Enalapril/Lercanidipin Micro Labs 20 mg/20 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enalapril/Ler­canidipin Micro Labs 20 mg/20 mg Filmtabletten

2    QUALITATIVE        UND        QUANTITATIVE

Jede Filmtablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat (entsprechend 15,29 mg Enalapril) und 20,28 mg Lercanidipinhy­drochlorid-Hemihydrat (entsprechend 18,88 mg Lercanidipin).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 154,0 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3    darreichungsform

Filmtablette

Orangefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einer Prägung „LE3“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite, mit einem Durchmesser von etwa 12,10 mm und einer Dicke von 4,80 mm.

4    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie als

Substitutionsthe­rapie bei erwachsenen Patienten, bei denen unter einer Kombination von 20 mg Enalapril und 20 mg Lercanidipin, gleichzeitig als separate Tabletten verabreicht, eine angemessene Blutdruckkontrolle erzielt werden kann.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Filmtablette einmal täglich, die mindestens 15 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen ist.

Ältere Patienten:

Die Dosierung sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe „Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion“).

Patienten mit eingeschr änkter Nierenfunktion:

Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei Patienten unter Hämodialyse (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung geboten.

Patienten mit eingeschr änkter Leberfunktion:

Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten sind bei schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist beim Einleiten der Behandlung bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktion­sstörung geboten.

Kinder und Jugendliche:

Es gibt im Anwendungsgebiet Hypertonie keinen relevanten Nutzen von Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels:

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten dürfen in folgenden Fällen nicht eingenommen werden:

– starken CYP3A4-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5)

– Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5)

– Grapefruitsaft (siehe Abschnitt 4.5)

– Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril Valsartan-Therapie. Enalapril darf nicht früher als 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

an den Atemwegen in der Vorgeschichte, ist es wahrscheinlich, dass eine Atemwegsobstruktion auftritt.

Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind und eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten, z. B. subkutane Gabe von AdrenalinLösung, 1:1.000 verdünnt (0,3 ml bis 0,5 ml), und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Sacubitril/Val­sartan ist aufgrund des erhöhten Angioödemrisikos kontraindiziert. Die Behandlung mit Enalapril darf nicht früher als 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Hemmern (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atemstörung) führen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisi­erungstherapie gegen Hymenoptera-Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisi­erungstherapie gegen Hymenoptera-Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohenden anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die Therapie mit ACEHemmern vor jeder „Desensibilisi­erung“ zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hypoglykämie

Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und eine ACE-Hemmer-Therapie beginnen, müssen darüber aufgeklärt werden, genau auf Anzeichen einer Hypoglykämie zu achten, insbesondere während des ersten Monats der kombinierten Anwendung (siehe Abschnitt 4.5.).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdi­agnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhe­sie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit blutdrucksenkenden Substanzen erhalten, hemmt Enalapril die infolge einer kompensatorischen Renin-Sekretion stattfindende Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Serumkalium

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder AngiotensinRezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und AngiotensinRezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin können den LercanidipinPlas­maspiegel erniedrigen. Dadurch kann die Wirksamkeit von Lercanidipin geringer sein als erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedrigerer Plasma-Reninspiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern, z.B. Enalapril, sollte nicht während der Schwangerschaft eingeleitet werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACEHemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft oder bei Frauen, die schwanger werden könnten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Stillzeit

Die Anwendung von Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten während der Stillzeit wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Kindern ist nicht erwiesen.

Alkohol

Alkohol sollte gemieden werden, da er die Wirkung vasodilatatorischer Antihypertensiva verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Begleittherapie sowie anschließend in regelmäßigen Abständen sollte erwogen werden.

Gold

Selten wurde über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) bei Patienten berichtet, die Goldinjektionen

(Natriumaurot­hiomalat) und eine gleichzeitige ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril erhielten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACEHemmern.

Acetylsalicyl­säure, Thrombolytika und Betablocker

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in Dosierungen zur kardiovaskulären Prophylaxe), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.

Lercanidipin

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

CYP3A4-Hemmer

Lercanidipin wird durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert, so dass gleichzeitig verabreichte Hemmer und Induktoren von CYP3A4 mit dem Metabolismus und der Ausscheidung von Lercanidipin interagieren können. Eine Interaktionsstudie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor, Ketoconazol, hat einen erheblichen Anstieg der Lercanidipin-Plasmaspiegel gezeigt (15-fache Erhöhung der AUC sowie 8-fache Erhöhung der Cmax des Eutomers S-Lercanidipin).

Die gleichzeitige Verschreibung von Lercanidipin mit CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin, Clarithromycin) muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ciclosporin

Nach der gleichzeitigen Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin wurden erhöhte Plasmaspiegel beider Wirkstoffe beobachtet. Eine Studie an jungen gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Lercanidipin unverändert bleiben, wenn Ciclosporin 3 Stunden nach der LercanidipinE­innahme gegeben wurde, während die AUC von Ciclosporin um 27 % erhöht war. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin führte jedoch zu einer 3-fachen Erhöhung der Lercanidipin-Plasmaspiegel und zu einer um 21 % erhöhten AUC von Ciclosporin. Ciclosporin und Lercanidipin dürfen nicht zusammen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Nach der gleichzeitigen Anwendung von Lercanidipin und Ciclosporin wurden erhöhte Plasmakonzentra­tionen beider Arzneimittel festgestellt. Eine Studie an gesunden jungen Probanden zeigte, dass es bei der Anwendung von Ciclosporin 3 Stunden nach der Einnahme von Lercanidipin zu keinen Veränderungen der Lercanidipin-Plasmaspiegel kam, die AUC von Ciclosporin jedoch um 27 % zunahm. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin verursachte eine 3-fache Steigerung der LercanidipinSe­rumkonzentrati­onen und eine 21%ige Zunahme der AUC für Ciclosporin.

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Wie andere Dihydropyridine ist Lercanidipin gegen eine Hemmung des Stoffwechsels durch Grapefruit oder Grapefruitsaft empfindlich. Daraus resultiert ein Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und eine verstärkte hypotensive Wirkung. Lercanidipin darf nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

CYP3A4-Induktoren

Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) und Rifampicin verabreicht wird, da die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin herabgesetzt werden kann; der Blutdruck sollte häufiger als üblich überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln

verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassung

CYP3A4-Substrate

Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit anderen CYP3A4-Substraten verschrieben wird, wie Terfenadin, Astemizol oder Antiarrhythmika der Klasse III, wie z. B. Amiodaron, Chinidin, Sotalol.

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei mit Beta-Methyldigoxin chronisch behandelten Patienten erbrachte keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion. Jedoch wurde ein mittlerer Anstieg der Cmax von Digoxin um 33 % beobachtet, während die AUC sowie die renale Clearance nicht signifikant verändert waren. Patienten unter gleichzeitiger Digoxin-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Digoxintoxizität beobachtet werden.

Midazolam

Bei gleichzeitiger peroraler Gabe von 20 mg Midazolam war bei älteren Probanden die Lercanidipin-Resorption verstärkt (um etwa 40 %) und die Resorptionsges­chwindigkeit verringert (Verzögerung der tmax von 1,75 auf 3 Stunden). Die Midazolam-Konzentrationen blieben unverändert.

Metoprolol

Wenn Lercanidipin zusammen mit Metoprolol verabreicht wurde, einem Betablocker, der hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, war die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht verändert, während die von Lercanidipin um 50 % reduziert war. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf einen durch Betablocker verringerten hepatischen Blutfluss

zurückzuführen und kann deshalb auch bei anderen Wirkstoffen dieser Klasse auftreten. Daher kann Lercanidipin mit Beta-Adrenorezepto­renblockern sicher angewendet werden, jedoch kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg verursacht keine signifikanten Veränderungen der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit und daher zu einer verstärkten hypotensiven Wirkung von Lercanidipin kommen kann.

Fluoxetin

Eine Interaktions-Studie mit Fluoxetin (einem Hemmer von CYP2D6 und CYP3A4) an gesunden Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Mittelwert ± Standardabweichung) zeigte keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin.

Simvastatin

Bei wiederholter Gabe einer Lercanidipin-Dosis von 20 mg zusammen mit 40 mg Simvastatin zeigte die AUC von Lercanidipin keine signifikanten Veränderungen.

Demgegenüber nahm die AUC von Simvastatin um 56 % und diejenige seines aktiven Hauptmetaboliten, β-Hydroxysäure, um 28 % zu. Es ist unwahrscheinlich, dass solche

Veränderungen klinische Relevanz besitzen. Wenn Lercanidipin am Morgen und Simvastatin (wie für derartige Arzneimittel vorgesehen) am Abend angewendet wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Lercanidipin an nüchterne gesunde Probanden blieb die Pharmakokinetik von Warfarin unverändert.

Diuretika und ACE-Hemmer

Lercanidipin wurde gemeinsam mit Diuretika und ACEHemmern sicher verabreicht.

Andere blutdruckbeein­flussende Medikamente

Wie bei allen blutdrucksenkenden Medikamenten kann eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung beobachtet werden, wenn Lercanidipin mit anderen blutdruckbeein­flussenden Medikamenten verabreicht wird, wie Alphablocker für die Behandlung von Symptomen im Harnbereich, trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika. Eine Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung kann hingegen bei gleichzeitiger Anwendung mit Kortikosteroiden beobachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

reversible biochemische Veränderungen in den Spermatozoenköpfen berichtet, die die Befruchtung beeinflussen können. In Fällen, in denen eine wiederholte künstliche Befruchtung erfolglos war und keine andere Erklärung gefunden wurde, sollte die Möglichkeit des Calciumkanalbloc­kers als Ursache in Erwägung gezogen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten haben geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist jedoch geboten, da Schwindel, Asthenie, Müdigkeit und in seltenen Fällen Somnolenz auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Enalapril/Ler­canidipin Filmtabletten wurde in fünf doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien und zwei offenen Langzeit-Verlängerungsphasen beurteilt. Insgesamt erhielten 1.141 Patienten Enalapril/Ler­canidipin Tabletten in einer Dosierung von 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg und 20 mg/20 mg.

Die für das Kombinationspräpa­rat beobachteten Nebenwirkungen sind denjenigen ähnlich, die mit dem einen bzw. anderen Bestandteil in Monotherapie festgestellt wurden. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Enalapril/Ler­canidipin Tabletten waren Husten (4,03 %), Schwindel (1,67 %) und Kopfschmerzen (1,67 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Enalapril/Ler­canidipin Tabletten 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg und 20 mg/20 mg aufgetreten sind und bei welchen ein begründeter kausaler Zusammenhang besteht, nach Systemorganklasse (MedDRA) mit folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Selten: Erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Hitzegefühl,

peripheres Ödem

Nebenwirkungen, die nur bei einem Patienten auftraten, sind mit der Häufigkeit „selten“ angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Inzidenz von ausgewählten gelisteten Nebenwirkungen, die häufig unter einer Monotherapie mit Enalapril bzw. Lercanidipin beobachtet wurden, ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt (die Daten stammen aus einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit faktoriellem Design):

Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen

Nebenwirkungen, die für einen der Einzelbestandteile (Enalapril oder Lercanidipin) angegeben wurden, können auch unter Enalapril/Ler­canidipin-Tabletten auftreten, selbst wenn sie in klinischen Studien oder nach der Markteinführung nicht beobachtet wurden.

Enalapril-Monotherapie

Zu den unter Enalapril aufgetretenen Nebenwirkungen gehören:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und

hämolytischer Formen)

Selten: Neutropenie, erniedrigte Hämoglobinwerte,

erniedrigter Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksup­pression, Panzytopenie,

Lymphadenopathie, Autoimmunerkran­kungen

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression

Gelegentlich: Verwirrtheit, Nervosität, Schlaflosigkeit

Selten: abnorme Träume, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Kopfschmerzen, Synkope, Geschmacksänderung Gelegentlich: Schläfrigkeit, Parästhesien, Vertigo

Augenerkrankungen

Sehr häufig: verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmusstörun­gen, Angina pectoris, Tachykardie

Gelegentlich: Palpitationen, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult*, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

* Die Inzidenzraten waren mit den Werten der Kontrollgruppen (Placebo und Wirkstoff) in den klinischen Studien vergleichbar

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie) Gelegentlich: Flush, orthostatische Hypotonie

Selten: Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/As­thma

Selten: Pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergische

Alveolitis/eo­sinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerzen

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie,

Obstipation, Anorexie, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis

Sehr selten: intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberversagen, Hepatitis – hepatozellulär oder

cholestatisch, Hepatitis einschließlich hepatischer Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes Häufig: Hautausschlag,

Überempfindlichke­it/angioneuro­tisches Ödem; über

angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,

exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythrodermie

Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Ar­thritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensitivität oder andere dermatologische Manifestationen können ebenfalls auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktion­sstörung, Nierenversagen,

Proteinurie

Selten: Oligurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: allgemeines Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, Kreatinin im Serum erhöht Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht, Hyponatriämie Selten: Erhöhte Leberenzyme, Bilirubin im Serum erhöht

Lercanidipin-Monotherapie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien und nach Markteinführung sind: periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Tachykardie und Palpitationen.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel

Selten: Somnolenz, Synkope

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Palpitationen

Selten: Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hitzegefühl

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Dyspepsie, Oberbauchschmerzen

Selten: Erbrechen, Diarrhoe

Nicht bekannt: Zahnfleischhy­pertrophie1, trübes

Peritonealeffluat1

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Serum-Transaminasen erhöht1

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus

Selten: Urtikaria

Nicht bekannt: Angioödem1

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Selten: Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Polyurie

Selten: Pollakisurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: peripheres Ödem

Selten: Asthenie, Müdigkeit

1    nebenwirkungen aus spontanmeldungen und weltweiten erfahrungen nach markteinführung

selten können bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris Häufigkeit, Dauer oder Schweregrad dieser Anfälle erhöht sein. Vereinzelt kann das Auftreten eines Myokardinfarkts beobachtet werden.

Lercanidipin scheint keinen nachteiligen Einfluss auf die Blutzuckerspiegel oder Serumlipidspiegel auszuüben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtungen wurde über einige Fälle einer absichtlichen Überdosierung mit Enalapril/Ler­canidipin in Dosen von jeweils 100 bis 1.000 mg berichtet, die eine Hospitalisierung erforderten. Die genannten Symptome (systolischer Blutdruck erniedrigt, Bradykardie, Unruhe, Somnolenz und Flankenschmerzen) könnten auch durch die gleichzeitige Verabreichung hoher Dosen anderer Arzneimittel (z.B. Betablocker) verursacht sein.

Symptome einer Überdosierung mit Enalapril bzw. Lercanidipin

Die auffälligsten Merkmale einer Überdosierung mit Enalapril waren ausgeprägte Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des ReninAngiotensin-Systems und Stupor. Symptome, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern stehen können, sind Kreislaufversagen, Elektrolytstörun­gen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten. Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100-bzw. 200-fach höhere Serum-Konzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Wie bei anderen Dihydropyridinen führt eine LercanidipinÜber­dosierung zu einer exzessiven peripheren Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und Reflextachykardie. Jedoch kann bei sehr hohen Dosen die periphere Selektivität verloren gehen, was zu einer Bradykardie und einem negativen inotropen Effekt führen kann. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Überdosierungen waren Hypotonie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen und Palpitationen..

Behandlung einer Überdosierung mit Enalapril bzw. Lercanidipin

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Enalapril wird die intravenöse Infusion einer Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Infusion von Angiotensin II und/oder intravenösen Katecholaminen erwogen werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und KreatininKonzen­trationen im Serum sind ständig zu überwachen. Zur Behandlung einer Überdosierung mit Lercanidipin erfordert eine klinisch signifikante Hypotonie eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung, einschließlich einer häufigen Überwachung der Herz- und Atemfunktion, das Hochlagern der Extremitäten und die Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens und der Urinausscheidung. In Hinblick auf die langanhaltende pharmakologische Wirkung von Lercanidipin ist es wichtig, dass der kardiovaskuläre Zustand des betroffenen Patienten mindestens 24 Stunden lang überwacht wird. Da das Arzneimittel eine hohe Proteinbindung aufweist, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam. Patienten, bei denen eine mäßige bis schwere Vergiftung zu erwarten ist, sollten in einer Umgebung mit Zugang zu intensivmedizi­nischer Versorgung beobachtet werden..

5    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Enalapril und Lercanidipin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Pharmakokinetik von Enalapril

Resorption

Enalapril wird nach peroraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die Spitzenplasma­konzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalaprilmaleat beträgt die Resorption von Enalapril ungefähr 60%, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalapril wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Gastrointesti­naltrakt beeinflusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird peroral aufgenommenes Enalapril rasch und weitgehend zu Enalaprilat, einem starken Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms, hydrolysiert. Die Spitzenplasma­konzentrationen von Enalaprilat werden ca. 4 Stunden nach der Einnahme von Enalaprilmaleat gemessen. Die effektive Akkumulationshal­bwertszeit von Enalaprilat nach peroralen Mehrfachgaben von Enalapril beträgt 11 Stunden.

Bei Personen mit normaler Nierenfunktion wurden Steady-state-Plasmakonzentra­tionen von Enalaprilat vier Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaprotein­bindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Biotransformation

Außer der Umwandlung zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20%).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Enalapril- und Enalaprilatex­position ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40–60 ml/min) war die Steady-state-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg einmal täglich etwa doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min), war die AUC etwa achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Stillzeit

Nach peroraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 μg/l (Bereich 0,54 bis 5,90 μg/l). Auch die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalaprilat innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt 1,7 μg/l (Bereich 1,2 bis 2,3 μg/l); sie traten zu verschiedenen Zeitpunkten auf. Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16 % der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen. Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril peroral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen in der Muttermilch 4 Stunden nach Einnahme 2 μg/l Enalapril und etwa 9 Stunden nach Einnahme 0,75 μg/l Enalaprilat. Die im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 μg/l bzw. 0,63 μg/l. Vier Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine EnalaprilatMengen in der Milch nachgewiesen werden (< 0,2 μg/l); Enalapril-Mengen wurden nicht bestimmt.

Pharmakokinetik von Lercanidipin

Resorption

Nach peroraler Gabe wird Lercanidipin vollständig resorbiert. Die Spitzenplasma­konzentrationen werden nach etwa 1,5 bis 3 Stunden erreicht.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegel­profil: Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist die gleiche, und die maximale Plasmakonzentration und die AUC liegen für das (S)-Enantiomer durchschnittlich um das 1,2-fache höher. Die Eliminationshal­bwertszeiten der beiden Enantiomere sind im Wesentlichen gleich. Eine gegenseitige Umwandlung der Enantiomere „in-vivo “ wird nicht beobachtet.

Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit von peroral verabreichtem Lercanidipin im nicht nüchternen Zustand bei etwa 10%. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit bei Einnahme im nüchternen Zustand bei gesunden Probanden auf 1/3 reduziert.

Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin steigt um das 4-fache an, wenn die Einnahme bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit erfolgt. Das Arzneimittel sollte deshalb vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Verteilung aus dem Serum in Gewebe und Organe erfolgt rasch und extensiv. Der Grad der Plasmaprotein­bindung von Lercanidipin beträgt mehr als 98 %. Da bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktion­sstörung die Plasmaprotein­spiegel erniedrigt sind, könnte der frei verfügbare Anteil des Wirkstoffes höher sein.

Biotransformation

Lercanidipin wird weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert; die Muttersubstanz wird weder im Urin noch im Stuhl gefunden. Lercanidipin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt und etwa 50% der Dosis werden im Urin ausgeschieden.

In-vitro -Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin in Konzentrationen, die das 160-fach bzw..40-fache des Plasmaspitzenwertes nach Verabreichung der 20 mg-Dosis betrugen, eine geringe Hemmung der beiden Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 aufweist.

Des Weiteren haben am Menschen durchgeführte Wechselwirkun­gsstudien ergeben, dass Lercanidipin die Plasmaspiegel von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nicht verändert. Folglich ist nicht zu erwarten, dass Lercanidipin in therapeutischen Dosen die Biotransformation von Wirkstoffen hemmt, die durch CYP3A4 oder CYP2D6 metabolisiert werden.

Elimination

Die Elimination erfolgt im Wesentlichen durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit von 8–10 Stunden berechnet, und die therapeutische Wirkung hält aufgrund der ausgeprägten Lipidmembranbindung 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Akkumulation festgestellt.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach peroraler Verabreichung von Lercanidipin zeigen die Plasmaspiegel von Lercanidipin keine direkte Dosislinearität (nicht-lineare Kinetik). Nach Gabe von 10, 20 oder 40 mg zeigten die Spitzenplasma­konzentrationen das Verhältnis 1: 3:8 und die Flächen unter den Plasmakonzentra­tionsZeitkurven das Verhältnis 1:4:18, was eine progressive Sättigung des First-Pass-Metabolismus nahelegt. Dementsprechend nimmt die Verfügbarkeit mit steigender Dosis zu.

Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Es wurde gezeigt, dass das pharmakokinetische Verhalten von Lercanidipin bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung oder leichter bis mittelgradiger Leberfunktion­sstörung dem Verhalten ähnelt, das in der allgemeinen Patientenpopulation beobachtet wird. Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung und dialysepflichtige Patienten zeigten höhere Konzentrationen des Wirkstoffes (etwa 70%). Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung ist die systemische Bioverfügbarkeit von Lercanidipin wahrscheinlich erhöht, da der Wirkstoff normalerweise weitgehend in der Leber metabolisiert wird.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Kombination Enalapril/Ler­canidipin

Die potentielle Toxizität der fixen Kombination aus Enalapril und Lercanidipin wurde an Ratten, nach peroraler Gabe über bis zu drei Monate sowie in zwei Gentoxizitätstests untersucht. Das toxikologische Profil der beiden Einzelbestandteile wurde durch die Kombination nicht verändert.

Die folgenden Daten liegen für die beiden Einzelbestandteile, Enalapril und Lercanidipin vor.

Enalapril

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionsto­xizität legen nahe, dass Enalapril keinen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktionsra­te von

Ratten hat und auch nicht teratogen ist. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung bis zur Trächtigkeit behandelt wurden, zeigte sich im Verlauf der Säugeperiode eine höhere Jungtiersterblichke­it. Es konnte gezeigt werden, dass Enalapril die Plazentaschranke passiert und in die Milch übergeht. Es wurde nachgewiesen, dass ACE-Hemmer (als Klasse) nachteilige Effekte auf die späte Embryonalentwic­klung induzieren können, die sich als erhöhte Embryosterblichkeit oder kongenitale Defekte (insbesondere den Schädel betreffend) darstellen. Des Weiteren wurden Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus beschrieben. Diese Entwicklungsa­nomalien werden zum einen der direkten Wirkung von ACE-Hemmern auf das fetale Renin-Angiotensin-System zugeschrieben, zum anderen der aus der maternalen Hypotonie resultierenden Ischämie und der Verringerung der fetoplazentaren Durchblutung sowie der verminderten Sauerstoff-/Nährstoffver­sorgung des Feten zugeordnet.

Lercanidipin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachtet wurden, standen direkt oder indirekt in Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen von hochdosierten Calciumantagonisten und äußerten sich vorwiegend in überhöhter pharmakodynamischer Aktivität.

Die Behandlung mit Lercanidipin hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität und die generelle Reproduktionsfähig­keit, jedoch führten hohe Dosen zu Prä-und Post-Implantationsver­lusten sowie zu einer Verzögerung der Embryonalentwic­klung. Es gab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen bei Ratten und Kaninchen, andere Dihydropyridine haben sich jedoch bei Tieren als teratogen erwiesen. Die Anwendung von Lercanidipin in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) während der Wehen führte zu Dystokie.

Die Verteilung von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten bei trächtigen Tieren und der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht.

6    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101)

Natriumydroxid

Crospovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Povidon K30

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 112)

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Opadry Beige 03F570040

Bestehend aus:

Hypromellose

Talkum

Macrogol

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Eisen(III)-oxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

24 Monate

6.4    Besondere    Vorsichtsmaßnahmen    für    die

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen. Alle nicht verwendeten Arzneimittel oder Abfallstoffe sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

7    inhaber der zulassung

Micro Labs GmbH

Lyoner Straβe 20

60528 Frankfur­t/Main

Deutschland

8    zulassungsnummer

Enalapril/Ler­canidipin Micro Labs 20 mg/20 mg Filmtabletten –2201669.00.00

9    datum der erteilung der zulassung

12. Juni 2019

10    STAND DER INFORMATION

Januar 2024