Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva - Zusammengefasste Informationen

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxilphosphat (entsprechend 245 mg Tenofovirdiso­proxil).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Rosafarbene, ovale, beidseitig gewölbte Filmtablette mit den Abmessungen von ca. 20,0 mm x 10,7 mm.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil. Es wird zur Behandlung von Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1) angewendet, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationsthe­rapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentra­tionen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten darf es unter einer früheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Versagen gekommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiretroviralen Therapie keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der Beleg des Nutzens einer Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil ist in erster Linie durch 48-Wochen-Daten aus einer klinischen Studie belegt, in der Patienten mit stabiler Virussuppression unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie auf Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Zur Anwendung von einer Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva ist eine Tablette einmal täglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Es wird empfohlen, dass die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhter Efavirenzexposition und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Um die Verträglichkeit von Efavirenz im Hinblick auf ZNS-Nebenwirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme einer Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer sein wird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu den klinischen Auswirkungen der verminderten systemischen Verfügbarkeit vor. Bei virussupprimierten Patienten ist zu erwarten, dass diese Reduktion von begrenzter klinischer Relevanz ist (siehe Abschnitt 5.1).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SmPCs) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn die Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva abgesetzt wird, ist die lange Halbwertszeit von Efavirenz (siehe Abschnitt 5.2) ebenso zu bedenken wie die lange intrazelluläre Halbwertszeit von Tenofovir und Emtricitabin. Aufgrund von großen Unterschieden von Patient zu Patient bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwic­klung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie zu Rate zu ziehen; ebenso ist auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Dosisanpassung

Wird Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva in Kombination mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, angewendet, so kann eine zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktion­sstörungen

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelgradigen oder schweren Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosierungsinter­valls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationsta­blette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Die Pharmakokinetik von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale empfohlene Dosis der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil erhalten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva Tabletten sollten einmal täglich unzerkaut mit Wasser eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkornalka­loiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche

Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/ Grazoprevir, da ein signifikantes Absinken der Plasmakonzentra­tionen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazo­previr führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die Voriconazolplas­makonzentrati­on signifikant, während Voriconazol die Efavirenzplas­makonzentrati­on signifikant erhöht. Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva ein Fixkombination­spräparat ist, kann die Efavirenzdosis nicht verändert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit:

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmisch).

Zu diesen Arzneimitteln gehören:

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva darf als Fixkombination nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung, z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin dürfen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin gleichzeitig mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva und Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentra­tionen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung von Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir führt (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo-biloba- Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer Pl-basierten antiretroviralen Therapie

Die derzeit verfügbaren Daten von Patienten mit PI-basierter antiretroviraler Therapie zeigen, dass ein Wechsel zu Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil zu einer Verminderung des Therapieansprechens führen kann (siehe Abschnitt 5.1). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Anstiege der Viruslast und, da sich das Sicherheitsprofil von Efavirenz von dem der Proteaseinhibitoren unterscheidet, auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist eine fortlaufende engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

HIV-Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Leitlinien getroffen werden.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenzexposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wurden nicht bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Leberfunktion­sstörungen geprüft (siehe Abschnitt 5.2). Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert und wird für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen. Da Efavirenz vor allem durch das CYP-System metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung ihrer Lebererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen gemäß üblicher Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5-Fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil gegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, wird außerdem die Überwachung der Leberenzyme empfohlen.

Leberreaktionen

Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktion­sstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis -B -(HBV)- oder Hepatitis -C -(HCV)-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte die aktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.

Bitte beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurden nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien haben Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, bei denen Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil abgesetzt wird, müssen über mindestens vier Monate nach Beendigung der Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil sorgfältig klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Behandlungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

QTc-Verlängerung

Bei der Anwendung von Efavirenz (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1) wurde eine QTc-Verlängerung beobachtet. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Torsade de pointes oder Patienten, die Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de pointes einnehmen, sind Alternativen für Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva in Erwägung zu ziehen.

Psychiatrische Symptome

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko für schwere psychiatrische Nebenwirkungen zu bestehen. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nach der Marktzulassung zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychoseähnlichen Störungen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedanken sofort ihren Arzt/ihre Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptome auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der Therapiefortsetzung den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentration­sstörungen und abnormes Träumen beobachtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte ZNS-Symptome während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese gängigen Symptome, wenn sie überhaupt auftreten, wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern und nicht auf ein anschließendes Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome hinweisen.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten sind Krampfanfälle beobachtet worden, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentra­tionen von Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Nierenfunktion­sstörung

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva wird für Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung der Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationsta­blette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil und nephrotoxischen Wirkstoffen (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir, Interleukin-2) unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammato­rischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktion­sstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva zu berechnen und auch die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmo­naten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung in der Anamnese und bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphat­spiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf

< 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzen­tration im Urin erfolgen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva ein Kombinationspräpa­rat ist und die Dosierungsinter­valle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphat­spiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva erwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-99–903), die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der Knochenmineral­dichte (BMD, bone mineral density ) der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochenbiomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe signifikant größer. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. In dieser Studie bestanden allerdings kein erhöhtes Frakturrisiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-)Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Tenofovirdisoproxil kann außerdem ein Absinken der BMD verursachen.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Hautreaktionen

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva sind leichte bis mittelgradige Exantheme beobachtet worden. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit erhöhen und den Rückgang des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation) oder Ulzeration der Haut wurde bei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8.). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1 %. Die Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva ist bei Auftreten eines schwerwiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serumlipasewerte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände­rungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Patienten mit HTV-1-Mutationen

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil soll nicht bei Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Ältere Patienten

Die Anwendung der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva auftreten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva als Fixkombination sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung, z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin sind gleichzeitig mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin anzuwenden.

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Efavirenz ist ein In-vivo -Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentra­tionen aufweisen. Efavirenz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren. Allerdings wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, so dass der Gesamteffekt der gleichzeitigen Anwendung von Substraten dieser Enzyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (z. B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4– oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenzexposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zubereitungen (z. B. Ginkgo-biloba-

Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu einer verminderten Plasmakonzentration von Efavirenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo-biloba- Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Metamizol, das ein Induktor von metabolisierenden Enzymen, einschließlich CYP2B6 und CYP3A4, ist, kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentration von Efavirenz mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Efavirenz Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.

In-vitro -Studien und klinische pharmakokinetische Wechselwirkun­gsstudien zeigen, dass das Risiko CYP-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test

Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht infizierten Probanden und HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening-Assays falsch positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z. B. Gaschromatograp­hie/Massenspek­trometrie empfohlen.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkornalka­loiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) angewendet werden, da die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Elbasvir/Grazo­previr

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva und Elbasvir/Grazo­previr ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazo­previr führen kann (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Voriconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert. Da Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva ein Fixkombination­spräparat ist, kann die Efavirenzdosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva und Johanniskraut bzw. pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimittel-verstoffwechselnden Enzymen und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss das Johanniskraut abgesetzt, die Viruslast überprüft und, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmt werden. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann nach Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe Abschnitt 4.3).

QT-verlängernde Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und zu Torsade de pointes führen könnten, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol-und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3), ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Atazanavir/Ri­tonavir

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfeh­lung für Atazanavir/Ri­tonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ri­tonavir und Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Sofosbuvir/Vel­patasvir und Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva und Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel

Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentra­tionen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Dazu gehören unter anderem: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen oder anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „ t“ einen Anstieg bedeutet, „ I“ eine Abnahme, „^“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich, „q.d.“ einmal täglich und „q8h“ alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90 %-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIINFEKTIVA

HIV-antivirale Arzneimittel

Proteasehemmer

Atazanavir/Ri­tonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./ 245 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: j 25 % (j 42 bis j 3) Cmax: j 28 % (j 50 bis t 5) Cmin: j 26 % (j 46 bis t 10)

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ri­tonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovirexpo­sition. Höhere

Tenofovirkonzen­trationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ri­tonavir und Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva wird nicht empfohlen.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Atazanavir/Ri­tonavir/

Efavirenz

(400 mg q.d./100 mg q.d./

600 mg q.d., jeweils mit

Nahrungsmitteln eingenommen)

Atazanavir/Ri­tonavir/

Efavirenz

(400 mg q.d./200 mg q.d./

600 mg q.d., jeweils mit

Nahrungsmitteln eingenommen)

Atazanavir (abends eingenommen):

AUC: ** (j 9 % bis $ 10 %) Cmax: $ 17 %* ($ 8 bis $ 27) Cmin: j 42 %* (j 31 bis j 51)

Atazanavir (abends eingenommen): AUC: «>/** (j 10 % bis $ 26 %)

Cmax: / (j 5 % bis $ 26 %)

Cmin: $ 12 %*/** (j 16 bis $ 49) (Induktion von CYP3A4).

im Vergleich mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Atazanavir-Cmin könnte einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit von Atazanavir haben.

* * gestützt auf historische Daten.

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atazanavir/Ri­tonavir wird nicht empfohlen.

Atazanavir/Ri­tonavir/ Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Darunavir/Rito­navir/ Efavirenz

(300 mg b.i.d./100 mg b.i. 600 mg q.d.)

weniger als die empfohlenen Dosierungen; ähnliche Ergebnisse werden mit den empfohlenen Dosierungen erwartet.

Darunavir:

AUC: j 13 %

i.Cmin: j 31 %

Cmax: j 15 %

(Induktion von CYP3A4)

Efavirenz:

AUC: t 21 %

Cmin: t 17 %

Cmax: t 15 %

(Hemmung von CYP3A4)

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Cmin von Darunavir führen. Wenn Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva in Kombination mit Darunavir/Ritonavir angewendet wird, sollte das Therapieschema Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Darunavir/Ritonavir sollte mit Vorsicht in Kombination mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva angewendet werden. Siehe Ritonavir weiter unten. Eine Überwachung der Nierenfunktion kann angezeigt sein, insbesondere bei Patienten mit einer systemischen oder renalen Grunderkrankung oder bei Patienten, die nephrotoxische Wirkstoffe einnehmen.

Darunavir/Rito­navir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) * weniger als die empfohlene Dosis

Darunavir: AUC: ~ Cmin:

Tenofovir: AUC: t 22 % Cmin: t 37 %

Darunavir/Rito­navir/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege sind keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Fosamprenavir/Ri­tonavir/ Efavirenz

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.

d./600 mg q.d.)

Keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Fosamprenavir/Ri­tonavir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Siehe Ritonavir weiter unten.

Fosamprenavir/Ri­tonavir/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Fosamprenavir/Ri­tonavir/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.)

Efavirenz: AUC: ~ Cmax: Cmin:

Indinavir:

AUC: j 31 % (j 8 bis j 47) Cmin: j 40 %

Eine ähnliche Reduktion der Indinavirexposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1.000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde (Induktion von CYP3A4). Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteasehemmer wird auf den nachstehenden Abschnitt über Ritonavir verwiesen.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfeh­lung für eine Anwendung von Indinavir in Kombination mit Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva zu geben. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavirkonzen­trationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmaß dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion berücksichtigt werden, wenn ein Therapieschema gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz, einen der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva, enthält.

Indinavir/Emtri­citabin (800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir: AUC: ~ Cmax: ■^

Emtricitabin: AUC: ~ Cmax:

Indinavir/

Tenofovirdisoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.)

Indinavir: AUC: ~ Cmax: ■^

Tenofovir: AUC: ~ Cmax:

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Lopinavir/Rito­navir/ Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./

100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavir/Rito­navir:

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Tenofovir:

AUC: t 32 % (t 25 bis t 38)

Cmax:

Cmin: t 51 % (t 37 bis t 66)

Höhere

Tenofovirkonzen­trationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, verstärken.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfeh­lung für eine Anwendung von Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­vird isoproxil Zentiva wird nicht empfohlen.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Lopinavir/Ritonavir Weichkapseln oder Lösung zum

Einnehmen/Efavirenz

Lopinavir/Ritonavir

Tabletten/Efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Erhebliche Abnahme der Lopinavirexpo­sition, die eine Dosisanpassung von Lopinavir/Ritonavir erforderlich macht. Bei Kombination mit Efavirenz und zwei NRTIs führte eine Dosis von 533/133 mg Lopinavir/Ritonavir (W eichkapseln) zweimal täglich zu vergleichbaren Lopinavirplas­makonzentratio nen wie Lopinavir/Ritonavir (Weichkapseln) 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz (historische Daten).

Lopinavirkonzen­tration: j 30–40 %

Lopinavirkonzen­trationen: ähnlich wie

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. In Kombination mit Efavirenz ist eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir erforderlich. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteasehemmer wird auf den nachstehenden Abschnitt über Ritonavir verwiesen.

Lopinavir/Rito­navir/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:

Morgen-AUC: $ 18 % (t 6 bis $ 33) Abend-AUC: ^ Morgen-Cmax: t 24 % (t 12 bis t 38) Abend-Cmax: ^ Morgen-Cmm: t 42 % (t 9 bis t 86) Abend-Cmin: t 24 % (t 3 bis t 50)

Efavirenz:

AUC: t 21 % (t 10 bis t 34) Cmax: t 14 % (t 4 bis t 26) Cmin: t 25 % (t 7 bis t 46) (Hemmung der CYP-vermittelten oxidativen Metabolisierung)

Die Kombination aus Efavirenz und Ritonavir 500 mg oder 600 mg zweimal täglich erwies sich als nicht gut verträglich (unter anderem traten Schwindel, Übelkeit, Parästhesien und erhöhte Leberenzymwerte auf). Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verträglichkeit von Efavirenz in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg ein- oder zweimal täglich) vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg und Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist die Möglichkeit zu bedenken, dass aufgrund der potentiellen pharmakodynamischen Interaktion vermehrt Efavirenz-assoziierte unerwünschte Ereignisse auftreten.

Ritonavir/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Saquinavir/Ri­tonavir/ Efavirenz

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteasehemmer wird auf den obigen Abschnitt über Ritonavir verwiesen.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfeh­lung für eine Anwendung von Saquinavir/ Ritonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir/ Ritonavir und Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva in Kombination mit Saquinavir als einzigem Proteasehemmer wird nicht empfohlen.

Saquinavir/Ri­tonavir/ Tenofovirdisoproxil

Es gab keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Ritonavir-geboostertem Saquinavir.

Saquinavir/Ri­tonavir/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

CCR5-Antagonist

Maraviroc/Efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:

AUCi2h: j 45 % (j 38 bis j 51)

Cmax: j 51 % (j 37 bis j 62)

Die Konzentration von Efavirenz wurde nicht untersucht. Ein Effekt wird nicht erwartet.

Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, das Maraviroc enthält.

Maraviroc/

Tenofovirdisoproxil (300 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Maraviroc:

AUCi2h: ^

Cmax:

Die Konzentration von Tenofovir wurde nicht untersucht. Ein Effekt wird nicht erwartet.

Maraviroc/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Integrase-Strangtransfer-H

emmer

Raltegravir/E­favirenz (400 mg Einzeldosis/-)

Raltegravir:

AUC: j 36 %

Ci2h: j 21 %

Cmax: j 36 %

(Induktion von UGT1A1)

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Raltegravir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Raltegravir/

Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./-)

Raltegravir:

AUC: f 49 %

Ci2h: f 3 %

Cmax: f 64 %

(Mechanismus der

Wechselwirkung unbekannt)

Tenofovir:

AUC: j 10 %

Ci2h: j 13 %

Cmax: j 23 %

Raltegravir/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

NRTIs und NNRTIs

NRTIs/Efavirenz

Spezifische Wechselwirkun­gsstudien mit Efavirenz und anderen NRTIs als Lamivudin, Zidovudin und Tenofovirdisoproxil wurden nicht durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen wurden nicht beobachtet und sind nicht zu erwarten, da die NRTIs auf einem anderen Weg als Efavirenz metabolisiert werden und es deshalb unwahrscheinlich ist, dass sie um die gleichen metabolischen Enzyme und Ausscheidungswege konkurrieren.

Aufgrund der Ähnlichkeit von Lamivudin und Emtricitabin, einem Wirkstoff von Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva, darf Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva nicht gleichzeitig mit Lamivudin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

NNRTIs/Efavirenz

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Da die Anwendung von zwei NNRTIs sich hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit als nicht sinnvoll erwiesen hat, wird die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und einem weiteren NNRTI nicht empfohlen.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Didanosin/

Tenofovirdisoproxil

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40–60 %.

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Didanosin wird nicht empfohlen.

Eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Didanosin kann das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöhen. Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, die mitunter tödlich verlaufen, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin mit einer Dosis von 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4 Zellzahl assoziiert: Diese ist möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d. h. aktivem) Didanosin führte. Wurde eine auf 250 mg verringerte Dosis von Didanosin gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Didanosin/Efavirenz

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Didanosin/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Hepatitis-C-antivirale Arzneimittel

Elbasvir/Grazo­previr + Efavirenz

Elbasvir:

AUC: j 54%

Cmax: j 45%

(Induktion von CYP3A4 oder

P-gp – Auswirkung auf

Elbasvir)

Grazoprevir:

AUC: j 83%

Cmax: j 87%

(Induktion von CYP3A4 oder

P-gp – Auswirkung auf

Grazoprevir)

Efavirenz:

AUC: ~

Cmax:

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Elbasvir/Grazo­previr ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazo­previr führen kann. Dieser Verlust ist auf ein signifikantes Absinken der Elbasvir-/Grazoprevir-Plasmakonzentra­tionen zurückzuführen, welches durch die Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp verursacht wird. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation für Elbasvir/Grazo­previr.

Glecaprevir/Pi­brentasvir/ Efavirenz

Erwartet:

Glecaprevir: j

Pibrentasvir: j

Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pi­brentasvir mit Efavirenz, einem Bestandteil von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva, kann zu deutlich verringerten Plasmakonzentra­tionen von Glecaprevir und Pibrentasvir führen, was zu einer reduzierten therapeutischen Wirkung führt. Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pi­brentasvir mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva wird nicht empfohlen. Weitere Informationen sind der Fachinformation für Glecaprevir/Pi­brentasvir zu entnehmen.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Ledipasvir/So­fosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/ 245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: j 34 % (j 41 bis j 25) Cmax: j 34 % (j 41 bis t 25) Cmin: j 34 % (j 43 bis t 24)

Sofosbuvir:

AUC: ~

Cmax:

GS-3310071:

AUC: ~

Cmax:

Cmin: "^

Efavirenz:

AUC: ~ Cmax: ■^ Cmin:

Emtricitabin:

AUC: ~

Cmax:

Cmin: "^

Tenofovir:

AUC: t 98 % (t 77 bis t 123) Cmax: t 79 % (t 56 bis t 104) Cmin: t 163 % (t 137 bis t 197)

Keine Dosisanpassung empfohlen. Die erhöhte Tenofovirexposition könnte zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen, darunter

Nierenfunktion­sstörungen, führen. Die Nierenfunktion muss engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir/Vel­patasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ~

Cmax: 1 38 % (1 14 bis 1

67)

GS-3310071:

AUC: ~

Cmax:

Cmin: ■^

Velpatasvir:

AUC: 1 53 % (1 61 bis 1

43)

Cmax: 1 47 % (1 57 bis 1

36)

Cmin: 1 57 % (1 64 bis 1

48)

Efavirenz:

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Emtricitabin:

AUC: ~

Cmax:

Cmin: ■^

Tenofovir:

AUC: 1 81 % (1 68 bis 1 94)

Cmax: 1 77 % (1 53 bis 1

104)

Cmin: 1 121 % (1 100 bis 1

143)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/ Voxilaprevir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentra­tionen von Velpatasvir und Voxilaprevir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Sofosbuvir/Vel­patasvir bzw. Sofosbuvir/Vel­patasvir/ Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Sofosbuvir/Vel­patasvir/

Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Wechselwirkungen wurden nur für Sofosbuvir/Vel­patasvir untersucht.

Erwartet:

Voxilaprevir: ^

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/ 245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ~

Cmax: j 19 % (j 40 bis t 10)

GS-3310071:

AUC: ~

Cmax: j 23 % (j 30 bis t 16)

Efavirenz:

AUC: ~

Cmax:

Cmin:

Emtricitabin:

AUC: ~

Cmax:

Cmin: ■^

Tenofovir:

AUC: ~

Cmax: t 25 % (t 8 bis t 45)

Cmin:

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Sofosbuvir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

Antibiotika

Clarithromycin/E­favirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycin:

AUC: j 39 % (j 30 bis j 46) Cmax: j 26 % (j 15 bis j 35) Clarithromycin-14-hydroxymetabolit:

AUC: t 34 % (t 18 bis t 53) Cmax: t 49 % (t 32 bis t 69)

Efavirenz:

AUC: ~

Cmax: t 11 % (t 3 bis t 19) (Induktion von CYP3A4)

Exanthembildung bei 46 % der nicht infizierten Probanden bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Clarithromycin.

Die klinische Relevanz dieser Plasmaspiegelände­rungen von Clarithromycin ist nicht bekannt. Alternativen zu Clarithromycin (z. B. Azithromycin) können in Erwägung gezogen werden. Andere Makrolidantibiotika wie Erythromycin wurden in Kombination mit Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva nicht untersucht.

Clarithromycin/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Clarithromycin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Antimykobakte­rielle Arzneimittel

Rifabutin/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutin:

AUC: j 38 % (j 28 bis j 47)

Cmax: j 32 % (j 15 bis j 46)

Cmin: j 45 % (j 31 bis j 56)

Efavirenz:

AUC: ~

Cmax: "^

Cmin: j 12 % (j 24 bis t 1) (Induktion von CYP3A4)

In Kombination mit Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva sollte die tägliche Dosis von Rifabutin um 50 % erhöht werden. Wird Rifabutin zwei- oder dreimal wöchentlich in Kombination mit Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva angewendet, ist eine Verdoppelung der Rifabutindosis in Betracht zu ziehen. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Rifabutin/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Rifabutin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Rifampicin/Efa­virenz (600 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: j 26 % (j 15 bisj 36) Cmax: j 20 % (j 11 bisj 28) Cmin: j 32 % (j 15 bisj 46) (Induktion von CYP3A4 und CYP2B6)

Bei Anwendung von Efavirenz/ Emtricitabin/Te­nofovirdisopro­xil Zentiva mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, kann die zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) zu einer ähnlichen Efavirenzexposition führen wie die Einnahme der täglichen Efavirenzdosis von 600 mg ohne Rifampicin. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Rifampicindosis bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva wird nicht empfohlen.

Rifampicin/

Tenofovirdisoproxil (600 mg q.d./245 mg q.d.)

Rifampicin: AUC: ~ Cmax:

Tenofovir: AUC: ~ Cmax:

Rifampicin/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Antimykotika

Itraconazol/E­favirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazol:

AUC: j 39 % (j 21 bisj 53) Cmax: j 37 % (j 20 bisj 51) Cmin: j 44 % (j 27 bisj 58) (verminderte Itraconazol-Konzentrationen: Induktion von CYP3A4)

Hydroxyitraconazol:

AUC: j 37 % (j 14 bis j 55) Cmax: j 35 % (j 12 bis j 52) Cmin: j 43 % (j 18 bis j 60)

Efavirenz:

AUC: ~

Cmax: Cmin:

Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol bei Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva gemacht werden kann, sollte eine alternative antimykotische Therapie erwogen werden.

Itraconazol/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Itraconazol/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Posaconazol/E­favirenz (-/400 mg q.d.)

Posaconazol:

AUC: j 50 %

Cmax: j 45 %

(Induktion von UDP-G)

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken.

Posaconazol/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Posaconazol/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Voriconazol/E­favirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazol: AUC: j 77 % Cmax: j 61 %

Efavirenz:

AUC: f 44 % Cmax: f 38 % (kompetitive Hemmung der oxidativen Metabolisierung)

Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Da Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva ein Fixkombination­spräparat ist, kann die Efavirenzdosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden.

Voriconazol/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Voriconazol/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Antimalariamittel

Artemether/Lu­mefantrin/ Efavirenz (20/120-mg-Tablette, 6 Dosen mit jeweils

4 Tabletten über 3 Tage/ 600 mg q.d.)

Artemether:

AUC: j 51 %

Cmax: j 21 %

Dihydroartemisinin (aktiver

Metabolit):

AUC: j 46 %

Cmax: j 38 %

Lumefantrin:

AUC: j 21 %

Cmax: ■^

Efavirenz:

AUC: j 17 %

Cmax:

(Induktion von CYP3A4)

Da verringerte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer verminderten Wirksamkeit gegen Malaria führen können, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva mit Artemether/Lu­mefantrin-Tabletten Vorsicht geboten.

Artemether/Lu­mefantrin/ Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Artemether/Lu­mefantrin/ Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid/Efa virenz (250/100 mg Einzeldosis/ 600 mg q.d.)

Atovaquon:

AUC: j 75 % (j 62 bis j 84)

Cmax: j 44 % (j 20 bis j 61)

Proguanil:

AUC: j 43 % (j 7 bis j 65)

Cmax:

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva sollte vermieden werden.

Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid/ Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid/ Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin/E­favirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazepin:

AUC: j 27 % (j 20 bis j 33) Cmax: j 20 % (j 15 bis j 24) Cmin: j 35 % (j 24 bis j 44)

Efavirenz:

AUC: j 36 % (j 32 bis j 40) Cmax: j 21 % (j 15 bis j 26) Cmin: j 47 % (j 41 bis j 53) (verminderte

Carbamazepinkon­zentration: CYP3A4-Induktion; verminderte

Efavirenzkonzen­trationen: Induktion von CYP3A4 und CYP2B6)

Die gleichzeitige Anwendung höherer Dosen von Efavirenz oder Carbamazepin ist nicht untersucht worden.

Für die Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva mit Carbamazepin kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden. Es sollte eine alternative antikonvulsive Therapie erwogen werden. Der Plasmaspiegel von Carbamazepin sollte periodisch überwacht werden.

Carbamazepin/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Carbamazepin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Phenytoin, Phenobarbital und andere Antikonvulsiva, die Substrate der CYP-Isozyme sind

Wechselwirkungen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit einer Senkung oder Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von Phenytoin, Phenobarbital und anderen Antikonvulsiva, die Substrate der CYP-Isozyme sind, wenn sie gleichzeitig mit Efavirenz angewendet werden

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und einem Antikonvulsivum, das ein Substrat der CYP-Isozyme ist, sollte eine periodische Überwachung der Antikonvulsivas­piegel durchgeführt werden.

Valproinsäure/E­favirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es sind begrenzte Daten verfügbar, die darauf hinweisen, dass keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Valproinsäure besteht.

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Valproinsäure können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Die Patienten müssen zur Kontrolle von Anfällen überwacht werden.

Valproinsäure/ Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Valproinsäure/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

V igabatrin/E­favirenz Gabapentin/Efa­virenz

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Klinisch relevante Interaktionen werden nicht erwartet, da Vigabatrin und Gabapentin ausschließlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden und es daher unwahrscheinlich ist, dass sie um dieselben metabolischen Enzymsysteme und Eliminationswege konkurrieren wie Efavirenz.

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Vigabatrin oder Gabapentin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

V igabatrin/Em­tricitabin Gabapentin/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Vigabatrin/ Tenofovirdisoproxil Gabapentin/ Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin/Efavirenz

Acenocoumarol/E­favirenz

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Die Plasmakonzentra­tionen und Wirkungen von Warfarin oder Acenocoumarol werden möglicherweise durch Efavirenz gesteigert oder verringert.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva kann eine Dosisanpassung von Warfarin oder Acenocoumarol erforderlich sein.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI)

Sertralin/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralin:

AUC: j 39 % (j 27 bis j 50) Cmax: j 29 % (j 15 bis j 40) Cmin: j 46 % (j 31 bis j 58)

Efavirenz:

AUC: ~

Cmax: t 11 % (t 6 bis t 16)

Cmin: ■^

(Induktion von CYP3A4)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva sollten sich Erhöhungen der Sertralin-Dosierung nach dem klinischen Ansprechen richten.

Sertralin/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Sertralin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Paroxetin/Efavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetin: AUC: ^ Cmax: Cmin:

Efavirenz: AUC: ^ Cmax: Cmin:

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Paroxetin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Paroxetin/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Paroxetin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Fluoxetin/Efavirenz

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Da Fluoxetin ein mit Paroxetin vergleichbares metabolisches Profil hat, d. h. einen starken hemmenden Effekt auf CYP2D6, sind für Fluoxetin gleichfalls keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Fluoxetin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Fluoxetin/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Fluoxetin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Norepinephrin- und Dopamin-Wiederaufnahme­hemmer

Bupropion/Efavirenz (150 mg Einzeldosis [verzögerte

Freisetzung]/600 mg q.d.)

Bupropion:

AUC: j 55 % (j 48 bis j 62)

Cmax: j 34 % (j 21 bis j 47)

Hydroxybupropion:

AUC: ~

Cmax: t 50 %(t 20 bis t 80) (Induktion von CYP2B6)

Erhöhungen der Bupropiondosis sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch sollte die empfohlene Maximaldosis von Bupropion nicht überschritten werden. Eine Dosisanpassung für Efavirenz ist nicht erforderlich.

Bupropion/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Bupropion/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

KARDIOVASKULÄRE ARZNEIMITTEL

Calciumkanalbloc­ker

Diltiazem/Efavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:

AUC: j 69 % (j 55 bis j 79) Cmax: j 60 % (j 50 bis j 68) Cmin: j 63 % (j 44 bis j 75)

Desacetyldiltiazem:

AUC: j 75 % (j 59 bis j 84) Cmax: j 64 % (j 57 bis j 69) Cmin: j 62 % (j 44 bis j 75)

N-Monodesmethyl­diltiazem: AUC: j 37 % (j 17 bis j 52) Cmax: j 28 % (j 7 bis j 44) Cmin: j 37 % (j 17 bis j 52)

Efavirenz:

AUC: t 11 % (t 5 bis t 18) Cmax: t 16 % (t 6 bis t 26) Cmin: t 13 % (t 1 bis t 26) (Induktion von CYP3A4) Der Anstieg der pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz wird nicht als klinisch signifikant erachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva sollten sich Dosisanpassungen von Diltiazem nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Diltiazem).

Diltiazem/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Diltiazem/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Nicardipin

Wechselwirkungen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil wurden nicht untersucht. Wenn Efavirenz gleichzeitig mit einem Kalziumkanalblocker angewendet wird, der ein Substrat des CYP3A4-Enzyms ist, ist eine Verringerung der Konzentration des Kalziumkanalbloc­kers im Plasma möglich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva sollten sich Dosisanpassungen von Kalziumkanalbloc­kern nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für den Kalziumkanalbloc­ker).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

LIPIDSENKENDE ARZNEIMITTEL

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Atorvastatin/E­favirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatin:

AUC: j 43 % (j 34 bis j 50) Cmax: j 12 % (j 1 bis j 26)

2-Hydroxyatorvas­tatin: AUC: j 35 % (j 13 bis j 40)

Cmax: j 13 % (j 0 bis j 23)

4-Hydroxyatorvas­tatin:

AUC: j 4 % (j 0 bis j 31) Cmax: j 47 % (j 9 bis j 51)

Aktive HMG-CoA-Reduktasehemmer insgesamt: AUC: j 34 % (j 21 bis j 41) Cmax: j 20 % (j 2 bis j 26)

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva können Dosisanpassungen von Atorvastatin notwendig werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Atorvastatin).

Atorvastatin/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Atorvastatin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Pravastatin/E­favirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.)

Pravastatin:

AUC: j 40 % (j 26 bis j 57)

Cmax: j 18 % (j 59 bis f 12)

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva können Dosisanpassungen von Pravastatin notwendig werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Pravastatin).

Pravastatin/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Pravastatin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Simvastatin/E­favirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatin:

AUC: j 69 % (j 62 bis j 73) Cmax: j 76 % (j 63 bis j 79)

Simvastatinsäure:

AUC: j 58 % (j 39 bis j 68) Cmax: j 51 % (j 32 bis j 58)

Aktive HMG-CoA-Reduktasehemmer insgesamt: AUC: j 60 % (j 52 bis j 68) Cmax: j 62 % (j 55 bis j 78) (Induktion von CYP3A4)

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste nicht die AUC oder die Cmax-Werte von Efavirenz.

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva können Dosisanpassungen von Simvastatin notwendig werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Simvastatin).

Simvastatin/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Simvastatin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Rosuvastatin/E­favirenz

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. Rosuvastatin wird größtenteils unverändert über die Fäzes ausgeschieden, weshalb eine Wechselwirkung mit Efavirenz nicht erwartet wird.

Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva und Rosuvastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Rosuvastatin/Em­tricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Rosuvastatin/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Oral:

Ethinylestradiol + Norgestimat/E­favirenz (0,035 mg + 0,25 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Ethinylestradiol:

AUC: ~

Cmax:

Cmin: i 8 % (t 14 bis i 25)

Norelgestromin (aktiver

Metabolit):

AUC: i 64 % (i 62 bis i 67) Cmax: i 46 % (i 39 bis i 52) Cmin: i 82 % (i 79 bis i 85)

Levonorgestrel (aktiver

Metabolit):

AUC: i 83 % (i 79 bis i 87) Cmax: i 80 % (i 77 bis i 83) Cmin: i 86 % (i 80 bis i 90) (Metabolismusin­duktion)

Efavirenz: keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen.

Die klinische Signifikanz dieser Auswirkungen ist nicht bekannt.

Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige Barriere-Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Ethinylestradiol/ Tenofovirdisoproxil (-/245 mg q.d.)

Ethinylestradiol: AUC: ~ Cmax:

Tenofovir: AUC: ~ Cmax:

Norgestimat/ Ethinylestradiol/ Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Injektion:

Depomedroxypro­gesteron-acetat (DMPA)/Efavirenz (150 mg i. m. Einzeldosis DMPA)

In einer dreimonatigen Wechselwirkun­gsstudie zeigten sich bei Patienten, die eine Efavirenz-haltige antiretrovirale Therapie erhielten, verglichen mit solchen, die keine antiretrovirale Therapie erhielten, keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von MPA. Die Autoren einer anderen Studie kamen zu ähnlichen Resultaten, obwohl in dieser Studie die MPA-Plasmaspiegel eine höhere Variabilität aufwiesen. Entsprechend der Ovulationshemmung blieben in beiden Studien die Plasmaprogeste­ronspiegel für Patienten, die Efavirenz und DMPA erhielten, niedrig.

Aufgrund der begrenzten zur Verfügung stehenden Daten muss zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva eine zuverlässige Barriere-Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

DMPA/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

DMPA/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Implantat:

Etonogestrel/E­favirenz

Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4). Seit der Markteinführung gab es gelegentlich Meldungen über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten.

Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige Barriere-Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Etonogestrel/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht

Etonogestrel/ Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

IMMUNSUPPRESSIVA

Durch CYP3A4 metabolisierte Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)/Efa­virenz

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

^ Exposition des Immunsuppressivums kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4).

Es kann davon ausgegangen werden, dass diese Immunsuppressiva die Efavirenzexposition nicht beeinflussen.

Eine Dosisanpassung für das Immunsuppressivum kann nötig sein. Es wird eine engmaschige Überwachung der Konzentrationen des Immunsuppressivums über mindestens 2 Wochen (bis zum Erreichen stabiler Konzentrationen) empfohlen, wenn eine Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva begonnen oder beendet wird.

Tacrolimus/Em­tricitabin/ Tenofovirdisoproxil (0,1 mg/kg q.d./200 mg/ 245 mg q.d.)

Tacrolimus:

AUC: ~

Cmax:

C24h: ^

Emtricitabin:

AUC: ~

Cmax:

C24h: ^

Tenofovirdiso­proxil:

AUC: ~

Cmax:

C24h: ^

OPIOIDE

Methadon/Efavirenz (35–100 mg q.d./ 600 mg q.d.)

Methadon:

AUC: j 52 % (j 33 bis j 66) Cmax: j 45 % (j 25 bis j 59) (Induktion von CYP3A4)

In einer Studie an HIV-Infizierten mit intravenösem Drogenkonsum bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Methadon einen Rückgang des Plasmaspiegels von Methadon sowie OpiatEntzugser­scheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22 % erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern.

Aufgrund des Risikos der QTc-Verlängerung ist die gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C min mit 90 %-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva (Efavirenz 600 mg, Emtricitabin 200 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg)

Methadon/ Tenofovirdisoproxil (40–110 mg q.d./ 245 mg q.d.)

Methadon: AUC: ^ Cmax: Cmin:

Tenofovir: AUC: ^ Cmax: Cmin:

Methadon/Emtri­citabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Buprenorphin/Na­loxon/ Efavirenz

Buprenorphin:

AUC: j 50 %

Norbuprenorphin:

AUC: j 71 %

Efavirenz:

Keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Trotz der Verringerung der Buprenorphinex­position zeigte kein Patient Entzugsersche­inungen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtri­citabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva ist eine Dosisanpassung von Buprenorphin möglicherweise nicht erforderlich.

Buprenorphin/Na­loxon/

Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Buprenorphin/Na­loxon/

Tenofovirdisoproxil

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

1 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

Studien zu sonstigen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ri­tonavir, Lorazepam, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol verursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkun­gspotential zwischen Efavirenz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir verursachte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin oder Ribavirin verursachte ebenfalls keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe nachstehend und Abschnitt 5.3)

Mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaf­tstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva beginnen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva sollte in Kombination mit anderen empfängnisver­hütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) immer eine Barriere-Methode angewendet werden.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz werden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva empfohlen.

Schwangerschaft

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potentielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Berichte von 904 Schwanger­schaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler waren ähnlich denen, die bei mit nicht Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölke­rung liegt bei 0,5–1 Fällen pro 1.000 Lebendge­burten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil: Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efavirenz kann auch Konzentration­sstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome von der Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Patienten entweder als Fixkombination in einer Tablette (Studie AI266073) oder als Kombination der Einzelarzneimittel (Studie GS-01–934) untersucht. Die Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denjenigen, die in vorausgegangenen Studien mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet worden sind. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie AI266073 behandelt wurden und für die ein Zusammenhang mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren psychiatrische Erkrankungen (16 %), Erkrankungen des Nervensystems (13 %) und Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, neuropsychiatrische Nebenwirkungen (einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid, psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwere Leberreaktionen sowie Pankreatitis und Laktatazidose (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nierenfunktion­sstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil mit Nahrungsmitteln kann die Efavirenzexposition erhöhen und zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen, die während antiretroviraler Kombinationsthe­rapien mit den Wirkstoffen Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil und den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil aufgetreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeit und dem Wirkstoff/den Wirkstoffen von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (^ 1/10), häufig (^ 1/100, < 1/10), gelegentlich (^ 1/1.000, < 1/100) oder selten ( ^ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil: Meldungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über 48 Wochen, n = 203) aufgetretenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil standen, aber bisher nicht mit einem der einzelnen Wirkstoffe der Kombination aus

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva assoziiert waren, umfassen:

Häufig: – Anorexie

Gelegentlich: – Mundtrockenheit

– Zusammenhangloses Sprechen

– Gesteigerter Appetit

– Verminderte Libido

– Myalgie

1 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung).

2 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.

3 Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8, „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

4 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil gemeldet. Die Häufigkeitska­tegorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in klinischen Studien mit Efavirenz (n = 3.969) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ausschlag

In klinischen Studien mit Efavirenz traten Exantheme in der Regel in Form von leichten bis mittelschweren makulopapulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz bildeten. Bei den meisten Patienten besserten sich diese Exantheme bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, die ihre Therapie mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil aufgrund eines Exanthems unterbrochen haben, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wieder aufgenommen wird, ist die Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.

Psychiatrische Symptome

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für die schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, die in der Efavirenz-Spalte von Tabelle 2 aufgeführt sind.

ZNS-Symptome

ZNS-Symptome treten häufig in Zusammenhang mit Efavirenz, einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva, auf. In kontrollierten klinischen Studien mit Efavirenz traten ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität bei 19 % (schwere 2 %) der Patienten auf und 2 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab. ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage mit Efavirenz auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Sie können häufiger auftreten, wenn die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Dies kann auf erhöhte Plasmaspiegel von Efavirenz zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint hier die Verträglichkeit zu verbessern (siehe Abschnitt 4.2).

Leberversagen unter Efavirenz

Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, war mitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.

Nierenfunktion­sstörungen

Da die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8, „Zusammenfassung zum Sicherheitspro­fil“). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktion­sstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktion­sstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Laktatazidose

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie schweren Leberschädigung (CPT, Klasse C) (siehe Abschnitt 4.3) oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdiso­proxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend. Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Anwendung der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil Zentiva behandelten Patienten mit einer leichten Nierenfunktion­sstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion

Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der Studie GS-01–934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patientenpopulation zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion vor.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, haben über verstärkte ZNS-Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardthera­piemaßnahmen eingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

Bis zu 30 % der Emtricitabindosis und ungefähr 10 % der Tenofovirdosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR06.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Hemmer der Reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die RT des humanen

Immundefizienzvirus 2 (HIV-2) oder die zellulären Desoxyribonukle­insäure-(DNA-)Polymerasen a, ß, y und 3. Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosid-Analogon von Cytidin.

Tenofovirdisoproxil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonop­hosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonop­hosphat.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro -Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, positiv- und placebokontro­llierten QT-Studie mit Crossover-Design und fixer Einzelsequenz in 3 Phasen und mit 3 Behandlungen an 58 gesunden Probanden, darunter besonders viele mit CYP2B6-Polymorphismen, untersucht. Die mittlere Cmax von Efavirenz bei Teilnehmern mit CYP2B6-6/6-Genotyp nach Anwendung einer Tagesdosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen betrug das 2,25-Fache der mittleren Cmax, die bei Teilnehmern mit CYP2B6-1/1-Genotyp beobachtet wurde. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von Efavirenz und der QTc-Verlängerung beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc beträgt die mittlere QTc-Verlängerung und die zugehörige Obergrenze des 90%igen Konfidenzintervalls 8,7 ms und

11,3 ms bei Probanden mit CYP2B6-6/6-Genotyp nach der Anwendung einer täglichen Dosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen (siehe Abschnitt 4.5).

Antivirale Aktivität in vitro

Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten Non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G.

Tenofovir zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale Aktivität gegen HBV.

Im Rahmen von Studien zur antiviralen Aktivität der kombinierten Anwendung von Efavirenz und Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additive bis synergistische antivirale Effekte beobachtet.

Resistenz

Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen Aminosäuresub­stitutionen in der HIV-1-RT, darunter L100I, V108I, V179D und Y181C. Im Rahmen klinischer Studien mit Efavirenz erwies sich K103N als die am häufigsten beobachtete RT-Substitution in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Substitutionen an den RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber mit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresisten­zprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die Substitution von K103N bei allen drei NNRTI zu einem Empfindlichke­itsverlust führt.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTI ist aufgrund der unterschiedlichen Bindungsorte am Zielenzym und des Wirkungsmechanismus gering. Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Zielenzyme gering.

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V- oder M184I-Substitution in der RT und bei Tenofovir aufgrund einer K65R-Substitution in der RT. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, was zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAM) einschließlich einer M41L- oder einer L210W-Substitution der RT aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdiso­proxil.

Resistenzentwic­klung in vivo (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten): Im Rahmen einer nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01–934), in der Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Einzelpräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenz und die Fixkombination aus Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil) bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten untersucht wurde, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit und Sicherheit ). Die Ergebnisse in Woche 144:

Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5 %) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5 %) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert < 0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe bei allen Patienten).

Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder die K70E-Mutation.

Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich in Viren bei 13 von 19 (68 %) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe und in Viren bei 21 von 29 (72 %) Patienten der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von Resistenzmutationen zeigt Tabelle 3.

Tabelle 3: Resistenzentwic­klung bis Woche 144 der Studie GS-01–934

*p < 0,05; Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten des Efavirenz + Emtricitabin +

Tenofovirdisoproxil-Arms mit denen des Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-

Arms

1Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)

2Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z. B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)

In der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie GS-01–934, in der Patienten die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen erhielten, wurden drei weitere Fälle einer Resistenzentwic­klung beobachtet. Alle drei Patienten hatten eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin plus Efavirenz über 144 Wochen erhalten und wurden dann auf die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt. Zwei Patienten mit bestätigtem virologischen Versagen entwickelten zu Woche 240 (96 Wochen Behandlung mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil) und zu Woche 204 (60 Wochen Behandlung mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil) Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, einschließlich der K103N-, V106V/I/M-und Y188Y/C-Substitution in der Reversen Transkriptase. Ein dritter Patient hatte bei Eintritt in die Verlängerungsphase mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil vorbestehende Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, sowie die M184V-Substitution in der Reversen Transkriptase, die mit einer Resistenz gegen Emtricitabin assoziiert ist. Dieser Patient zeigte ein suboptimales virologisches Ansprechen und entwickelte zu Woche 180 (36 Wochen Behandlung mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil) die NRTI-Resistenz-assoziierten Substitutionen K65K/R, S68N und K70K/E.

Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels zu den Einzelwirkstoffen, um nähere Informationen zur Resistenzentwic­klung in vivo bei diesen Arzneimitteln zu erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie (GS-01–934) über 144 Wochen erhielten antiretroviral nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin plus einmal täglich Efavirenz. Patienten, die die 144-wöchige Behandlung in einem der Behandlungsarme der Studie GS-01–934 abgeschlossen hatten, konnten optional in eine nicht verblindete Verlängerungsphase der Studie mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Es liegen Daten von 286 auf die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellten Patienten vor: 160 von ihnen waren zuvor mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil behandelt worden, die anderen 126 hatten Lamivudin und Zidovudin plus Efavirenz erhalten. Bei Patienten beider initialer Behandlungsgruppen, die anschließend in der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil erhielten, wurden hohe Raten an Virussuppression aufrechterhalten. Nach 96 Wochen Behandlung mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil blieb die Plasmakonzentration der HIV-1-RNA bei 82 % der Patienten bei < 50 Kopien/ml; bei 85 % blieb sie bei < 400 Kopien/ml (Intention-to-Treat-Analyse (ITT); Fehlende Daten = Versagen).

Studie AI266073 war eine nicht verblindete, randomisierte klinische Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten zum Vergleich der Wirksamkeit von der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase- Hemmern (NRTI) und einem Proteasehemmer oder einem nicht nukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmer, jedoch nicht einer Therapie mit allen Wirkstoffen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil. Die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe Abschnitt 4.2). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe (Efavirenz/Em­tricitabin/Te­nofovirdisopro­xil) führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt (N = 203) oder erhielten weiterhin ihre bisherige antiretrovirale Therapie (N = 97). Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit

Virussuppression unter antiretroviraler Kombinationsthe­rapie die Kombination aus

Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil erhielten

PVR (KM): Pure virologic response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-MeierMethode (KM) ermittelt

F: Fehlende Daten

Modifizierte LOCF: Post-hoc-Analyse, in der Patienten, die virologisch nicht ansprachen oder aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, als Therapieversager zählten; für andere Abbrecher wurde die Methode LOCF (last observation carried forward) angewendet.

Bei getrennter Analyse beider Strata waren die Ansprechraten bei den Patienten, die auf die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt wurden und die vorher einen PI erhalten hatten, numerisch niedriger [PVR (Analyse der Sensitivität): 92,4 % für Patienten mit einer Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil gegenüber 94,0 % für Patienten, die ihre bisherige Therapie fortführten (SBR-Patienten); eine Differenz (95 % KI) von –1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Im früheren NNRTI-Arm betrugen die Ansprechraten 98,9 % für Patienten mit einer Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil gegenüber 97,4 % für SBR-Patienten; eine Differenz (95 % KI) von 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %). Ein ähnlicher Trend war in einer Subgruppenanalyse von vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn aus einer retrospektiven Kohortenstudie (Datenerhebung über einen Zeitraum von 20 Monaten, siehe Tabelle 5) zu beobachten.

Tabelle 5: Erhalt der Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit) (Kaplan-Meier % (Standardfehler) [95%-KI]) in Woche 48 bei vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn, deren Therapie auf eine Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil umgestellt wurde, entsprechend der Art der vorherigen antiretroviralen Therapie (Kaiser-Permanente-Patientendaten­bank)

Zur Anwendung einer Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor. Es gibt keine klinischen Daten zu der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Patienten mit virologischem Versagen nach antiretroviraler Initialtherapie oder mit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Um die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei getrennter Anwendung bei HIV-infizierten Patienten zu bestimmen, wurden die separaten Darreichungsformen von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil verwendet. Die Bioäquivalenz einer Filmtablette der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil mit der kombinierten Anwendung einer Efavirenz-600-mg-Filmtablette plus einer Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel plus einer Tenofovirdisoproxil-245-mg-Filmtablette (letztere entspricht 300 mg Tenofovirdiso­proxilfumarat) nach einmaliger Anwendung bei nüchternen gesunden Probanden wurde im Rahmen der Studie GS-US-177–0105 ermittelt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177–0105

Prüfung: Einnahme einer einzelnen Fixkombination­stablette im Nüchternzustand

Vergleich: Efavirenz 600 mg als Einzeldosista­blette, 200 mg Emtricitabin als Kapsel und 245 mg

Tenofovirdisoproxil als Tablette, eingenommen im Nüchternzustand

Die Angaben für Prüfung und Vergleich sind Mittelwerte (% Variationskoef­fizient)

GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte

KI = Konfidenzintervall

Resorption

Bei HIV-infizierten Patienten wurde 5 Stunden nach Anwendung die maximale Plasmakonzentration von Efavirenz erreicht, die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 gM (29 %) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationsko­effizient CV in %]), der Mittelwert von Cmm im Steady-state bei 5,6 ± 3,2 gM (57 %) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 gM^h (40 %).

Emtricitabin wird rasch resorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV-infizierten Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steady-state bei 1,8 ± 0,7 gg/ml (Mittel ± SD) (39 % CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 gg/ml (80 %) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 gg*h/ml (31 %).

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovirkonzen­tration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30 %) und 2.287 ± 685 ng^h/ml (30 %). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug nach Einnahme im Nüchternzustand rund 25 %.

Nahrungseffekte

Die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil ist nicht in Verbindung mit der Aufnahme von Nahrungsmitteln untersucht worden.

Nach Anwendung von Efavirenz-Kapseln in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28 % bzw. 79 % im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin zu einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit bewirkte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen einen Anstieg der mittleren AUC von Tenofovir um 43,6 % bzw. 40,5 % sowie einen Anstieg der Cmax um 16 % bzw. 13,5 %, wobei die Emtricitabinex­position unverändert blieb.

Es wird empfohlen, dass die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhten Efavirenzkonzen­trationen und damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Es ist anzunehmen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer ist als nach Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.1).

Verteilung

Efavirenz wird stark (> 99 %) an menschliche Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden.

Die In-vitro- Bindung von Emtricitabin an Plasmaproteine beim Menschen liegt im Konzentration­sbereich von 0,02 bis 200 ^g/ml konzentration­sunabhängig bei < 4 %. Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bei ungefähr 1,4 l/kg. Nach oraler Anwendung wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzentration ungefähr 4,0.

Die In-vitro- Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein beim Menschen betrug in einem Konzentration­sbereich zwischen 0,01 und 25 ^g/ml weniger als 0,7 % (Plasmaproteine) bzw. 7,2 % (Serumproteine). Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Tenofovir bei ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Anwendung wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.

Biotransformation

Humanstudien und In-vitro- Studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz hauptsächlich durch das CYP-System zu hydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt wird, mit anschließender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind im Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Die In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isozyme sind und dass der Wirkstoff die CYP-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro- Studien hemmte Efavirenz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den in klinischer Anwendung erreichten Konzentrationen la­gen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isozyms CYP2B6 kann die Efavirenz-Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt, jedoch ist die Möglichkeit nicht auszuschließen, dass die Häufigkeit und Schwere Efavirenz-assoziierter unerwünschter Ereignisse zunimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22 % bis 42 % niedriger) und zu einer kürzeren terminalen

Halbwertszeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertszeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es konnte auch gezeigt werden, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Exposition von Raltegravir (ein UGT1A1– Substrat) wird durch die Anwesenheit von Efavirenz vermindert (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 1). Obgleich In-vitro- Daten darauf hinweisen, dass Efavirenz CYP2C9 und CYP2C19 hemmt, gibt es sich widersprechende Berichte über erhöhte oder erniedrigte Konzentrationen von Substraten dieser Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz in vivo. Der Gesamteffekt der gleichzeitigen Anwendung ist unklar.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro- Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigen humanen CYP-Isozyme, die an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt sind, vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Elimination

Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertszeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstu­die) und 40 bis 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34 % der radioaktiv markierten Efavirenzdosis wurden im Harn wieder gefunden und weniger als 1 % der Dosis wurde im Harn als unverändertes Efavirenz ausgeschieden.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminationshal­bwertszeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabindosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminationshal­bwertszeit von Tenofovir bei etwa 12 bis

18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70 bis 80 % der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug schätzungsweise ca.

210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Alter

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten sind vergleichbar. Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauen gegebenenfalls eine höhere Efavirenzexposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Ethnische Zugehörigkeit

Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass asiatische und von den pazifischen Inseln stammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenzexposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei Kleinkindern und Kindern im Alter von unter 18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil nach gleichzeitiger Anwendung der separaten Darreichungsformen oder nach Einnahme der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung wurden nicht geprüft.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von 200 mg Emtricitabin oder 245 mg Tenofovirdisoproxil wurden nach einmaliger Anwendung der Einzelpräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktion­sstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktion­sstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance bestimmt (normale Nierenfunktion bei Kreatinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin- Clearance = 50 bis 79 ml/min, mittelgradige Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin-Clearance = 30 bis 49 ml/min und schwere Nierenfunktion­sstörung bei Kreatinin-Clearance = 10 bis 29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 ^g^h/ml (25 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 ^g^h/ml (6 %) bei Patienten mit einer leichten, auf 25 ^g^h/ml (23 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktion­sstörung und auf 34 ^g^h/ml (6 %) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ng^h/ml (12 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ng^h/ml (30 %) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktion­sstörung, auf 6.009 ng^h/ml (42 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktion­sstörung und auf 15.985 ng^h/ml (45 %) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung.

Bei hämodialysepflichti­gen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabinex­position über 72 Stunden auf 53 ^g^h/ml (19 %) und der Tenofovirexposition über 48 Stunden auf 42.857 ng^h/ml (29 %).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavirenzdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Efavirenzexposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance

< 50 ml/min) wird die Anwendung einer Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosisintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationsta­blette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil wurden nicht bei HIV-infizierten Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung geprüft. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung darf die Kombination aus Efavirenz/Emtri­citabin/Tenofo­virdisoproxil nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung empfohlen. In einer Studie mit einer Einzeldosis von Efavirenz war die Halbwertszeit bei dem einzigen Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf die Möglichkeit einer deutlich vermehrten Anreicherung hindeutete. Eine Studie mit Mehrfachgabe von Efavirenz zeigte keine relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) im Vergleich zur Kontrolle. Die Daten reichten nicht aus, um zu bestimmen, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktion­sstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktion­sstörungen (Definition gemäß CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für Tenofovirdisoproxil erforderlich.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Efavirenz

Präklinische Studien zur Sicherheitsphar­makologie von Efavirenz lassen keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten Cynomolgus-Affen 1 Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Werten führte, die etwa um das 2-Fache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshy­perplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer Dosis erhielten, die zu 4– bis 13-fach höheren Plasma-AUC-Werten führte, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten.

In konventionellen Genotoxizitätstests war Efavirenz weder mutagen noch klastogen. Studien zum kanzerogenen Potential zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potentielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potential an männlichen Mäusen sowie männlichen und weiblichen Ratten waren negativ.

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten eine erhöhte fetale Resorption bei Ratten. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet. Allerdings wurden bei 3 von 20 Feten/Neuge­borenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen nach Dosen, die zu ähnlichen Plasmakonzentra­tionen von Efavirenz wie beim Menschen führten, Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerung der Zunge wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet.

Emtricitabin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tenofovirdiso­proxil

Präklinische Studien zur Sicherheitsphar­makologie von Tenofovirdisoproxil lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über dem oder im humantherapeu­tischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphat­konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter BMD (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der ^ 5fachen Exposition von jugendlichen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Dosis (^ der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstu­dien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro- Maus-Lymphom-Assay, keine eindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwach positive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis in einem In-vivo- Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Kanzerogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenaltumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Studien mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdiso­proxil

In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination dieser beiden Wirkstoffe wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose

Natriumdodecyl­sulfat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Tablettenfilm

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch 30 Tage haltbar.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Flasche aus Niederdruckpo­lyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die 30 Filmtabletten und Silicagel-Trocknungsmittel enthält.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkarton mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und Umkarton mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zum Öffnen der Flasche wird der kindergesicherte Verschluss nach unten gedrückt und gegen den Uhrzeigersinn gedreht.

7. inhaber der zulassung

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prag 10

Tschechische Republik

8. zulassungsnummer

EU/1/17/1210/001

EU/1/17/1210/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juli 2017