therapie (N=97). Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf Efavi-renz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil um-gestellt wurden, hohe Raten an Virussupp-ression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blie-ben (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit Virussuppression unter antiretrovira-ler Kombinationstherapie Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhielten

PVR (KM): Pure virologic response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermittelt F: Fehlende Daten

Modifizierte LOCF: Post-hoc-Analyse, in der Patienten, die virologisch nicht ansprachen oder auf Grund von Nebenwirkungen abbra-chen, als Therapieversager zählten; für andere Abbrecher wurde die Methode LOCF (last observation carried forward) angewendet.

Bei getrennter Analyse beider Strata waren

die Ansprechraten bei den Patienten im

Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisop-

roxil-Arm, die vorher einen PI erhalten hat-

ten, numerisch niedriger [PVR (Analyse

der Sensitivität): 92,4 % für Efavirenz/ Em-

tricitabin/Tenofovirdisoproxil-Patienten

gegenüber 94,0 % für Patienten, die ihre bisherige Therapie fortführten (SBR-Patienten); eine Differenz (95 % CI) von -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Im früheren NNRTI-Arm betrugen die Ansprechraten 98,9 % für Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofo-virdisoproxil-Patienten gegenüber 97,4 %

für SBR-Patienten; eine Differenz (95 % CI) von 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Ein ähnlicher Trend war in einer Subgrup-penanalyse von vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Stu-dienbeginn aus einer retrospektiven Kohor-

tenstudie (Datenerhebung über einen Zeit-

raum von 20 Monaten, siehe Tabelle 5) zu

beobachten.

Tabelle 5: Erhalt der Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit) (Kaplan-Meier % (Standardfehler) [95%-KI]) in Woche 48 bei vorbehandelten Patienten mit HIV-1- RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn, deren Therapie auf Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilumgestellt wurde, entsprechend der Art der vorherigen antiretroviralen Therapie (Kai-ser-Permanente-Patientendatenbank)

Zur Anwendung von Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vor-behandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor. Es gibt keine klinischen Daten zu Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilf bei Patienten mit virologischem Versagen nach antiretroviraler Initialtherapie oder mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Kombination mit anderen antiretrovira-len Wirkstoffen.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion Begrenzte klinische Erfahrungen bei Pati-enten mit HIV- und HBV-Koinfektion wei-sen darauf hin, dass die Therapie mit Em-

tricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer antiretroviralen Kombinati-onstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log₁₀ bzw. Senkung um 4 bis 5 log₁₀) (siehe Ab-schnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Um die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei

getrennter Anwendung bei HIV-infizierten Patienten zu bestimmen, wurden die sepa-raten Darreichungsformen von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ver-wendet. Die Bioäquivalenz einer Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Filmtablette mit der kombinierten Anwen-dung einer Efavirenz-600-mg-Filmtablette plus einer Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel plus einer Tenofovirdisoproxil-245-mg-Filmtablette (letztere entspricht 300 mg Te-nofovirdisoproxilf) nach einmaliger An-wendung bei nüchternen gesunden Proban-den wurde im Rahmen der Studie GS-US-177-0105 ermittelt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177-0105

Prüfung: Einnahme einer einzelnen Fixkombinationstablette im Nüchternzustand Vergleich: Efavirenz 600 mg als Einzeldosis-Tablette, 200 mg Emtricitabin als Kapsel und 300 mg Tenofovirdisoproxil als Tablette, eingenommen im Nüchternzustand

Die Angaben für Prüfung und Vergleich sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient) GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall

Resorption

Bei HIV-infizierten Patienten wurde fünf

Stunden nach Anwendung die maximale

Plasmakonzentration von Efavirenz er-

reicht, die Steady-state-

Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7

Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich

600 mg Efavirenz erhielten, lag die maxi-male Plasmakonzentration im Steady-state (C_max) bei 12,9 ± 3,7 μM (29 %) (Mittel-wert ± Standardabweichung SD [Variati-onskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von C_min im Steady-state bei 5,6 ± 3,2 μM

(57 %) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 μM•h (40 %).

Emtricitabin wird rasch resorbiert; die ma-ximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtri-

citabin bei 20 HIV-infizierten Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stun-den die C_max im Steady-state bei 1,8 ± 0,7 μg/ml (Mittel ± SD) (39 % CV), die C_min bei 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31 %).

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde er-reicht, die C_max und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30 %) und 2.287 ± 685 ng•h/ml (30 %). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug nach Einnahme im Nüchternzustand rund 25 %.

Nahrungseffekte

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist nicht in Verbindung mit der Aufnahme von Nahrungsmitteln untersucht worden.

Nach Anwendung von Efavirenz-Kapseln in Verbindung mit einer fettreichen Mahl-zeit stiegen die mittleren AUC- und C_max-Werte von Efavirenz um 28 % bzw. 79 % im Vergleich zur Einnahme im Nüchtern-zustand an. Die Einnahme von Tenofovir-disoproxil und Emtricitabin zu einer fettrei-chen oder einer leichten Mahlzeit bewirkte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen einen Anstieg der mittleren AUC von Tenofovir um 43,6 % bzw. 40,5 % so-wie einen Anstieg der C_max um 16 % bzw. 13,5 %, wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.

Es wird empfohlen, dass Efavirenz/ Emtri-citabin/Tenofovirdisoproxil auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleich-zeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhten Efavirenz-Konzentrationen und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Neben-wirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Es ist anzunehmen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer ist als nach Ein-nahme von Tenofovirdisoproxil mit Nah-rungsmitteln (siehe Abschnitt 5.1).

Verteilung

Efavirenz wird stark (> 99 %) an menschli-che Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden.

Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an Plasmaproteine beim Menschen liegt im Konzentrationsbereich von 0,02 bis 200 μg/ml konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Nach intravenöser Anwendung lag das Ver-teilungsvolumen von Emtricitabin bei un-

gefähr 1,4 l/kg. Nach oraler Anwendung wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von Plasma-zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mitt-lere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzent-ration ungefähr 4,0.

Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein beim Menschen betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 μg/ml weniger als 0,7 % (Plasmaproteine) bzw. 7,2 % (Se-rumproteine). Nach intravenöser Anwen-dung lag das Verteilungsvolumen von Te-nofovir bei ungefähr 800 ml/kg. Nach ora-ler Anwendung wird Tenofovir breit im ge-samten Körper verteilt.

Biotransformation

Humanstudien und In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben ge-zeigt, dass Efavirenz hauptsächlich durch das CYP-System zu hydroxylierten Meta-boliten verstoffwechselt wird, mit anschlie-ßender Glukuronidierung dieser hydroxy-lierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind im Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Die In-vitro-Studien weisen daraufhin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isozyme sind und dass der Wirkstoff die CYP-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efavirenz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den in klinischer Anwendung er-reichten Konzentrationen lagen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isozyms CYP2B6 kann die Efavirenz-Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Asso-ziation ist nicht bekannt, jedoch ist die Möglichkeit nicht auszuschließen, dass die Häufigkeit und Schwere Efavirenz-assoziierter unerwünschter Ereignisse zu-nimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus in-duziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer ge-ringeren Akkumulation als erwartet (um 22 % bis 42 % niedriger) und zu einer kürze-ren terminalen Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es konnte auch gezeigt werden, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Exposition von Raltegravir (ein UGT1A1-Substrat) wird durch die Anwe-senheit von Efavirenz vermindert (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 1).

Obgleich In-vitro-Daten darauf hinweisen, dass Efavirenz CYP2C9 und CYP2C19 hemmt, gibt es sich widersprechende Be-richte über erhöhte oder erniedrigte Kon-zentrationen von Substraten dieser Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Efavi-renz in vivo. Der Gesamteffekt der gleich-zeitigen Anwendung ist unklar.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Teno-fovir Substrate für CYP-Enzyme sind. We-der Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimit-teln, die von einem der wichtigen humanen CYP-Isozyme, die an der Biotransformati-on von Arzneimitteln beteiligt sind, vermit-telt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortli-che Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Elimination

Efavirenz besitzt eine relativ lange termina-le Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen (siehe auch die oben dar-gestellten Ergebnisse der Bioäquivalenz-studie) und 40 bis 55 Stunden nach Mehr-fachdosen. Ungefähr 14 bis 34 % der radio-aktiv markierten Efavirenz-Dosis wurden im Harn wieder gefunden, und weniger als 1 % der Dosis wurde im Harn als unverän-dertes Efavirenz ausgeschieden.

Nach oraler Anwendung liegt die Elimina-tions-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Anwendung liegt die Elimina-tions-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubulä-res Transportsystem, wobei nach intravenö-ser Anwendung etwa 70 bis 80 % der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durch-schnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug schätzungsweise ca. 210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glome-

ruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wich-tige Rolle spielt.

Pharmakokinetik bei besonderen Patienten-gruppen

Alter

Es wurden keine pharmakokinetischen Stu-dien zur Anwendung von Efavirenz, Emtri-citabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männ-lichen und weiblichen Patienten sind ver-gleichbar. Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauen gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keine gerin-gere Toleranz gegenüber Efavirenz zu fin-den.

Ethnische Zugehörigkeit

Obgleich begrenzte Daten darauf hinwei-sen, dass asiatische und von den pazifi-schen Inseln stammende Patienten gegebe-nenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavi-renz zu finden.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Stu-dien zur Anwendung von Efavi-renz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kleinkindern und Kindern im Alter von un-ter 18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil nach gleichzeitiger Anwendung der separaten Darreichungsformen oder nach Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Pa-tienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurden nicht geprüft.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovir-disoproxil 245 mg wurden nach einmaliger Anwendung der Einzelpräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschied-lich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nieren-funktionsstörung wurde anhand des Aus-gangswerts der Kreatinin-Clearance be-stimmt (normale Nierenfunktion bei Krea-tinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nie-renfunktionsstörung bei Kreatinin-Clearance = 50 bis 79 ml/min, mittelgradi-ge Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-

Clearance = 30 bis 49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-Clearance = 10 bis 29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 μg•h/ml (25 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 μg•h/ml (6 %) bei Patienten mit ei-ner leichten, auf 25 μg•h/ml (23 %) bei Pa-tienten mit einer mittelgradigen Nieren-funktionsstörung und auf 34 μg•h/ml (6 %) bei Patienten mit einer schweren Nieren-funktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ng•h/ml (12 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ng•h/ml (30 %) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6.009 ng•h/ml (42 %) bei Patienten mit ei-ner mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 ng•h/ml (45 %) bei Patien-ten mit einer schweren Nierenfunktionsstö-rung.

Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem aus-geprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 μg•h/ml (19 %) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42.857 ng•h/ml (29 %).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavi-renz-Dosis unverändert im Urin ausge-schieden. Die Auswirkung einer Nieren-funktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwe-rer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwen-dung von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofo-virdisoproxil nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Do-sisintervalls von Emtricitabin und Tenofo-virdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-disoproxil wurden nicht bei HIV-infizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung geprüft. Bei Patienten mit leichter Leber-funktionsstörung ist Efavirenz/ Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil mit Vorsicht an-zuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktions-störung darf Efavirenz/Emtricitabin/ Teno-fovirdisoproxil nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht bei Pa-tienten mit mittelschwerer Leberfunktions-störung empfohlen. In einer Studie mit ei-ner Einzeldosis von Efavirenz war die Halbwertzeit bei dem einzigen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klas-se C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf die Möglichkeit einer deutlich vermehrten Anreicherung hindeutete. Eine Studie mit Mehrfachgabe von Efavirenz zeigte keine relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patien-ten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) im Vergleich zur Kontrolle. Die Daten reichten nicht aus, um zu bestimmen, ob eine mittel-schwere oder schwere Leberfunktionsstö-rung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavi-renz beinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffi-zienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtri-citabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Pati-enten mit unterschiedlich stark ausgepräg-ten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäß CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstö-rung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für Tenofovirdisoproxil erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Efavirenz: Präklinische Studien zur Sicher-heitspharmakologie von Efavirenz lassen keine besonderen Gefahren für den Men-schen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten Cy-nomolgus-Affen 1 Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Werten führte, die etwa um das 2-fache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis er-reicht werden. Es wurden Gallengangshy-perplasien beobachtet, die sich nach Been-digung der Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beo-bachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer Dosis erhiel-ten, die zu 4-bis 13-fach höheren Plasma AUC-Werten führte, verglichen mit Men-schen, die die empfohlene Dosis erhielten.

In konventionellen Genotoxizitätstests war Efavirenz weder mutagen noch klastogen. Studien zum kanzerogenen Potential zeig-ten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, je-doch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potentielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzero-genen Potential an männlichen Mäusen so-wie männlichen und weiblichen Ratten wa-ren negativ.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine erhöhte fetale Resorption bei Ratten. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehl-bildungen beobachtet. Allerdings wurden bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen nach Dosen, die zu ähnlichen Plasmakon-zentrationen von Efavirenz wie beim Men-schen führten, Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthal-mie mit sekundärer Vergrößerung der Zun-ge wurden bei einem Fetus, Mikroophthal-mie bei einem anderen und eine Gaumen-spalte bei einem dritten Fetus beobachtet.

Emtricitabin: Basierend auf den konventio-nellen Studien zur Sicherheitspharmakolo-gie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Re-produktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Po-tential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tenofovirdisoproxil: Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Tenofo-virdisoproxil lassen keine besonderen Ge-fahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über dem oder im humanthera-peutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Kno-chentoxizität sowie eine Abnahme der Se-rumphosphat-Konzentration ein. Knochen-toxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineral-dichte (bone mineral density, BMD) (Rat-ten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositio-nen, die der ≥ 5-fachen Exposition von ju-gendlichen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition von Pa-tienten).

Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbeding-te Verringerung der intestinalen Phos-

phatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Er-gebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Assay, keine eindeutigen Ergebnisse bei ei-nem der Stämme, die im Ames-Test ver-wendet wurden, und schwach positive Er-gebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Er-gebnis in einem In-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Men-schen relevant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Rat-ten und Kaninchen zeigten keine Auswir-kungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts-oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Studien mit Tenofovir-disoproxil allerdings waren in maternalto-xischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofo-virdisoproxil: In einmonatigen oder kürze-ren Studien zur Genotoxizität und zur To-xizität bei wiederholter Gabe der Kombina-tion dieser beiden Wirkstoffe wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (53,4-80,5 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Natriumdodecylsulfat

Croscarmellose-Natrium

Eisen(III)-oxid (E 172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Tablettenfilm

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche: 2 Monate.

In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 25°C lagern.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blister

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche

Nicht über 30°C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zur Haltbarkeit des Arzneimittels nach An-bruch siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister

OPA/Al/PE+DES – Al/PE Blister Packungsgrößen: 14, 28, 56 und 84 Filmtabletten in einem Umkarton und 14x1, 28x1, 56x1 und 84x1 Filmtabletten in OPA/Al/PE+DES/ - aluminiumperforierte Einzeldosisblister in einem Umkarton.

HDPE Flasche

Flasche aus Hochdruckpolyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Po-lypropylen mit Silicagel-Trocknungsmittel. Packungsgrößen: 30 und 90 Filmtabletten (3 x 30).

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

99980.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. März 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. August 2022

10. STAND DER INFORMATION

April 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig