EnaCanpin 10 mg/10 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

1. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 10 mg Enalapril-maleat (entspricht 7,64 mg Enalapril) und 10 mg Lercanidipinhydrochlorid (entspricht 9,44 mg Lercanidipin).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung: Lactose-Monohydrat

Jede Filmtablette enthält 317 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Die Filmtabletten sind weiß, rund, leicht bikonvex mit abgeschrägten Kanten, Tab-lettendurchmesser 10 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, bei denen unter Lercanidipin-Monotherapie (10 mg) keine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werden kann.

Die Fixkombination EnaCanpin 10 mg/10 mg sollte nicht für die initiale Therapie von Bluthochdruck verwendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Patienten, deren Blutdruck durch die aus-schließliche Behandlung mit Lercanidipin 10 mg nicht angemessen kontrolliert wer-den kann, können entweder auf 20 mg Ler-canidipin hochtitriert oder auf das fixe Kombinationspräparat EnaCanpin 10 mg/10 mg umgestellt werden.

Ein individuelles Titrieren der Dosis mit den Einzelkomponenten wird empfohlen. Wo klinisch angemessen, kann die direkte Umstellung von der Monotherapie auf die Behandlung mit dem fixen Kombinations-präparat erwogen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Filmtablette pro Tag, die einmal täglich mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden sollte.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Die Dosierung sollte sich nach der Nieren-funktion der Patienten richten (siehe Ab-schnitt 4.4 „Nierenfunktionsstörung“).

Nierenfunktionsstörung

EnaCanpin ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Patienten unter Hämodialyse (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) kontraindiziert. Besondere Vor-sicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) Nie-renfunktionsstörung geboten.

Leberfunktionsstörung

EnaCanpin ist bei schwerer Leberfunkti-onsstörung kontraindiziert. Besondere Vor-sicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung geboten.

Kinder und Jugendliche:

Es gibt im Anwendungsgebiet Hypertonie keinen relevanten Nutzen von EnaCanpin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder vor der Anwendung des Arzneimittels:

• Das Arzneimittel sollte bevorzugt am

  Morgen, mindestens 15 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden.

• Dieses Arzneimittel darf nicht zusam-

  men mit Grapefruitsaft (siehe Abschnit-te 4.3 und 4.5) eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

EnaCanpin darf nicht eingenommen wer-den bei:

• Überempfindlichkeit gegen die Wirk-

  stoffe (Enalapril oder Lercanidipin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Überempfindlichkeit gegen einen ACE-

  Hemmer oder Dihydropyridin-Calciumkanalblocker

• anamnestisch bekanntem, durch vorher-

  gehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem

• hereditärem oder idiopathischem An-

  gioödem

• Schwangerschaft im zweiten und dritten

  Trimenon (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• linksventrikulärer Ausflussbehinderung

  (inklusive Aortenstenose)

• nicht behandelter Herzinsuffizienz
• instabiler Angina pectoris oder kürzlich

• (innerhalb eines Monats) aufgetretenem

  Myokardinfarkt

• schweren Nierenfunktionsstörungen

  (GFR < 30 ml/min) inklusive Patienten unter Dialyse

• schwerer Leberfunktionsstörung

• gleichzeitiger Anwendung von:

  • starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe

    Abschnitt 4.5)

    • Cyclosporin (siehe Abschnitt 4.5)
    • Grapefruit oder Grapefruitsaft (sie-he Abschnitt 4.5)

    • Die gleichzeitige Anwendung von

      EnaCanpin mit Aliskiren-haltigen Arz-neimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nieren-funktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

    • Gleichzeitige Anwendung einer Sacubit-ril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit EnaCanpin darf frühestens 36 Stun-den nach der letzten Dosis Sacubit-ril/Valsartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beo-bachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril eher zu ei-ner symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Herzin-suffizienz, mit oder ohne damit einherge-hende Niereninsuffizienz, wurde die symp-tomatische Hypotonie beobachtet. Dies tritt vermehrt bei Patienten mit Herzinsuffizienz höherer Schweregrade auf, welche hohe Dosen von Schleifendiuretika einnehmen, unter Hyponatriämie leiden oder deren renale Funktionen beeinträchtigt sind. Die-se Patienten sollten bei Therapiestart unter engmaschiger medizinischer Kontrolle ste-hen, und immer dann, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretikums ange-passt wird.

Die gleichen Überlegungen gelten auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebralen Erkrankungen, bei denen ein massiver Blutdruckabfall in einen Myo-kardinfarkt oder ein zerebrovaskuläres Er-eignis münden kann.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und – falls erforderlich – eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorüberge-hende hypotone Reaktion ist keine Kontra-indikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normali-siert hat.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die ei-nen normalen oder niedrigen Blutdruck ha-ben, kann Enalapril den systemischen Blut-druck weiter senken. Dieser Effekt ist zu erwarten, aber normalerweise kein Grund

zum Abbruch der Behandlung. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, könnte ei-ne Reduktion der Dosis und/oder Absetzen des Diuretikums und/oder Enalapril erfor-derlich sein.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis-kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali-ämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversa-gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elekt-rolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-zeitig angewendet werden.

Sick-Sinus-Syndrom

Bei der Anwendung von Lercanidipin bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (ohne Schrittmacher) wird besondere Vorsicht empfohlen.

Linksventriuläre Dysfunktion

Auch wenn in Studien mit hämodynami-scher Kontrolle keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, ist bei Patienten mit linksventriulärer Dysfunktion Vorsicht geboten.

Ischämische Herzerkrankung

Es wird vermutet, dass Patienten mit is-chämischer Herzkrankheit unter Behand-lung mit einigen kurz wirksamen Dihydro-pyridinen ein erhöhtes kardiovaskuläres Ri-siko aufweisen. Obwohl Lercanidipin lang-anhaltend wirksam ist, ist bei diesen Patien-ten Vorsicht geboten.

In seltenen Fällen können einige Dihydro-pyridine zu präkordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris führen. Sehr selten kann bei Patienten mit vorbe-stehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfälle erhöht werden. Vereinzelt könnten Fälle eines Myokardinfarktes beobachtet werden. (sie-he Abschnitt 4.8).

Nierenfunktionsstörung

Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Enalapril-Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktions-störung geboten. Eine routinemäßige Überwachung von Kalium und Kreatinin sind Teil der normalen medizinischen Pra-xis für diese Patienten.

Nierenversagen wurde im Zusammenhang mit Enalapril berichtet und wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, be-richtet. Nierenversagen unter Enalapril-Therapie ist in der Regel reversibel, wenn dies zeitnah erkannt und entsprechend be-handelt wird.

Bei manchen Hypertonikern ohne erkenn-bare bereits bestehender Nierenerkrankung steigen Harnstoff und Kreatinin im Blut an, wenn Enalapril gleichzeitig mit einem Di-uretikum verabreicht wurde. Eine Dosisre-duktion von Enalapril und / oder das Abset-zen des Diuretikums kann erforderlich sein. In dieser Situation erhöht sich die Möglich-keit einer Nierenarterienstenose (siehe Ab-schnitt 4.4, Renovaskuläre Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarteriens-tenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, ei-nen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuf-fizienz zu entwickeln. Der Verlust der Nie-renfunktion kann mit nur leichten Verände-rungen im Serum-Kreatinin auftreten. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwen-dung von Lercanidipin oder Enalapril bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nieren-transplantation vor. Daher wird die Be-handlung mit EnaCanpin für diese Patien-ten nicht empfohlen.

Peritonealdialyse

Lercanidipin ist mit der Entwicklung von einem trüben Peritonealdialysat bei Patien-ten unter Peritonealdialyse in Verbindung gebracht worden. Die Trübung ist durch ei-ne erhöhte Triglyzeridkonzentration im Pe-ritonealdialysat bedingt. Obwohl der Me-chanismus unbekannt ist, neigt die Trübung dazu, nach Absetzen von Lercanidipin ab-zuklingen. Es ist wichtig, diesen Zusam-

menhang zu erkennen, da ein trübes Peri-tonealdialysat mit einer infektiösen Peri-tonitis verwechselt werden und somit zu ei-ner unnötigen Krankenhauseinweisung und empirischer Antibiotikagabe führen kann.

Leberversagen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden.

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fort-schreitet. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme ent-wickeln, müssen den ACE-Hemmer abset-zen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmern wurden Neutrope-nie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne beson-dere Risikofaktoren tritt selten eine Neutro-penie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopuri-nol, Procainamid oder bei Vorliegen meh-rerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nie-renfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in eini-gen Fällen auch nicht auf intensive Antibio-tika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozy-tenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt jegliches Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/ angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlich Enalapril be-richtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine voll-ständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustel-len. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, ohne Atemnot, können Patienten längere Be-obachtung benötigen, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden nicht ausreichend sein kann.

Sehr selten wurde über Todesfälle durch Angioödem mit Larynxödem oder Zungen-ödem berichtet. Bei Patienten mit Beteili-gung der Zunge, Glottis oder Kehlkopf ist eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich, vor allem bei jenen mit Atemwegschirurgie in der Vergangenheit. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegsobstruktion möglich erscheint, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe einer Ad-renalin-Lösung 1:1.000 (0,3 ml bis 0,5 ml)) und/oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu tref-fen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von An-gioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelös-tem Angioödem können besonders gefähr-det sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we-gen des erhöhten Risikos eines An-gioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis EnaCanpin begonnen werden. Eine Behandlung mit EnaCanpin darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan be-gonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Therapie mit ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu ei-nem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Beeinträch-tigung der Atemwege) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be-handlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patien-ten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Desensibilisierung mit Insektengiften

Selten kam es während einer Desensibili-sierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphy-laktischen Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensi-bilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktische Reaktionen während der LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextran-sulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen ana-phylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hypoglykämie

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wer-den, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzu-ckerkontrollen erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten be-richtet. Typischerweise besteht kein Aus-wurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose von Hus-ten in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer größeren Ope-ration unterziehen oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, er-halten, hemmt Enalapril die Bildung von Angiotensin II, das als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion entstehen würde. Sollte es aufgrund dieses Mecha-nismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Serumkalium

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Al-dosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Risikofak-toren für eine Hyperkaliämie sind Nierenin-suffizienz, Verschlechterung der Nieren-funktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mel-litus, interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydrierung, akute kardiale Dekompensa-tion, metabolische Azidose und die gleich-zeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumergän-zungsmitteln oder Kaliumsalzersatzpräpa-raten; oder bei Patienten, welche andere Arzneimittel einnehmen, die mit einer Er-höhung des Serum-Kalium Spiegels ver-

bunden sind, (z. B. Heparin, Trimethoprim oder Co-Trimoxazol, auch bekannt als Tri-methoprim/Sulfamethoxazol) und insbe-sondere Aldosteron-Antagonisten oder An-giotensin-Rezeptor-Blocker. Die Verwen-dung von Kaliumergänzungsmitteln, kali-umsparenden Diuretika oder Kaliumsalzer-satzpräparaten kann insbesondere bei Pati-enten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem deutlichen Anstieg des Serum-Kalium Spiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien hervorrufen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen. Wenn die gleichzeiti-ge Anwendung von Enalapril und einem der oben genannten Substanzen angezeigt ist, sollten sie mit Vorsicht und unter häufi-ger Kontrolle des Serum-Kalium Spiegels durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalap-ril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Induktoren von CYP3A4

Induktoren von CYP3A4, wie Antikonvul-siva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin können die Lercanidipin-Serumspiegel herabsetzen, so dass die Wirksamkeit von Lercanidipin geringer als erwartet ausfallen könnte (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patien-ten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

EnaCanpin wird während der Schwanger-schaft nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Enalapril sollte nicht während einer Schwangerschaft eingeleitet werden. Sofern eine kontinuierliche ACE-Hemmer-Therapie erforderlich ist, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, zu einer alternativen blutdrucksenkenden Behand-lung mit bewährtem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft wechseln. Eine Behandlung mit ACE-Hemmern ist sofort nach Diagnose einer

Schwangerschaft zu stoppen und eine alter-native Therapie zu beginnen (siehe Ab-schnitt 4.3 und 4.6).

Der Gebrauch von Lercanidipin während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Stillzeit

Während der Stillzeit wird der Gebrauch von EnaCanpin nicht empfohlen (siehe Ab-schnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihyperto-nika verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

EnaCanpin enthält Lactose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Die antihypertensive Wirkung von EnaCanpin könnte durch andere blutdruck-senkende Arzneimittel wie Diuretika, Beta-Blocker, Alpha-Blocker und andere Wirk-stoffe verstärkt werden.

Zudem wurden die folgenden Wechselwir-kungen mit dem einen oder anderen Be-standteil des Kombinationspräparats beo-bachtet.

Enalaprilmaleat

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben ge-zeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz,

die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Ab-nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Sal-zersatzmittel

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Obwohl der Serumkali-umwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Enalapril behandelt werden, eine Hyperka-liämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Epleneron, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kali-umhaltige Salzersatzmittel können zu ei-nem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn EnaCanpin zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimo-xazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von EnaCanpin mit den vorgenannten Arznei-mitteln nicht empfohlen. Wenn die gleich-zeitige Anwendung aufgrund einer nach-gewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden rever-sible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte be-richtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwen-dung von Enalapril mit Lithium wird des-halb nicht empfohlen; sollte diese Kombi-nation aber erforderlich sein, sind die Se-rum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4)

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersen-kenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwen-dung von ACE-Hemmern und Antidiabeti-ka (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie be-steht. Diese Fälle treten offenbar insbeson-dere in den ersten Wochen der kombinier-ten Behandlung sowie bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiureti-ka)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diure-tika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei The-rapiebeginn mit Enalapril führen (siehe Ab-schnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einen Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der The-rapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril steigern. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blut-druck weiter senken.

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) können die Wirkung von Diuretika und anderen anti-hypertensiven Arzneimitteln abschwächen. Daher kann die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAR ein-schließlich selektiver COX-2-Hemmer ab-geschwächt werden.

Die gemeinsame Anwendung von NSAR (inklusive COX-2-Inhibitoren) und Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunk-tion führen. Diese ist gewöhnlich reversi-bel. Selten kann es auch zu akutem Nieren-versagen kommen, insbesondere bei Patien-ten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. bei älteren Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, einschließlich Patienten unter Diuretika). Deshalb sollte diese Kombination bei Patienten mit einge-schränkter Nierenfunktion mit Vorsicht an-gewendet werden. Patienten sollten ausrei-chend Flüssigkeit trinken und es sollte eine Überwachung der Nierenfunktion nach Be-ginn der Begleittherapie und danach in re-gelmäßigen Abständen durchgeführt wer-den.

Alkohol

Alkohol erhöht den blutdrucksenkenden Ef-fekt der ACE-Hemmer.

Trizyklische Antidepressiva /Neuroleptika /Anästhetika /Narkotika

Die gleichzeitge Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung füh-ren (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdruck-senkende Wirkung von ACE-Hemmern ab-schwächen.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, beta-Blocker

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und beta-Blockern ange-wendet werden.

Sacubitril/Valsartan

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we-gen des erhöhten Risikos eines An-gioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu ei-nem erhöhten Risiko für Angioödeme füh-ren (siehe Abschnitt 4.4).

Vildagliptin

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe Abschnitt 4.4).

Racecadotril

ACE-Hemmer (z. B. Perindopril) verursa-chen bekanntermaßen Angioödeme. Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril (ein Arzneimit-tel, das bei akuter Diarrhö angewendet wird) kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hy-perkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperka-liämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Co-Trimoxazol (Trime-thoprim/Sulfamethoxazol)

Bei Patienten, die gleichzeitig Co-Trimoxazol (Trime-thoprim/Sulfamethoxazol) anwenden, be-steht eventuell ein erhöhtes Risiko für Hy-perkaliämie (siehe Abschnitt 4.4).

Gold

Nitritoide Reaktionen (die Symptome bein-halten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten beobachtet, die mit Goldinjektionen (Natri-um-Aurothiomalat) und begleitender ACE-Hemmertherapie (inkl. Enalapril) behandelt wurden.

Lercanidipin

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Inhibitoren von CYP3A4

Von Lercanidipin ist bekannt, dass es von CYP3A4-Enzymen metabolisiert wird, so dass gleichzeitig verabreichte Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 mit dem Me-tabolismus und der Ausscheidung von Ler-canidipin interagieren können.

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4, zeig-te einen deutlichen Anstieg der Lercanidi-pin-Serumspiegel (eine 15-fache Zunahme der Fläche unter der Wirkstoffkonzentrati-ons-Zeitkurve, AUC, und einen 8-fachen Anstieg der Cmax für das Eutomer S-Lercanidipin). Gleichzeitige Verschreibung von Lercanidipin und starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itracona-zol, Ritonavir, Erythromycin, Troleando-mycin) muss vermieden werden (siehe Ab-schnitt 4.3).

Cyclosporin

Cyclosporin und Lercanidipin dürfen nicht gemeinsam angewendet werden (siehe Ab-schnitt 4.3).

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Lercanidipin und Cyclosporin wurden er-höhte Plasmakonzentrationen beider Arz-neimittel festgestellt. Eine Studie an gesun-den jungen Freiwilligen zeigte, dass es bei der Anwendung von Cyclosporin 3 Stunden

nach der Einnahme von Lercanidipin zu keinen Veränderungen der Lercanidipin-Plasmaspiegel kam, während jedoch die AUC von Cyclosporin um 27 % zunahm. Die Koadministration von Lercanidipin mit Cyclosporin verursachte eine 3-fache Stei-gerung der Lercanidipin-Serumkonzentrationen und eine 21%ige Zunahme der AUC für Cyclosporin.

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Lercanidipin sollte nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wie bei anderen Dihydropyridinen kann bei Lercanidipin der Genuss von Grapefruit oder Grapefruitsaft den Metabolismus von Lercanidipin hemmen, was in Folge zu ei-nem Anstieg seiner systemischen Verfüg-barkeit und einer gesteigerten hypotensiven Wirkung führt.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihyperto-nika verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Ler-canidipin mit CYP3A4-Induktoren wie An-tikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Phenobar-bital, Carbamazepin) und Rifampicin sollte mit Vorsicht angegangen werden, da die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin herabgesetzt werden kann. Der Blutdruck muss dann häufiger als üblich überwacht werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Do-sisanpassung

Substrate von CYP3A4:

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitigem Verschreiben von Lercanidipin mit anderen Substraten von CYP3A4, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhythmika der Klasse III, wie z. B. Amiodaron, Chinidin.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von 20 mg Ler-canidipin ergab bei chronisch mit beta-Methyldigoxin behandelten Patienten kei-nen Nachweis für eine pharmakokinetische Wechselwirkung. Mit Digoxin behandelte gesunde Freiwillige zeigten nach der An-wendung von 20 mg Lercanidipin einen mittleren Anstieg der Digoxin Cmax von 33 %, während weder die AUC noch die

renale Clearance signifikant verändert wa-ren. Gleichzeitig mit Digoxin behandelte Patienten sind engmaschig auf klinische Zeichen einer Digoxintoxizität zu überwa-chen.

Midazolam

Bei der gleichzeitigen Gabe von oralem Midazolam, 20 mg, und Lercanidipin war bei älteren Freiwilligen die Lercanidipin-Resorption verstärkt (um circa 40 %) und die Resorptionsgeschwindigkeit verzögert (t max war von 1,75 auf 3 Stunden hinaus-gezögert). Es traten keine Änderungen der Midazolam-Konzentrationen auf.

Metoprolol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ler-canidipin mit Metoprolol, einem vorwie-gend hepatisch eliminierten beta-Blocker, kam es zu keiner Veränderung der Biover-fügbarkeit von Metoprolol, während die Bioverfügbarkeit von Lercanidipin um 50 % herabgesetzt wurde. Dieser Effekt könn-te durch die von beta-Blockern hervorgeru-fene Verringerung der hepatischen Durch-blutung bedingt sein und könnte folglich auch bei anderen Präparaten dieser Sub-stanzklasse auftreten. Trotzdem kann Ler-canidipin sicher zusammen mit Blockern beta-adrenerger Rezeptoren angewendet werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Cimetidin

Gleichzeitige Anwendung von Cimetidin bei einer Tagesdosis von 800 mg verursacht keine signifikanten Veränderungen der Lercanidipin-Serumspiegel. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da es zu einer gesteigerten Bioverfügbarkeit und dadurch zu einer verstärkten hypotensiven Wirkung von Lercanidipin kommen kann.

Fluoxetin

Eine Interaktions-Studie mit Fluoxetin (ei-nem Hemmer von CYP2D6 und CYP3A4) bei gesunden Freiwilligen im Alter von 65 ± 7 Jahren (mittlere Standardabweichung) zeigte keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin.

Simvastatin

Wurde eine Lercanidipin-Dosis von 20 mg wiederholt zusammen mit 40 mg Simvasta-tin angewendet, kam es zu keiner signifi-kanten Veränderung der AUC von Ler-canidipin. Demgegenüber nahm die AUC von Simvastatin um 56 % und diejenige

seines aktiven Hauptmetaboliten, beta-Hydroxysäure, um 28 % zu. Es ist unwahr-scheinlich, dass solche Veränderungen kli-nische Relevanz besitzen. Eine Wechsel-wirkung wird nicht erwartet, wenn Ler-canidipin am Morgen und Simvastatin am Abend angewendet wird, wie dies für einen solchen Wirkstoff indiziert ist.

Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von 20 mg Lercanidipin an nüchterne gesunde Freiwil-lige führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin.

Diuretika und ACE-Hemmer

Lercanidipin wurde gemeinsam mit Diure-tika und ACE-Hemmern sicher verabreicht.

Andere blutdruckbeeinflussende Medika-mente

Wie bei allen blutdrucksenkenden Medi-kamenten kann eine verstärkte blutdruck-senkende Wirkung beobachtet werden, wenn Lercanidipin mit anderen blutdruck-beeinflussenden Medikamenten verabreicht wird, wie Alphablocker für die Behandlung von Symptomen im Harnbereich, trizykli-sche Antidepressiva, Neuroleptika. Eine Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung kann hingegen bei gleichzeitiger Anwendung mit Kortikosteroiden beobach-tet werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Enalapril

Die Anwendung von ACE-Hemmern (Enalapril) wird im ersten Schwanger-schaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern (Enalapril) während des zweiten und dritten Schwanger-schaftstrimesters ist kontraindiziert (sie-he Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologi-schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwanger-schaftstrimesters vor; ein geringfügig er-höhtes Risiko kann jedoch nicht ausge-schlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwen-

dig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine al-ternative antihypertensive Therapie mit ge-eignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwanger-schaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetoto-xische Effekte (verminderte Nierenfunkti-on, Oligohydramnion, verzögerte Schäde-lossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliä-mie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Mütter-liche Oligohydramnie, die vermutlich eine verminderte fetale Nierenfunktion darstellt, ist aufgetreten und könnte zu Kontrakturen der Gliedmaßen, kraniofazialen Deformie-rungen oder Lungenhypoplasie führen. Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwanger-schaftstrimester werden Ultraschalluntersu-chungen der Nierenfunktion und des Schä-dels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wie-derholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).“

Lercanidipin

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lercanidipin bei Schwan-geren vor. Tierstudien ergaben keinen Nachweis auf eine teratogene Wirkung von Lercanidipin (siehe Abschnitt 5.3), andere Dihydropyridin-Verbindungen hingegen zeigten teratogene Wirkungen.

Die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft und bei Frauen im ge-bärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Enalapril und Lercanidipin

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Enal-aprilmaleat/Lercanidipin bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierex-perimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

EnaCanpin darf während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Anwendung während des ersten Trimesters der Schwan-gerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht emp-fohlen.

Stillzeit

Enalapril

Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik zei-gen sehr geringe Konzentrationen in der Muttermilch (siehe Abschnitt 5.2). Ob-gleich diese Konzentrationen klinisch nicht relevant zu sein scheinen, wird die Ein-nahme von EnaCanpin während des Stillens von Frühgeborenen und in den ersten Wo-chen nach der Geburt nicht empfohlen auf-grund des hypothetischen Risikos kardi-ovaskulärer und renaler Wirkungen und weil keine ausreichenden klinischen Erfah-rungen vorliegen. Das Stillen eines bereits etwas älteren Kindes kann unter der Ein-nahme von EnaCanpin in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlung für die Mut-ter notwendig ist und das Kind auf Neben-wirkungen überwacht wird.

Lercanidipin

Es ist nicht bekannt, ob Lercanidi-pin/Metabolite in die Muttermilch überge-hen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ler-canidipin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Enalapril und Lercanidipin

Daher soll EnaCanpin während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu Ler-canidipin vor. Bei einigen mit Kanalblo-ckern behandelten Patienten wurde über re-versible biochemische Veränderungen in den Spermatozoenköpfen berichtet, die die Befruchtung beeinflussen können. In Fäl-len, in denen eine wiederholte künstliche Befruchtung erfolglos war und keine andere Erklärung gefunden wurde, sollte die Mög-lichkeit des Calciumkanalblockers als Ur-sache in Erwägung gezogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

EnaCanpin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird jedoch zur Vorsicht geraten, da Schwindel, Asthe-nie, Müdigkeit und in seltenen Fällen Som-nolenz auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Lercanidipin wurde in fünf doppelblinden, kontrollierten klini-schen Studien und zwei offenen Langzeit-Verlängerungsphasen beurteilt. Insgesamt erhielten 1.141 Patienten Enalapril und Lercanidipin. Die für das Kombinations-präparat beobachteten Nebenwirkungen sind denjenigen ähnlich, die mit dem einen bzw. anderen Bestandteil in Monotherapie festgestellt wurden. Die am häufigsten ge-meldeten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Lercanidipin waren Husten (4,03%), Schwindel (1,67%) und Kopf-schmerzen (1,67%).

Tabellarische Zusammenfassung der Ne-benwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Neben-wirkungen, die in klinischen Studien mit Enalapril und Lercanidipin aufgetreten sind und bei welchen ein begründeter kausaler Zusammenhang besteht, nach Systemor-ganklasse (MedDRA) mit folgenden Häu-figkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver-fügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen, die nur bei einem Patienten auftraten, sind mit der Häufigkeit „selten“ angegeben.

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Inhaltsstoffen

Nebenwirkungen, die für einen der Einzel-bestandteile (Enalapril oder Lercanidipin) angegeben wurden, können auch unter Enalapril/Lercanidipin auftreten, selbst wenn sie in klinischen Studien oder nach der Markteinführung nicht beobachtet wur-den.

Enalapril-Monotherapie

Zu den für Enalapril berichteten uner-wünschten Arzneimittelwirkungen gehören:

Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich

aplastischer und hämo-lytischer Formen)

Selten: Neutropenie, Abfall des

Hämoglobinwertes, Ab-fall des Hämatokritwer-tes, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Kno-chenmarksversagen, Panzytopenie, Lympha-denopathie, Autoim-munerkrankungen.

Endokrine Erkrankungen:

Nicht bekannt: Syndrom der inadäqua-

ten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe

Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Depressionen Gelegentlich: Verwirrtheit, Schlaflo-

sigkeit, Nervosität Selten: abnorme Träume,

Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Kopfschmerzen,

Synkope, Geschmacks-änderung

Gelegentlich: Somnolenz, Parästhesie,

Vertigo

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: verschwommenes Se-

hen

Erkrankungen des Ohrs und des Laby-rinths:

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen:

Häufig: Schmerzen im Brust-

korb, Herzrhythmusstö-rungen, Angina pecto-ris, Tachykardie

Gelegentlich: Palpitationen, Myo-

kardinfarkt oder zereb-raler Insult*, möglich-erweise als Folge über-mäßiger Hypotonie bei Hochrisiko-Patienten (siehe Abschnitt 4.4) * Die Inzidenzraten waren mit den Werten der Kontrollgruppen (Placebo und Wirk-stoff) in den klinischen Studien vergleich-bar.

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie (einschließ-

lich orthostatischer Hy-potonie)

Gelegentlich: Flushing, orthostatische

Hypotonie

Selten: Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr häufig: Husten

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Hals-

schmerzen und Heiser-keit, Bronchospas-mus/Asthma

Selten: Lungeninfiltrate, Rhini-

tis, Alveolitis, allergi-sche/eosinophile Pneu-monie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, Abdomi-

nalschmerz, Ge-schmacksstörung

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erb-

rechen, Dyspepsie, Obstipation, Anorexie,

Magenreizung, Mund-trockenheit, peptisches Ulkus.

Selten: Stomatitis, Stomatitis aphtosa, Glossitis

Sehr selten: intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen: Selten: Leberversagen, Hepati-tis – entweder hepato-zelluläre oder cholesta-tische Hepatitis ein-schließlich Lebernekro-se, Cholestase (ein-schließlich Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Überemp-findlich-keit/angioneurotisches Ödem: Über angioneu-rotische Ödeme mit Be-teiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde berich-tet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Hyperhidrosis, Pruritus,

Urtikaria, Alopezie. Selten: Erythema multiforme,

Stevens-Johnson-

Syndrom, Dermatitis exfoliativa, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythro-dermia

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Symptome einhergehen kann:

Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myal-gie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, antinuk-leärer Antikörper positiv (ANA), erhöhte Erythrozytensedimentation (BSG), Eosino-philie und Leukozytose. Ausschlag, Licht-empfindlichkeitsreaktionen oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Gelegentlich: Nierenfunktionsbeein-

trächtigung, Nierenver-sagen, Proteinurie Selten: Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Ermüdung

Gelegentlich: Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Krea-

tinin im Serum erhöht Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht,

Hyponatriämie

Selten: Erhöhte Leberenzyme,

Bilirubin im Serum er-höht.

Lercanidipin-Monotherapie

Die aus kontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung am häufigsten mitgeteilten unerwünschten Arzneimittel-wirkungen bestehen in Kopfschmerz, peri-phere Ödeme, Tachykardie, Palpitationen und Hautröte (Flush).

Erkrankungen des Immunsystems: Selten: Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Kopfschmerz Gelegentlich: Schwindelgefühl Selten: Somnolenz, Synkope

Herzerkrankungen:

Häufig: Tachykardie, Palpitati-

onen

Selten: Angina pectoris

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hautröte (Flush) Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Gelegentlich: Übelkeit, Dyspepsie,

Oberbauchschmerz Selten: Erbrechen, Diarrhoe Nicht bekannt: Zahnfleischhypertro-

phie¹, trübes Peritoneal-effluat¹

Leber- und Gallenerkrankungen: Nicht bekannt: Serum-Transaminasen

erhöht¹

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes:

Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus Selten: Urtikaria

Nicht bekannt: Angioödem¹

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich: Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Gelegentlich: Polyurie

Selten: Pollakisurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verabreichungsort:

Häufig: peripheres Ödem Gelegentlich: Asthenie, Ermüdung Selten: Brustkorbschmerzen

¹Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen und weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung

In seltenen Fällen können einige Dihydro-pyridine zu präkordial lokalisierten Schmerzen oder Angina pectoris führen. Äußerst selten kann bei Patienten mit vor-bestehender Angina pectoris die Frequenz, Dauer oder Schwere dieser Anfälle erhöht werden. Es können vereinzelt Fälle eines Myokardinfarkts auftreten.

Lercanidipin scheint keinerlei Einfluss auf die Blutzuckerspiegel oder Serumlipidspie-gel auszuüben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtungen wurde über einige Fälle ei-ner absichtlichen Überdosierung mit Enal-april/Lercanidipin in Dosen von jeweils 100 bis 1000 mg berichtet, die eine Hospitali-sierung erforderten. Die genannten Symp-tome (systolischer Blutdruck erniedrigt, Bradykardie, Unruhe, Somnolenz und Flankenschmerzen) könnten auch durch die gleichzeitige Verabreichung hoher Dosen anderer Arzneimittel (z. B. Betablocker) verursacht sein.

Symptome einer Überdosierung mit Enal-april bzw. Lercanidipin:

Als auffälligste Merkmale einer Überdosie-rung mit Enalapril wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blo-ckade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet.

Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hy-perventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten. Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100- bzw. 200-fach höhere Serumkonzentratio-nen von Enalaprilat als unter therapeuti-schen Dosen festgestellt.

Bei einer Lercanidipin-Überdosierung sind, wie auch bei anderen Dihydropyridinen, die zu erwartenden Symptome exzessive perip-here Vasodilatation mit ausgeprägter Hypo-tonie und Reflextachykardie. Jedoch kann bei sehr hohen Dosen die periphere Selek-tivität verloren gehen, was zu einer Bradykardie und einem negativen inotropen Effekt führen kann. Die häufigsten Neben-wirkungen im Zusammenhang mit Überdo-sierungen waren Hypotonie, Schwindelge-fühl, Kopfschmerzen und Palpitationen.

Behandlung von Fällen einer Überdosie-rung mit Enalapril bzw. Lercanidipin allein:

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Enalapril wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schock-lagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angio-tensin II-Infusion und/oder einer intravenö-sen Katecholamininfusion in Erwägung ge-zogen werden. Wurden die Filmtabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalap-rilmaleat getroffen werden (z. B. Erbre-chen, Magenspülung, Anwendung von Ad-sorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Bei einer Überdosierung mit Lercanidipin erfordert eine klinisch signifikante Hypoto-nie,eine aktive kardiovaskuläre Unterstüt-zung, einschließlich einer häufigen Über-wachung der Herz- und Atemfunktion, das Hochlagern der Extremitäten und die Be-

achtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo-lumens und der Urinausscheidung.

Angesichts der langfristigen pharmakologi-schen Wirkung von Lercanidipin muss der kardiovaskuläre Status von Patienten, die eine Überdosierung zu sich genommen ha-ben, mindestens 24 Stunden lang überwacht werden. Da das Arzneimittel eine hohe Pro-teinbindung aufweist, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam. Patienten, bei denen eine mäßige bis schwere Vergif-tung zu erwarten ist, sollten in einer Umge-bung mit Zugang zu intensivmedizinischer Versorgung beobachtet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Calciumkanalblocker: Enal-april und Lercanidipin. ATC-Code: C09BB02

EnaCanpin ist eine fixe Kombination aus einem ACE-Hemmer (Enalapril) und einem Calciumkanal-Blocker (Lercanidipin). Dies sind zwei antihypertensive Substanzen mit komplementärem Wirkmechanismus zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit essen-tieller Hypertonie.

Enalapril

Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von zwei Aminosäuren – L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Um-wandlung von Angiotensin I zu der vaso-konstriktorisch wirksamen Substanz Angio-tensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Renin-sekretion) und einer Abnahme der Aldoste-ronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril auch den Abbau des Bradykinin, eines stark vasodepressori-schen Peptids, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wir-kungen von Enalapril spielt, ist noch un-klar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; den-noch wirkt Enalapril sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihyperten-siv.

Die Anwendung von Enalapril bei hyperto-nen Patienten führt zu einer Blutdrucksen-kung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypo-tonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Be-handlung zu einer optimalen Blutdruckein-stellung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem übermäßi-gen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enal-april ein. Das Einsetzen der antihypertensi-ven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4-6 Stun-den nach Einnahme beobachtet. Die Wirk-dauer ist dosisabhängig. Unter den empfoh-lenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodyna-mische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essentieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und ei-ner Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber wenig oder nicht verändert war. Nach Einnahme von Enalapril nahm die Nierendurchblu-tung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabe-tes wurde nach Einnahme von Enalapril ei-ne Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtpro-tein beobachtet.

In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes]) wurde die gleich-zeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati-enten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor-geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa-thie durchgeführt. Diese Studien zeigten

keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre End-punkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nieren-schädigung und/oder Hypotonie im Ver-gleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynami-scher Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertrag-bar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Tri-al in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit ei-nem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig been-det. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Er-eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Lercanidipin

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist der Dihydropyridin-Gruppe und hemmt den transmembranösen Einstrom von Calcium-Ionen in den Herzmuskel und in glatte Muskeln. Der Mechanismus der antihyper-tensiven Wirkung beruht auf einem direk-ten relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur der Gefäße, so dass der perip-here Widerstand insgesamt herabgesetzt wird. Lercanidipin besitzt aufgrund seines hohen Membran-Verteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Aktivität und übt wegen seiner hohen vaskulären Se-lektivität keine negativen inotropen Effekte aus.

Da die durch Lercanidipin hervorgerufene Vasodilatation graduell einsetzt, wurde bei Hypertoniepatienten nur selten eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobach-tet.

Wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen ist die antihypertensive Aktivität von Lercanidipin hauptsächlich durch sein (S)-Enantiomer bedingt.

Enalapril/Lercanidipin

Durch Kombination dieser Substanzen wird eine additive antihypertensive Wirkung er-

zielt und der Blutdruck stärker gesenkt als durch Gabe der Einzelwirkstoffe.

In einer zulassungsrelevanten, doppelblin-den, klinischen Add-on-Studie der Phase III an 342 Non-Respondern gegenüber Ler-canidipin 10 mg (Definition: sDBD 95-114 und sSBD 140-189 mmHg) war die Reduk-tion des Talwerts für den sSBD nach 12 Wochen doppelblinder Behandlung unter der Kombination Enalapril 10 mg/Lercanidipin 10 mg um 5,4 mmHg grö-ßer als unter Lercanidipin 10 mg allein (-7,7 mmHg versus -2,3 mmHg, p<0,001). Auch die Reduktion des Talwerts für den sDBD war unter der Kombinationstherapie um 2,8 mmHg größer als unter der Mono-therapie (-7,1 mmHg versus -4,3 mmHg, p<0,001). Die Responderrate war unter der Kombinationstherapie signifikant höher als unter der Monotherapie: 41% versus 24% (p<0,001) für den sSBD und 35% versus 24% (p=0,032) für den sDBD. Bei einem signifikant höheren Prozentsatz an Patien-ten unter der Kombinationstherapie kam es im Vergleich zu Patienten unter der Mono-therapie zu einer Normalisierung des sSBD (39% versus 22%, p<0,001) und des sDBD (29% versus 19%, p=0,023). In der offenen Langzeitnachbeobachtungsphase dieser Studie war eine Titration auf die Kombina-tion Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mg gestattet, wenn der BD weiterhin >140/90 mmHg betrug: Die Titration wurde bei 133/221 Patienten durchgeführt und der sDBD normalisierte sich danach bei 1/3 dieser Fälle.

In einer zulassungsrelevanten, doppelblin-den, klinischen Add-on-Studie der Phase III an 327 Non-Respondern gegenüber Enalap-ril 20 mg (Definition: sDBD 95-114 und sSBD 140-189 mmHg) war die Reduktion des Talwerts für den sSBD (-9,8 mmHg versus -6,7 mmHg, p=0,013) und den sDBD (-9,2 versus -7,5 mmHg, p=0,015) unter Enalapril 20 mg/Lercanidipin 10 mg signifikant größer als unter der Monothera-pie. Die Responderrate war unter der Kom-binationstherapie nicht signifikant höher als unter der Monotherapie (53% versus 43%, p=0,076 für den sDBD und 41% versus 33%, p=0,116 für den sSBD), ebenso gab es keinen signifikant höheren Prozentsatz an Patienten unter Kombinationstherapie mit einer Normalisierung des sDBD (48% versus 37%, p=0,055) und des sSBD (33% versus 28%, p=0,325) verglichen mit den Patienten unter Monotherapie.

In einer placebo- und wirkstoffkontrollier-ten, randomisierten, doppelblinden Studie mit faktoriellem Design an 1.039 Patienten mit mittelgradiger Hypertonie (Definition: sDBD 100-109 mmHg, sSBD < 180 mmHg und zu Hause gemessener DBD ≥ 85

mmHg) zeigte sich bei Patienten unter Enalapril 20 mg/Lercanidipin 20 mg im Vergleich zu Placebo eine signifikant 20 größere Reduktion der Praxis- und der Heim-Messwerte für den sDBD und den sSBD (p<0,001). Klinisch relevante Unter-schiede in der Veränderung des Ausgangs-talwerts für den in der Praxis gemessenen sDBD wurden zwischen dem Kombinati-onspräparat 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) und den Monopräparaten Enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, p=0,004, n=113) bzw. Lercanidipin 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,092, n=113) beobachtet. Ähnliche kli-nisch relevante Unterschiede in der Verän-derung des Ausgangstalwerts für den in der Praxis gemessenen sSBD wurden zwischen dem Kombinationspräparat 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) und den Monopräparaten Ler-canidipin 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,002) bzw. Enalapril 20 mg (-15,3 mmHg, p=0,055) beobachtet. Auch bei den Heim-Messwerten für den SBD und DBD wurden klinisch relevante Unterschiede festgestellt. Ein signifikanter Anstieg der Responderra-ten für den sDBD (75%) und den sSBD (71%) wurde für das Kombinationspräparat 20 mg/20 mg gegenüber Placebo (p<0,001) und den beiden Monotherapien (p<0,01) beobachtet. Die Normalisierung des Blut-drucks wurde von einem höheren Prozent-satz der Patienten unter der Kombinations-therapie 20 mg/20 mg (42%) als unter Pla-cebo (22%) erreicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Enalapril und Lercanidipin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Pharmakokinetik von Enalapril

Resorption

Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasma-konzentrationen innerhalb einer Stunde er-reicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalapril in Tablettenform beträgt die Re-sorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorpti-onsrate nach oraler Einnahme von Enalapril wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird oral aufgenom-menes Enalapril rasch weitgehend zu Enal-aprilat hydrolisiert, einem potenten Angio-tensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalap-rilat zeigen sich 3-4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalapriltablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalapri-lat nach oralen Mehrfachgaben beträgt 11

Stunden. In Patienten mit normaler Nieren-funktion wurde 4 Tage nach Therapiebe-ginn ein steady state der Serumkonzentrati-on von Enalapril erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaprotein-bindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Biotransformation

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifi-kanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalap-ril (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mäßi-ger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der An-wendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunk-tion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kre-atinin-Clearance ≤30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehr-fachdosen ist bei Niereninsuffizienz in die-sem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysier-bar.

Stillzeit

Nach einer oralen Einzelgabe von 20 mg bei fünf postpartalen Frauen betrug die durchschnittliche Spitzenkonzentration von Enalapril in der Milch 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme 1,7 µg/l (Varianzbereich 0,54 bis 5,9 µg/l). Der durchschnittliche Spitzenspiegel von Enalaprilat lag bei 1,7 µg/l (Varianzbereich 1,2 bis 2,3 µg/l). Kon-zentrationsspitzen traten zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden auf. Bei Anwendung der Daten zu den Spitzen-konzentrationen in der Milch würde die ge-schätzte maximale Aufnahme eines aus-schließlich mit Muttermilch ernährten Kin-des etwa 0,16 % der mütterlichen gewichts-angepassten Dosis betragen. Eine Frau, die Enalapril 10 mg täglich über 11 Monate eingenommen hatte, zeigte Spitzenkonzent-rationen von Enalapril in der Milch von 2 µg/l 4 Stunden nach der Einnahme und

Spitzenkonzentrationen von Enalaprilat von 0,75 µg/l etwa 9 Stunden nach der Einnah-me. Die über 24 Stunden in der Milch ge-messene Gesamtmenge von Enalapril belief sich auf 1,44 µg/l und 0,63 µg/l für Enalap-rilat. Die Konzentrationen von Enalaprilat in der Milch waren 4 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von Enalapril von 5 mg bei einer Mutter und nach der Gabe einer Einzeldosis von Enalapril von 10 mg bei zwei Müttern nicht nachweisbar (< 0,2 µg/l). Die Enalaprilkonzentrationen wurden nicht bestimmt.

Pharmakokinetik von Lercanidipin

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Lercanidipin vollständig resorbiert. Die Spitzenplasma-konzentration wird nach circa 1,5-3 Stun-den erreicht.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegelprofil: Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist die gleiche und die die maximale Plasmakonzentration und die AUC liegen für das (S)-Enantiomer durch-schnittlich um das 1,2-fache höher. Die Eliminationshalbwertszeiten der beiden Enantiomere sind im Wesentlichen gleich. Eine gegenseitige Umwandlung der Ent-aniomere „in vivo“ wird nicht beobachtet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfüg-barkeit von oral verabreichtem Lercanidi-pin bei nicht nüchternen Patienten bei etwa 10 %. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit bei Einnahme unter Nahrungskarenz bei gesunden Freiwilligen um 1/3 reduziert.

Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin steigt um das 4-fache an, wenn die Ein-nahme bis zu 2 Stunden nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit erfolgt. Das Arznei-mittel sollte folglich vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Verteilung aus dem Serum in Gewebe und Organe erfolgt rasch und weitgehend.

Der Grad der Plasmaprotein-Bindung von Lercanidipin beträgt mehr als 98 %. Da bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leber-funktionsstörung die Plasmaproteinspiegel erniedrigt sind, könnte der frei verfügbare Anteil des Arzneimittels höher sein.

Biotransformation

Lercanidipin wird stark durch CYP3A4 verstoffwechselt; Muttersubstanz wird we-der im Urin noch in den Fäzes gefunden. Lercanidipin wird vordringlich in inaktive Metaboliten umgewandelt und circa 50 %

der Dosis werden mit dem Harn ausge-schieden.

In vitro-Untersuchungen mit humanen Le-bermikrosomen haben gezeigt, dass Ler-canidipin bei Konzentrationen, die 160-fach beziehungsweise 40-fach höher als jene la-gen, die als Serumspitzenwert nach Verab-reichung der 20 mg-Dosis erreicht werden, eine geringe Hemmung der beiden Enzyme CYP3A4 beziehungsweise CYP2D6 auf-weist.

Zudem haben am Menschen durchgeführte Wechselwirkungsstudien ergeben, dass Lercanidipin die Serumkonzentrationen von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typi-schen Substrat von CYP2D6, nicht verän-dert. Folglich wird nicht erwartet, dass Ler-canidipin bei therapeutischen Dosen die Biotransformation von Arzneimitteln inhi-biert, die durch CYP3A4 und CYP2D6 ver-stoffwechselt werden.

Elimination

Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Elimina-tionshalbwertszeit von 8-10 Stunden be-rechnet und die therapeutische Aktivität hält aufgrund der ausgeprägten Lipid-Membranbindung 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Ak-kumulation festgestellt.

Lineare/nicht-lineare Kinetik

Die orale Verabreichung von Lercanidipin führt zu Serumkonzentrationen, die der Do-sis nicht direkt proportional sind (nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von 10, 20 o-der 40 mg zeigten die Spitzenserumkon-zentrationen das Verhältnis 1:3:8 und die Flächen unter den Plasmakonzentrations-Zeitkurven das Verhältnis 1:4:18, was eine progressive Sättigung des First-Pass-Metabolismus nahelegt. Dem entsprechend nimmt die Verfügbarkeit mit steigender Dosis zu.

Besondere Patientengruppen

Es wurde gezeigt, dass das pharmakokineti-sche Verhalten von Lercanidipin bei älteren Patienten und bei Patienten mit geringer bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung oder geringer bis mittelgradiger Leberfunktions-störung ähnlich desjenigen ist, das in der allgemeinen Patientenpopulation beobach-tet wird. Patienten mit schwerer Nieren-funktionsstörung oder dialysepflichtige Pa-tienten zeigten höhere Konzentration des Arzneimittels (circa 70 %). Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktions-störung wird die systemische Bioverfüg-

barkeit von Lercanidipin wahrscheinlich erhöht sein, da das Arzneimittel normaler-weise weitgehend in der Leber verstoff-wechselt wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Enalapril-Lercanidipin Kombination Die potentielle Toxizität der fixen Kombi-nation aus Enalapril und Lercanidipin wur-de in Ratten untersucht, nach oraler Verab-reichung und bis zu drei Monate sowie in zwei Gentoxizitätstests. Die Kombination veränderte nicht das toxikologische Profil der beiden Einzelkomponenten.

Die folgenden Daten liegen für die beiden einzelnen Komponenten, Enalapril und Lercanidipin, vor.

Enalapril

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die nicht kli-nischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionstoxische Studien legen nahe, dass Enalapril keinen Einfluss auf Fertilität und Reproduktionsrate von Ratten hat und auch nicht teratogen ist. In einer Studie wurden weibliche Ratten vor der Paarung und während der Trächtigkeit behandelt und zeigten im Verlauf der Laktation eine höhere Jungtiersterblichkeit. Es konnte ge-zeigt werden, dass Enalapril die Plazenta passieren kann und in die Muttermilch ab-gegeben wird. Es wurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer (als Klasse) nachteilige Effekte auf die späte fetale Entwicklung in-duzieren können, die sich als angeborene Fehler (besonders den Schädel betreffend) oder als erhöhte fetale Sterblichkeit darstel-len. Des Weiteren wurden Fetotoxizität, in-trauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus beschrieben. Diese Ent-wicklungsanomalien werden zum einen der direkten Wirkung von ACE-Hemmern auf das fetale Renin-Angiotensin-System zuge-schrieben, zum anderen der aus der mater-nalen Hypotonie folgenden Ischämie und dem Abfall des fetal-plazentalen Blutflus-ses mit daraus resultierendem Sauerstoff-/Nahrungsmangel des Fötus zugeordnet.

Lercanidipin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzero-genem Potential und zur Reproduktionsto-xizität lassen die nicht klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men-schen erkennen. Die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachteten Effekte waren, direkt oder indirekt, mit den schon

bekannten Effekten hoher Dosierungen von Calciumantagonisten verbunden und spie-geln vorwiegend die übertriebene pharma-kodynamische Aktivität wieder.

Die Behandlung mit Lercanidipin hatte kei-nen Einfluss auf die Fertilität und die gene-relle Reproduktionsfähigkeit der Ratte, aber hohe Dosierungen induzieren einen prä- und post-Nidationsverlust und eine verzö-gerte Embryonalentwicklung. Es gibt kei-nen Hinweis auf einen teratogenen Effekt in Ratten und Kaninchen, aber andere Dihydropyridine wirkten in Tieren terato-gen. Lercanidipin induziert Dystokie, wenn während der Wehen hohe Dosen (12 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Die Ver-teilung von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten in schwangeren Tieren und de-ren Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Povidon K30

Maleinsäure

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Lactose-Monohydrat

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol 6000

6.2 Inkompabilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC/Al-Folie Blisterpackung: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Filmtabletten in einer Faltschachtel. OPA/Al/PVC/Al-Folie Blisterpackung, Ka-lenderpackung: 14, 28, 56 oder 98 Filmtab-letten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-266

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

98368.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZLASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11.01.2017

Datum der Verlängerung der Zulassung: 08.11.2018

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig