Efavemten 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Efavemten® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofo-virdisoproxil (als Succinat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Hellorange-rosafarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten. Tablettengröße: 20 × 11 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Efavemten ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil.

Efavemten wird zur Behandlung von Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1) angewendet, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationsthe­rapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentra­tionen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten darf es unter einer früheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Versagen gekommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiretroviralen Therapie keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Wirkstoffe von Efavemten führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der Beleg des Nutzens von Efavirenz/ Em-tricitabin/Te­nofovirdisopro­xil ist in erster Linie durch 48-Wochen-Daten aus einer klinischen Studie belegt, in der Patienten mit stabiler Virussuppression unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie auf Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Zur Anwendung von Efavirenz/ Emtrici-tabin/ Tenofovirdisoproxil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

4.2    dosierung und art der anwendung

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder MutterkornAlka­loiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbas-vir/Grazoprevir, da ein signifikantes Absinken der Plasmakonzentra­tionen von Elbas-vir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazo­previr führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die VoriconazolPlas­makonzentrati­on signifikant, während Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant erhöht. Da Efavemten ein Fixkombination­spräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit:

– einer familiären Anamnese mit plötzlichen Todesfällen oder mit angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.

– symptomatischen Herzarrhythmien oder klinisch relevanter Bradykardie oder kongestiver Herzinsuffizienz, begleitet von reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Anamnese.

– schweren Störungen des Elektrolythau­shalts, z. B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmisch). Zu diesen Arzneimitteln gehören:

– Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

– Neuroleptika, Antidepressiva,

– bestimmte Antibiotika, einschließlich einigen Vertretern der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika

– bestimmte, nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

– Cisaprid,

– Flecainid,

– bestimmte Antimalariamittel,

– Methadon (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung gleichzeitige anwendung mit anderen arzneimitteln

CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-MassIndex), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Efavemten soll nicht bei Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Ältere Patienten

Die Anwendung von Efavvi-renz/Emtricita­bin/Tenofovir­disoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Efavemten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und zu Torsade de Pointes führen könnten, wie Antiarrhyth-mika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecai-nid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3), ist kontraindiziert.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Atazanavir/Ri­tonavir: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfeh­lung für Atazanavir/Ri­tonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir/Ritonavir und Efavemten wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin: Die gleichzeitige Einnahme von Efavemten und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Sofosbuvir/Vel­patasvir und Sofosbu-vir/Velpatasvir/Vo­xilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavemten und So-fosbuvir/Velpa­tasvir bzw. Sofosbu-vir/Velpatasvir/Vo­xilaprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Efavemten und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentra­tionen von Emtricitabin, Te-nofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Efavemten ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Dazu gehören unter anderem: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin,

Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Praziquantel:

Die gleichzeitige Gabe von Efavirenz wird nicht empfohlen, da dies zu einem signifikanten Rückgang der Plasmakonzentra­tionen von Praziquantel führt mit dem Risiko eines Therapieversagens infolge einer erhöhten hepatischen Metabolisierung induziert durch Efavirenz. Falls eine Kombinationsbe­handlung erforderlich ist, könnte eine höhere Dosis von Praziquantel in Erwägung gezogen werden.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Efavi-renz/Emtricita­bin/Tenofovir­disoproxil bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich, „q.d.“ einmal täglich und „q8h“ alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90 %-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Studien zu sonstigen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Efavi-renz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ri­tonavir, Lorazepam, Zidovudin, Aluminium-

/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol verursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkun­gspotential zwischen Efavi-renz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtrici-tabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir verursachte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Te-nofovirdisoproxil mit Emtricitabin, oder Ribavirin verursachte ebenfalls keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe nachstehend und Abschnitt 5.3)

Mit Efavemten behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaf­tstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Efavemten beginnen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen Während der Behandlung mit Efavemten sollte in Kombination mit anderen empfängnisver­hütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) immer eine Barriere-Methode angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz werden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavemten empfohlen.

Schwangerschaft

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon.

Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefek­ten ein-

schließlich Meningomyelozele entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efavi-renz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Berichte von 904 Schwanger­schaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler waren ähnlich denen, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölke­rung liegt bei 0,5–1 Fällen pro 1.000 Lebendge­burten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil: Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil hin.

Tierexperimentelle Studien mit Emtrici-tabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

In der Fachliteratur wurde gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Tenofovirdisop-roxil im dritten Trimester der Schwangerschaft das Risiko einer HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kind verringert, wenn Müttern Tenofovirdisoproxil verabreicht wird, zusätzlich zur Verabreichung von Hepatitis B-Immunglobulin und einer

Hepatitis B-Impfung bei den Säuglingen. In drei kontrollierten klinischen Studien erhielten insgesamt 327 Schwangere mit chronischer HBV-Infektion ab der 28. bis 32. Schwanger­schaftswoche durchgehend bis zu ein bis zwei Monate nach der Geburt einmal täglich Tenofovirdisoproxil (245 mg). Die Frauen und ihre Säuglinge wurden bis zu 12 Monate nach der Entbindung weiter beobachtet. Diese Daten ergaben keine Warnsignale bezüglich der Sicherheit.

Efavemten darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavi-renz/Emtricita­bin/Tenofovir­disoproxil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtrici-tabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtri-citabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Efavemten während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, das HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Efavirenz/Emtri­citabin/ Teno-fovirdisoproxil sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Efavi-renz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Symptome von der Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil Die Kombination von Efavirenz, Emtrici-tabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Patienten entweder als Fixkombination in einer Tablette Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil (Studie AI266073) oder als Kombination der Einzelarzneimittel (Studie GS-01–934) untersucht. Die Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denjenigen, die in vorausgegangenen Studien mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet worden sind. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie AI266073 behandelt wurden und für die ein Zusammenhang mit Efavirenz/ Emtrici-tabin/ Tenofovirdisoproxil als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren psychiatrische Erkrankungen (16 %), Erkrankungen des Nervensystems (13 %) und Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, neuropsychiatrische Nebenwirkungen (einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid, psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwe-

re Leberreaktionen sowie Pankreatitis und Laktatazidose (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nierenfunktion­sstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich FanconiSyndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Efavemten behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Efavi-renz/Emtricita­bin/Tenofovir­disoproxil bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Efavemten mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen, die während antiretroviraler Kombinationsthe­rapien mit Efavi-renz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil und den einzelnen Wirkstoffen von Efavi-renz/Emtricitabin/ Tenofovirdiso­proxil auf-

getreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeit und dem Wirkstoff/den Wirkstoffen von Efavirenz/Emtri­citabin/ Teno-fovirdisoproxil, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Efavirenz/ Emtrici-tabin/Tenofovir­disoproxil:

Meldungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über 48 Wochen, n=203) aufgetretenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofo-virdisoproxil standen, aber bisher nicht mit einem der einzelnen Wirkstoffe von Efavi-renz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil assoziiert waren, umfassen:

Häufig:

– Anorexie

Gelegentlich:

– Mundtrockenheit

– Zusammenhangloses Sprechen

– Gesteigerter Appetit

– Verminderte Libido

– Myalgie

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend. Efavemten wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Efavemten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen: Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Efavemten behandelten Patienten mit einer leichten Nierenfunktion­sstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der Studie GS-01–934 war mit HBV (n=13) oder HCV (n=26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efavi-renz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfekti-on. Wie jedoch bei dieser PatientenPopulation zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, haben über verstärkte ZNS-Symptome berich-

tet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardthera­piemaßnahmen eingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz.

Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Te-nofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: antivirale mittel zur systemischen anwendung, antivirale mittel zur behandlung von hiv-infektionen, kombinationen, atc-code: j05ar06

ruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Alter

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efavirenz, Emtri-citabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten sind vergleichbar. Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauen gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Ethnische Zugehörigkeit

Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass asiatische und von den pazifischen Inseln stammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavi-renz zu finden.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efavi-renz/Emtricita­bin/Tenofovir­disoproxil bei Kleinkindern und Kindern im Alter von unter 18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil nach gleichzeitiger Anwendung der separaten Darreichungsformen oder nach Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung wurden nicht geprüft.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovir-disoproxil 245 mg wurden nach einmaliger Anwendung der Einzelpräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktion­sstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktion­sstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance bestimmt (normale Nierenfunktion bei Krea-tinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin-Clearance = 50 bis 79 ml/min, mittelgradi-ge Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin-

Clearance = 30 bis 49 ml/min und schwere Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin-Clearance = 10 bis 29 ml/min).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht.

Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavi-renz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofo-virdisoproxil nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosisintervalls von Emtricitabin und Tenofo-virdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationsta­blette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovir-disoproxil wurden nicht bei HIV-infizierten Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung geprüft. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist Efavirenz/ Emtrici-tabin/Tenofovir­disoproxil mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung darf Efavirenz/Emtri­citabin/ Teno-fovirdisoproxil nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung empfohlen. In einer Studie mit einer Einzeldosis von Efavirenz war die Halbwertzeit bei dem einzigen Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf die Möglichkeit einer deutlich vermehrten Anreicherung hindeutete. Eine Studie mit Mehrfachgabe von Efavirenz zeigte keine relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) im Vergleich zur Kontrolle. Die Daten reichten nicht aus, um zu bestimmen, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktion­sstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavi-renz beinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtri-citabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen (Definition gemäß CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für Tenofovirdisoproxil erforderlich.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Efavirenz: Präklinische Studien zur Sicherheitsphar­makologie von Efavirenz lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten Cy-nomolgus-Affen 1 Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Werten führte, die etwa um das 2fache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshy­perplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer Dosis erhielten, die zu 4-bis 13-fach höheren Plasma AUC-Werten führte, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten.

In konventionellen Genotoxizitätstests war Efavirenz weder mutagen noch klastogen. Studien zum kanzerogenen Potential zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potentielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potential an männlichen Mäusen sowie männlichen und weiblichen Ratten waren negativ.

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten eine erhöhte fetale Resorption bei Ratten. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet. Allerdings wurden bei 3 von 20 Feten/Neuge­borenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen nach Dosen, die zu ähnlichen Plasmakonzentra­tionen von Efavirenz wie beim Menschen führten, Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerung der Zunge wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet.

Emtricitabin: Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Re-produktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tenofovirdiso­proxil: Präklinische Studien zur Sicherheitsphar­makologie von Tenofo-virdisoproxil lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über dem oder im humantherapeu­tischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineral­dichte (bone mineral density, BMD) (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der ≥ 5-fachen Exposition von jugendlichen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition von Patienten).

Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phos-

Efavemten® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 25°C lagern.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Blister

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche

Nicht über 30°C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zur Haltbarkeit des Arzneimittels nach Anbruch siehe Abschnitt 6.3

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blister

OPA/Al/PE+DES – Al/PE Blister

Packungsgrößen: 14, 28, 56 und 84 Filmtabletten in einem Umkarton und 14×1, 28×1, 56×1 und 84×1 Filmtabletten in OPA/Al/PE+DES/ – aluminiumperfo­rierte Einzeldosisblister in einem Umkarton.

HDPE Flasche

Flasche aus Hochdruckpoly­ethylen (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen mit Silicagel-Trocknungsmittel.

Packungsgrößen: 30 und 90 Filmtabletten (3 × 30).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail:

8.    zulassungsnummer(n)

99980.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. März 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. August 2022

10.    stand der information

April 2023

11. VERKAUFSAB­GRENZUNG

phatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstu­dien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro -Maus-Lymphom-Assay, keine eindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwach positive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis in einem In-vivo -Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Kanzerogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts-oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Studien mit Tenofovir-disoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofo-virdisoproxil: In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination dieser beiden Wirkstoffe wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (53,4–80,5 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Natriumdodecyl­sulfat Croscarmellose-Natrium

Eisen(III)-oxid (E 172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

Tablettenfilm

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit