Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-ratiopharm 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdiso­proxil, entsprechend 291,22 mg Tenofovirdiso­proxilphosphat oder 136 mg Tenofovir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Pinkfarbene, ovale Filmtablette mit den Abmessungen 23 mm x 11 mm x 8 mm, Prägung auf einer Seite der Tablette mit „TEE“. Die andere Seite ist glatt.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxilphosphat. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten wird zur Behandlung von Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1) angewendet, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationsthe­rapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentra­tionen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten darf es unter einer früheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Versagen gekommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiretroviralen Therapie keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der Beleg des Nutzens von der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil ist in erster Linie durch 48-Wochen-Daten aus einer klinischen Studie belegt, in der Patienten mit stabiler Virussuppression unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie auf die fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Zur Anwendung der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten ist eine Tablette einmal täglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Es wird empfohlen, dass Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhter Efavirenz-Exposition und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Um die Verträglichkeit von Efavirenz im Hinblick auf ZNS-Nebenwirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von der fixen Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer sein wird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu den klinischen Auswirkungen der verminderten systemischen Verfügbarkeit vor. Bei virussupprimierten Patienten ist zu erwarten, dass diese Reduktion von begrenzter klinischer Relevanz ist (siehe Abschnitt 5.1).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SmPCs) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn die Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten abgesetzt wird, ist die lange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe Abschnitt 5.2) ebenso zu bedenken wie die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtricitabin. Aufgrund von großen Unterschieden von Patient zu Patient bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwic­klung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie zu Rate zu ziehen; ebenso ist auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Dosisanpassung: Wird Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten in Kombination mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, angewendet, so kann eine zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktion­sstörung

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelgradigen oder schweren Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil bei dieser Patientengrup­pe eine

Anpassung des Dosierungsinter­valls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationsta­blette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik der fixen Dosiskombination von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale empfohlene Dosis Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten erhalten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der fixen Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten Tabletten sollten einmal täglich unzerkaut mit Wasser eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazo­previr, da ein signifikantes Absinken der Plasmakonzentra­tionen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazo­previr führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die VoriconazolPlas­makonzentrati­on signifikant, während Voriconazol die Efavirenz-

Plasmakonzentration signifikant erhöht. Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten ein Fixkombination­spräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit:

– einer familiären Anamnese mit plötzlichen Todesfällen oder mit angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.

– symptomatischen Herzarrhythmien oder klinisch relevanter Bradykardie oder kongestiver Herzinsuffizienz, begleitet von reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Anamnese.

– schweren Störungen des Elektrolythau­shalts, z. B. Hypokalämie oder Hypomagnesiämie.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmisch). Zu diesen Arzneimitteln gehören:

– Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

– Neuroleptika, Antidepressiva,

– bestimmte Antibiotika, einschließlich einigen Vertretern der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika

– bestimmte, nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

– Cisaprid,

– Flecainid,

– bestimmte Antimalariamittel,

– Methadon (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten darf als Fixkombination nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin dürfen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin gleichzeitig mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg

Filmtabletten angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® und Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentra­tionen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung von Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw.

Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir führt (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer PI-basierten antiretroviralen Therapie

Die derzeit verfügbaren Daten von Patienten mit PI-basierter antiretroviraler Therapie zeigen, dass ein Wechsel zu der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil zu einer Verminderung des Therapieansprechens führen kann (siehe Abschnitt 5.1). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Anstiege der Viruslast und, da sich das Sicherheitsprofil von Efavirenz von dem der Proteaseinhibitoren unterscheidet, auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist eine fortlaufende engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

HIV-Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen

werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wurden nicht bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Leberfunktion­sstörungen geprüft (siehe Abschnitt 5.2). Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert und wird für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen. Da Efavirenz vor allem durch das CYP-System metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung ihrer Lebererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen gemäß üblicher Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten gegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, wird außerdem die Überwachung der Leberenzyme empfohlen.

Leberreaktionen

Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktion­sstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis -B -(HBV)- oder Hepatitis -C -(HCV)-Koinfektion Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine cART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte die aktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.

Bitte beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien haben Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis

assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, bei denen Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten abgesetzt wird, müssen mindestens vier Monate nach Beendigung der Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten sorgfältig klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B- Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Behandlungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

QTc-Verlängerung

Bei der Anwendung von Efavirenz (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1) wurde eine QTc-Verlängerung beobachtet. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Torsade de Pointes oder Patienten, die Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes einnehmen, sind Alternativen für Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten in Erwägung zu ziehen.

Psychiatrische Symptome

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko für schwere psychiatrische Nebenwirkungen zu bestehen. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nach der Marktzulassung zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychoseähnlichen Störungen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedanken sofort ihren Arzt/ihre Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptome auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der Therapiefortsetzung den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentration­sstörungen und abnormes Träumen beobachtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte ZNS-Symptome während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese gängigen Symptome, wenn sie überhaupt auftreten, wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern und nicht auf ein anschließendes Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome hinweisen.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten sind Krampfanfälle beobachtet worden, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentra­tionen von Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Nierenfunktion­sstörung

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg

Filmtabletten wird für Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung

(Kreatinin- Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung der Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationsta­blette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten und nephrotoxischen Wirkstoffen (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir, Interleukin-2) unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammato­rischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktion­sstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten zu berechnen und auch die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmo­naten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung in der Anamnese und bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphat­spiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzen­tration im Urin erfolgen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten ein Kombinationspräpa­rat ist und die Dosierungsinter­valle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphat­spiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten erwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Tenofovirdisoproxil kann außerdem ein Absinken der Knochenmineral­dichte (BMD, bone mineral density ) verursachen.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant größer. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden. Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Hautreaktionen

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil sind leichte bis mittelgradige Exantheme beobachtet worden. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit erhöhen und den Rückgang des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation) oder Ulzeration der Haut wurde bei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8.). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1 %. Die Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten ist bei Auftreten eines schwerwiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt.

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber NukleosidAnaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände­rungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer cART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii -Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-MassIndex), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer cART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten soll nicht bei Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Ältere Patienten

Die Anwendung der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es

ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten auftreten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten als Fixkombination sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin sind gleichzeitig mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin anzuwenden. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentra­tionen aufweisen. Efavirenz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren. Allerdings wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, so dass der Gesamteffekt der gleichzeitigen Anwendung von Substraten dieser Enzyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (z. B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4– oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenz- Exposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zubereitungen (z. B. Ginkgo biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu einer verminderten Plasmakonzentration von Efavirenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten und Metamizol, welches ein Induktor von metabolisierenden Enzymen einschließlich CYP2B6 und CYP 3A4 ist, kann eine Reduktion der Plasmakonzentration von Efavirenz mit einer potentiellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit bewirken. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten gemeinsam angewendet werden. Das klinische Ansprechen und/oder die Arzneimittelspiegel sollten angemessen überwacht werden.

In-vitro -Studien und klinische pharmakokinetische Wechselwirkun­gsstudien zeigen, dass das Risiko CYP-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test

Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und

HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen

Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungstests durch spezifischere Methoden wie z. B.

Gaschromatograp­hie/Massenspek­trometrie empfohlen.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) angewendet werden, da die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Elbasvir/Grazo­previr:

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten und Elbasvir/Grazo­previr ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazo­previr führen kann (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Voriconazol:

Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert. Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten ein Fixkombination­spräparat ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum):

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten und Johanniskraut bzw. pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimittel-verstoffwechselnden Enzymen und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss das Johanniskraut abgesetzt, die Viruslast überprüft und, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmt werden. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann nach Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe Abschnitt 4.3).

QT-verlängernde Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und zu Torsade de Pointes führen könnten, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3), ist kontraindiziert.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Atazanavir/Ri­tonavir: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfeh­lung für Atazanavir/Ri­tonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ri­tonavir und Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin:

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Sofosbuvir/Vel­patasvir und Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir :

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® und Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel:

Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentra­tionen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Dazu gehören unter anderem: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Praziquantel wird nicht empfohlen, da dies zu einem signifikanten Rückgang der Plasmakonzentra­tionen von Praziquantel führt mit dem Risiko eines Therapieversagens infolge einer erhöhten hepatischen Metabolisierung induziert durch Efavirenz. Falls eine Kombinationsbe­handlung erforderlich ist, könnte eine höhere Dosis von Praziquantel in Erwägung gezogen werden.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen der fixen Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich, „q.d.“ einmal täglich und „q8h“ alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90 %-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendung mit

Efavirenz/Emtri­citabi n/Tenofovirdi­soproxil -ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg

Filmtabletten

(Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIINFEKTIVA

HIV-antivirale Arzneimittel

Proteasehemmer

Atazanavir/Ri­tonavir/

Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavir/Ri­tonavir/Efavi­renz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit

Nahrungsmitteln eingenommen)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 bis ↑ 10) Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ri­tonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, verstärken.

Atazanavir (abends eingenommen):

AUC: ↔* (↓ 9 % bis ↑ 10 %) Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 bis ↑ 27) Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 bis ↓ 51)

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ri­tonavir und

Efavirenz/Emtri­citabin/T enofovirdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg

Filmtabletten wird nicht empfohlen.

Atazanavir/Ri­tonavir/Efavi­renz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrungsmitteln eingenommen)

Atazanavir (abends eingenommen): AUC: ↔*/** (↓ 10 % bis ↑ 26 %) Cmax: ↔*/** (↓ 5 % bis ↑ 26 %) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 bis ↑ 49) (Induktion von CYP3A4). * Im Vergleich mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Atazanavir Cmin könnte einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit von Atazanavir haben.

** gestützt auf historische Daten.

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atazanavir/Ri­tonavir wird nicht empfohlen.

1Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

Studien zu sonstigen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ri­tonavir, Lorazepam, Zidovudin, Aluminium-/ Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol verursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkun­gspotential zwischen Efavirenz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir verursachte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin oder Ribavirin verursachte ebenfalls keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

4.6   fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe nachstehend und Abschnitt 5.3)

Mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaf­tstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten beginnen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten sollte in Kombination mit anderen empfängnisver­hütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) immer eine Barriere-Methode angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz werden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten empfohlen.

Schwangerschaft

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Berichte von 904 Schwanger­schaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler waren ähnlich denen, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölke­rung liegt bei 0,5–1 Fällen pro 1.000 Lebendge­burten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil:

Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin

und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efavirenz kann auch Konzentration­sstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome von der Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Patienten entweder als fixe Dosiskombination in einer Tablette (Studie AI266073) oder als Kombination der Einzelarzneimittel (Studie GS-01–934) untersucht. Die Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denjenigen, die in vorausgegangenen Studien mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet worden sind. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie AI266073 behandelt wurden und für die ein Zusammenhang mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren psychiatrische Erkrankungen (16 %), Erkrankungen des Nervensystems (13 %) und Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, neuropsychiatrische Nebenwirkungen (einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid, psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwere Leberreaktionen sowie Pankreatitis und Laktatazidose (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nierenfunktion­sstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich FanconiSyndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen, die während antiretroviraler Kombinationsthe­rapien mit und den einzelnen Wirkstoffen der fixen Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil aufgetreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeit und dem Wirkstoff/den Wirkstoffen von fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil

Meldungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über 48 Wochen, n=203) aufgetretenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil standen, aber bisher nicht mit einem der einzelnen Wirkstoffe von der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil assoziiert waren, umfassen:

Häufig: – Anorexie

Gelegentlich: – Mundtrockenheit

– Zusammenhangloses Sprechen

– Gesteigerter Appetit

– Verminderte Libido

– Myalgie

1Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung).

2Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

3Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

4Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil gemeldet. Die Häufigkeitska­tegorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in klinischen Studien mit Efavirenz (n=3.969) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n=1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n=7.319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ausschlag :

In klinischen Studien mit Efavirenz traten Exantheme in der Regel in Form von leichten bis mittelschweren makulopapulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz bildeten. Bei den meisten Patienten besserten sich diese Exantheme bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, die ihre Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten -Therapie aufgrund eines Exanthems unterbrochen haben, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten wieder aufgenommen wird, ist die Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.

Psychiatrische Symptome :

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für die schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, die in der Efavirenz- Spalte von Tabelle 2 aufgeführt sind.

ZNS-Symptome :

ZNS-Symptome treten häufig in Zusammenhang mit Efavirenz, einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten , auf. In kontrollierten klinischen Studien mit Efavirenz traten ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität bei 19 % (schwere 2 %) der Patienten auf und 2 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab. ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage mit Efavirenz auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Sie können häufiger auftreten, wenn Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Dies kann auf erhöhte Plasmaspiegel von Efavirenz zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint hier die Verträglichkeit zu verbessern (siehe Abschnitt 4.2).

Leberversagen unter Efavirenz :

Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, war mitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.

Nierenfunktion­sstörungen :

Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Laktatazidose:

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer schweren Leberfunktion­sstörung (CPT, Klasse C) (siehe Abschnitt 4.3) oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen

bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdiso­proxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter:

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom:

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer cART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose :

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer cART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten :

Die Anwendung der fixen Dosiskombination von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen :

Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil-ratiopharm® 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten behandelten Patienten mit einer leichten Nierenfunktion­sstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion:

Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der Studie GS-01–934 war mit HBV (n=13) oder HCV (n=26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser PatientenPopulation zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung :

Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, haben über verstärkte ZNS-Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardthera­piemaßnahmen eingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavirenz ist ein nicht-kompetitiver Hemmer der Reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die RT des Humanen Immundefizienzvirus 2 (HIV-2) oder die zellulären Desoxyribonukle­insäure-(DNA-)-Polymerasen α, β, γ oder δ. Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonop­hosphat- (Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonop­hosphat.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro -Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNAPolymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, positiv- und placebokontro­llierten QT-Studie mit Crossover-Design und fixer Einzelsequenz in 3 Phasen und mit 3 Behandlungen an 58 gesunden Probanden, darunter besonders viele mit CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Die mittlere Cmax von Efavirenz bei Teilnehmern mit CYP2B6 6/6 Genotyp nach Anwendung einer Tagesdosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen betrug das 2,25-Fache der mittleren Cmax die bei Teilnehmern mit CYP2B6 1/1 Genotyp beobachtet wurde. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von Efavirenz und der QTc-Verlängerung beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc beträgt die mittlere QTc-Verlängerung und die zugehörige Obergrenze des 90%igen Konfidenzintervall 8,7 ms und 11,3 ms bei Probanden mit CYP2B6 6/6 Genotyp nach der Anwendung einer täglichen Dosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen (siehe Abschnitt 4.5).

Antivirale Aktivität in vitro

Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofovir zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale Aktivität gegen HBV.

Im Rahmen von Studien zur antiviralen Aktivität der kombinierten Anwendung von Efavirenz und Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additive bis synergistische antivirale Effekte beobachtet.

Resistenz

Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen Aminosäuresub­stitutionen in der HIV-1-RT, darunter L100I, V108I, V179D und Y181C. Im Rahmen klinischer Studien mit Efavirenz erwies sich K103N als die am häufigsten beobachtete RT-Substitution in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Substitutionen an den RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber mit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresisten­zprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die Substitution von K103N bei allen drei NNRTIs zu einem Empfindlichke­itsverlust führt.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTI ist aufgrund der unterschiedlichen Bindungsorte am Zielenzym und des Wirkungsmechanismus gering. Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Zielenzyme gering.

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden,– bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V- oder M184I-Substitution in der RT und bei Tenofovir aufgrund einer K65R-Substitution in der RT. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, was zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAM) einschließlich einer M41L- oder einer L210W-Substitution der RT aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdiso­proxil.

Resistenzentwic­klung in vivo (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten) : Im Rahmen einer nicht verblindeten randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01–934), in der Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Einzelpräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenz und die Fixkombination aus Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten untersucht wurde, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe Abschnitt Klinische Erfahrungen ). Die Ergebnisse in Woche 144:

von Patienten aus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5 %) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe bei allen Patienten).

* p < 0,05; Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten des Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Arms mit denen des Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Arms

1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), M230L (n=1)

2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z. B. D67N (n=1) und K70R (n=1)

In der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie GS-01–934, in der Patienten eine fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen erhielten, wurden drei weitere Fälle einer Resistenzentwic­klung beobachtet. Alle drei Patienten hatten eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin plus Efavirenz über 144 Wochen erhalten und wurden dann auf eine fixe Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt. Zwei Patienten mit bestätigtem virologischen Versagen entwickelten zu Woche 240 (96 Wochen Behandlung mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil) und zu Woche 204 (60 Wochen Behandlung mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil) Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, einschließlich der K103N-, V106V/I/M- und Y188Y/C-Substitution in der Reversen Transkriptase. Ein dritter Patient hatte bei Eintritt in die Verlängerungsphase mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil vorbestehende Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, sowie die M184V-Substitution in der Reverse Transkriptase, die mit einer Resistenz gegen Emtricitabin assoziiert ist. Dieser Patient zeigte ein suboptimales virologisches Ansprechen und entwickelte zu Woche 180 (36 Wochen Behandlung mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil) die NRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen K65K/R, S68N und K70K/E.

Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels zu den Einzelwirkstoffen, um nähere Informationen zur Resistenzentwic­klung in vivo bei diesen Arzneimitteln zu erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie (GS-01–934) über 144 Wochen erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin plus einmal täglich Efavirenz (bitte beachten Sie hierzu auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der fixen Dosiskombination von Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil). Patienten, die die 144-wöchige Behandlung in einem der Behandlungsarme der Studie GS-01–934 abgeschlossen hatten, konnten optional in eine nicht verblindete Verlängerungsphase der Studie mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Es liegen Daten von 286 auf die fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellten Patienten vor: 160 von ihnen waren zuvor mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil behandelt worden, die anderen 126 hatten Lamivudin, Zidovudin plus Efavirenz erhalten. Bei Patienten beider initialer Behandlungsgruppen, die anschließend in der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie die fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil erhielten, wurden hohe Raten an Virussuppression aufrechterhalten. Nach 96 Wochen Behandlung mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil blieb die Plasmakonzentration der HIV-1-RNA bei 82 % der Patienten bei < 50 Kopien/ml; bei 85 % blieb sie bei < 400 Kopien/ml (Intention-to-Treat-Analyse (ITT); Fehlende Daten=Versagen).

Studie AI266073 war eine nicht verblindete, randomisierte klinische Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten zum Vergleich der Wirksamkeit von der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase- Hemmern (NRTIs) und einem Proteasehemmer oder einem nichtnukleosi­dischen Reverse-Transkriptase-Hemmer, jedoch nicht einer Therapie mit allen Wirkstoffen (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil). Die fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe Abschnitt 4.2). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden

entweder auf die fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt (N=203) oder erhielten weiterhin ihre bisherige antiretrovirale Therapie (N=97). Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf die fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit Virussuppression unter antiretroviraler Kombinationsthe­rapie die fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil erhielten

PVR (KM): Pure virologic response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermittelt

F: Fehlende Daten

Modifizierte LOCF: Post-hoc-Analyse, in der Patienten, die virologisch nicht ansprachen oder auf Grund von Nebenwirkungen abbrachen, als Therapieversager zählten; für andere Abbrecher wurde die Methode LOCF (last observation carried forward) angewendet.

Bei getrennter Analyse beider Strata waren die Ansprechraten bei den Patienten im Arm der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil, die vorher einen PI erhalten hatten, numerisch niedriger [PVR (Analyse der Sensitivität): 92,4 % für Patienten mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil gegenüber 94,0 % für Patienten, die ihre bisherige Therapie fortführten (SBR-Patienten); eine Differenz (95 % CI) von –1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Im früheren NNRTI-Arm betrugen die Ansprechraten 98,9 % für Patienten der fixen Dosiskombination mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil gegenüber 97,4 % für SBR-Patienten; eine Differenz (95 % CI) von 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Ein ähnlicher Trend war in einer Subgruppenanalyse von vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn aus einer retrospektiven Kohortenstudie (Datenerhebung über einen Zeitraum von 20 Monaten, siehe Tabelle 5) zu beobachten.

Tabelle 5: Erhalt der Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit) (Kaplan-Meier % (Standardfehler) [95 %-KI]) in Woche 48 bei vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn, deren Therapie auf die fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil

Zur Anwendung einer fixen Dosiskombination von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor. Es gibt keine klinischen Daten zur fixen Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten mit virologischem Versagen nach antiretroviraler Initialtherapie oder mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer fixen Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

5.2  Pharmakokinetische Eigenschaften

Um die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei getrennter Anwendung bei HIV-infizierten Patienten zu bestimmen, wurden die separaten Darreichungsformen von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil verwendet. Die Bioäquivalenz einer Filmtablette mit der fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil mit der kombinierten Anwendung einer Efavirenz-600-mg-Filmtablette plus einer Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel plus einer Tenofovirdisoproxil-245-mg-Filmtablette) nach einmaliger Anwendung bei nüchternen gesunden Probanden wurde im Rahmen der Studie GS-US-177–0105 ermittelt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177–0105

Prüfung: Einnahme einer einzelnen Fixkombination­stablette im Nüchternzustand

Vergleich: Efavirenz 600 mg als Einzeldosis-Tablette, 200 mg Emtricitabin als Kapsel und 245 mg Tenofovirdisoproxil als Tablette, eingenommen im Nüchternzustand

Die Angaben für Prüfung und Vergleich sind Mittelwerte (% Variationskoef­fizient). GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall

Resorption

Nahrungseffekte

Eine fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil ist nicht in Verbindung mit der Aufnahme von Nahrungsmitteln untersucht worden.

Nach Anwendung von Efavirenz-Kapseln in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28 % bzw. 79 % im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin zu einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit bewirkte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen einen Anstieg der mittleren AUC von Tenofovir um 43,6 % bzw. 40,5 % sowie einen Anstieg der Cmax um 16 % bzw. 13,5 %, wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.

Es wird empfohlen, dass eine fixe Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhten Efavirenz-Konzentrationen und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Es ist anzunehmen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von einer fixen Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer ist als nach Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.1).

Verteilung

Efavirenz wird stark (> 99 %) an menschliche Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden.

Die In-vitro- Bindung von Emtricitabin an Plasmaproteine beim Menschen liegt im Konzentration­sbereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentration­sunabhängig bei < 4 %. Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bei ungefähr 1,4 l/kg. Nach oraler Anwendung wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzentration ungefähr 4,0.

Die In-vitro- Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein beim Menschen betrug in einem Konzentration­sbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7 % (Plasmaproteine) bzw. 7,2 % (Serumproteine). Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Tenofovir bei ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Anwendung wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.

Biotransformation

Humanstudien und In-vitro- Studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz hauptsächlich durch das CYP-System zu hydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt wird, mit anschließender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind im Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Die In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isoenzyme sind und dass der Wirkstoff die CYP-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro- Studien hemmte Efavirenz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den in klinischer Anwendung erreichten Konzentrationen la­gen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isoenzyms CYP2B6 kann die Efavirenz- Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt, jedoch ist die Möglichkeit nicht auszuschließen, dass die Häufigkeit und Schwere Efavirenz- assoziierter unerwünschter Ereignisse zunimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22 % bis 42 % niedriger) und zu einer kürzeren terminalen Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es konnte auch gezeigt werden, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Exposition von Raltegravir (ein UGT1A1– Substrat) wird durch die Anwesenheit von Efavirenz vermindert (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 1). Obgleich In-vitro- Daten darauf hinweisen, dass Efavirenz CYP2C9 und CYP2C19 hemmt, gibt es sich widersprechende Berichte über erhöhte oder erniedrigte Konzentrationen von Substraten dieser Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz in vivo. Der Gesamteffekt der gleichzeitigen Anwendung ist unklar.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro- Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigen humanen CYP-Isoenzyme, die an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt sind, vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Elimination

Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstu­die) und 40 bis 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34 % der radioaktiv markierten Efavirenz-Dosis wurden im Harn wiedergefunden, und weniger als 1 % der Dosis wurde im Harn als unverändertes Efavirenz ausgeschieden.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70 bis 80 % der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug schätzungsweise ca. 210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengrup­pen Alter

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten sind vergleichbar. Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauen gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Ethnische Zugehörigkeit

Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass asiatische und von den pazifischen Inseln stammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von einer Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Kleinkindern und Kindern im Alter von unter 18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil nach gleichzeitiger Anwendung der separaten Darreichungsformen oder nach Einnahme von einer fixen Dosiskombinati­on von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung wurden nicht geprüft.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden nach einmaliger Anwendung der Einzelpräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktion­sstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktion­sstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance bestimmt (normale Nierenfunktion bei Kreatinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin- Clearance = 50 bis 79 ml/min, mittelgradige Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin-Clearance = 30 bis 49

ml/min und schwere Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin-Clearance = 10 bis 29 ml/min).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von einer fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosisintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationsta­blette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von einer fixen Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wurden nicht bei HIV-infizierten Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung geprüft. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist eine fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung darf eine fixe Dosiskombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung empfohlen. In einer Studie mit einer Einzeldosis von Efavirenz war die Halbwertzeit bei dem einzigen Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf die Möglichkeit einer deutlich vermehrten Anreicherung hindeutete. Eine Studie mit Mehrfachgabe von Efavirenz zeigte keine relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) im Vergleich zur Kontrolle. Die Daten reichten nicht aus, um zu bestimmen, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktion­sstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen (Definition gemäß CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für Tenofovirdisoproxil erforderlich.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Efavirenz:

Präklinische Studien zur Sicherheitsphar­makologie von Efavirenz lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten Cynomolgus-Affen 1 Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Werten führte, die etwa um das 2-fache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshy­perplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer Dosis erhielten, die zu 4– bis 13-fach höheren Plasma AUC-Werten führte, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten.

In konventionellen Genotoxizitätstests war Efavirenz weder mutagen noch klastogen. Studien zum kanzerogenen Potential zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potentielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potential an männlichen Mäusen sowie männlichen und weiblichen Ratten waren negativ.

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten eine erhöhte fetale Resorption bei Ratten. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet. Allerdings wurden bei 3 von 20 Feten/Neuge­borenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen nach Dosen, die zu ähnlichen Plasmakonzentra­tionen von Efavirenz wie beim Menschen führten, Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerung der Zunge wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet.

Emtricitabin:

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tenofovirdiso­proxil:

Präklinische Studien zur Sicherheitsphar­makologie von Tenofovirdisoproxil lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über dem oder im humantherapeu­tischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphat- Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineral­dichte (bone mineral density, BMD) (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der ≥ 5-fachen Exposition von jugendlichen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstu­dien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro- Maus-Lymphom-Assay, keine eindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwach positive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären RattenHepatozyten. Jedoch war das Ergebnis in einem In-vivo- Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Kanzerogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Studien mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil:

In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination dieser beiden Wirkstoffe wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Mannitol (Ph.Eur.)

Hyprolose (53,4 – 80,5 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)

Hyprolose (5,0 – 16,0 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)

Poloxamer 407

Crospovidon (Typ A)

Hypromellose

Hydriertes Pflanzenöl

Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

Tablettenfilm

Bestandteile in Opadry II 85F240144 PINK

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid

Macrogol 3350

Talkum

Carmin

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Blister:

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich Temperatur keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.

Flasche:

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich Temperatur keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blister

OPA/Alu/PE+Troc­kenmittel – Alu/PE Blister

Packungsgröße: 10, 12, 30, 90 Filmtabletten und eine Einzelpackung mit 30×1 Filmtablette

HDPE-Flaschen mit kindergesicherten Verschlüssen

Weiße HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und Trockenmittel in der Flasche

Packungsgröße: 30, 90 (3 Flaschen mit 30) und eine Mehrfachpackung mit 90 (3

Packungen mit 30) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.  zulassungsnummer(n)

96799.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. April 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Juni 2021

10.    stand der information

Mai 2023