Enaplus AL 20 mg/6 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Enaplus AL 20 mg/6 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat und 6 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 161,87 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Hellblaue, runde, bikonvexe Tablette ohne Filmüberzug.

4.    klinische angaben

Essenzielle Hypertonie, die nicht mit einem ACE (Angiotensin-Converting-Enzym)-Hemmer alleine ausreichend behandelt werden kann.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die empfohlene Dosis ist 1 Tablette Enaplus AL 20 mg/6 mg täglich.

Diuretika-Vorbehandlung

Nach der 1. Dosis von Enaplus AL 20 mg/6 mg kann es zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Die Wahrscheinlichkeit dafür ist bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel aufgrund einer Diuretika-Vorbehandlung größer. Eine Diuretika-Therapie muss 2 – 3 Tage vor dem Beginn der Behandlung mit Enaplus AL 20 mg/6 mg abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da die Initialdosis von Enalapril bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 ml/min und 80 ml/min) 5 – 10 mg beträgt, wird

Enaplus AL 20 mg/6 mg für diese Patienten als Initialbehandlung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤30 ml/min ist Enaplus AL 20 mg/6 mg kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min), Anurie, anamnestisch bekanntes Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer, hereditäres oder idiopathisches Angioödem, Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-verwandte Arzneimittel, zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6), schwere Einschränkung der Leberfunktion. Die gleichzeitige Anwendung von Enaplus AL 20 mg/6 mg mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1), Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Val­sartan aufgrund des erhöhten Angioödemrisikos. Enaplus AL 20 mg/6 mg darf nicht innerhalb von 36 Stunden nach einem Wechsel zu oder von einer Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan, einer Wirkstoffkombi­nation, die einen Neprilysin-Inhibitor enthält, angewendet werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid

Hypotonie und Störungen im Elektrolyt- und Flüssigkeitshau­shalt

Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie kommt es nur selten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall. Bei Hypertonikern ist unter Enaplus AL 20 mg/6 mg eher dann mit einer symptomatischen Hypotonie zu rechnen, wenn ein Volumenmangel vorliegt, der z.B. auf eine Diuretika-Therapie, Kochsalzrestrik­tion, Durchfall oder Erbrechen zurückzuführen ist (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte sollte bei diesen Patienten in angemessenen Abständen durchgeführt werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen geboten, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall auslösen kann.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (mit oder ohne Niereninsuffizienz) wurde ein symptomatischer Blutdruckabfall beobachtet.

Bei Hypotonie ist der Patient in Rückenlage zu bringen, und falls erforderlich sollte eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung gegeben werden. Eine vorübergehende hypotone Kreislaufreaktion stellt keine Kontraindikation für eine weitere Therapie dar; diese ist nach Normalisierung des Blutdrucks nach erfolgter Volumenexpansion in der Regel problemlos durchzuführen.

Nierenfunktion­seinschränkung

Enaplus AL 20 mg/6 mg sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min und >30 ml/min) erst angewendet werden, wenn die Dosistitration von Enalapril die Gabe der in dieser Arzneiform enthaltenen Dosierung erforderlich gemacht hat (siehe Abschnitt 4.2).

Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne eine bekannte frühere Nephropathie zeigte sich ein Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Blut bei einer gleichzeitigen Gabe von Enalapril und einem Diuretikum (siehe Enalaprilmaleat, Nierenfunktion­seinschränkun­g; Hydrochlorothiazid, Nierenfunktion­seinschränkung in Abschnitt 4.4). In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Enaplus AL 20 mg/6 mg beendet werden. In dieser Situation sollte an die Möglichkeit einer zugrundeliegenden Nierenarterien­stenose gedacht werden (siehe Enalaprilmaleat, Renovaskuläre Hypertonie in Abschnitt 4.4).

Hyperkaliämie

Die Kombination von Enalapril und einem niedrig dosierten Diuretikum schließt nicht das Auftreten einer Hyperkaliämie aus (siehe Enalaprilmaleat, Hyperkaliämie in Abschnitt 4.4).

Lithium

Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium zusammen mit Enalapril und Diuretika ist im Allgemeinen nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

Enaplus AL 20 mg/6 mg enthält weniger als 200 mg Lactose pro Tablette. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enaplus AL 20 mg/6 mg nicht einnehmen.

Natrium

Enaplus AL 20 mg/6 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Enalaprilmaleat

Aortenstenose/hy­pertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten, wie alle Vasodilatatoren, bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden und bei kardiogenem Schock und hämodynamisch relevanter Ausflussbehinderung vermieden werden.

Nierenfunktion­seinschränkung

Im Zusammenhang mit Enalapril ist hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterien­stenose, über Nierenversagen berichtet worden. Bei unmittelbarer Diagnose und angemessener Behandlung ist ein im Zusammenhang mit Enalapril auftretendes Nierenversagen in den meisten Fällen reversibel (siehe Abschnitt 4.2 und Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid, Nierenfunktion­seinschränkun­g; Hydrochlorothiazid, Nierenfunktion­seinschränkung in Abschnitt 4.4).

Renovaskuläre Hypertonie

Bei beidseitiger Nierenarterien­stenose oder Arterienstenose bei Einzelniere besteht unter der Behandlung mit ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz. Selbst bei lediglich geringfügigen Änderungen des Serumkreatinins kann es zu einem Verlust der Nierenfunktion kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung und Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplan­tation

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Enalapril bei Patienten mit einer kurz zurückliegenden Nierentransplan­tation vor. Eine Behandlung mit Enalapril wird daher nicht empfohlen.

Hämodialysepa­tienten

Bei Dialysepatienten ist die Einnahme von Enalapril kontraindiziert.

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. „AN69“) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Daher sollte bei diesen Patienten entweder die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder ein anderes Antihypertensivum in Erwägung gezogen werden.

Leberversagen

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminanten Lebernekrose fortschreitet und (in manchen Fällen) tödlich verläuft. Der Mechanismus dieses Syndroms ist ungeklärt. Bei Patienten, bei denen es unter

einem ACE-Hemmer zu Ikterus oder einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme kommt, ist der ACE-Hemmer abzusetzen und eine entsprechende ärztliche Überwachung ist angezeigt (siehe Hydrochlorothiazid, Lebererkrankung in Abschnitt 4.4).

Neutropenie/A­granulozytose

Unter ACE-Hemmern wurde über Neutropenie/A­granulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen weiteren komplizierenden Faktoren kommt es nur selten zu einer Neutropenie. Enalapril darf bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder beim gleichzeitigen Vorliegen dieser komplizierenden Faktoren insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktion­sstörung nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Bei manchen dieser Patienten kam es zu schwerwiegenden Infektionen, die in einigen Fällen auch auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen. Kommt Enalapril bei solchen Patienten zur Anwendung, dann empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbilds und die Patienten sind anzuweisen, alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalapril, ein Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Lebensalter (>70 Jahre) Diabetes mellitus, hinzukommende Ereignisse insbesondere Dehydratation, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Heparin, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder AngiotensinRezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen.

Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5). Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödlich endende Arrhythmien verursachen.

Hypoglykämie

Diabetiker, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, die mit einer ACE-Hemmer-Therapie beginnen, müssen darauf hingewiesen werden besonders im 1. Monat der gleichzeitigen Einnahme verstärkt auf Anzeichen einer Hypoglykämie zu achten (siehe Hydrochlorothiazid, Metabolische und endokrine Wirkungen in Abschnitt 4.4 sowie Abschnitt 4.5).

Überempfindlichke­it/Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Enalaprilmaleat behandelt wurden, wurde über Angioödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf berichtet. Dazu kann es zu jedem Zeitpunkt der Behandlung kommen. In diesem Fall ist Enalapril sofort abzusetzen und der Patient bis zur vollständigen Rückbildung der Symptome entsprechend zu überwachen und erst dann zu entlassen. Sogar in denjenigen Fällen, in denen die Schwellungen ausschließlich auf die Zunge ohne Vorliegen von Atembeschwerden beschränkt bleiben, können die Patienten verlängerte Beobachtungszeiten benötigen, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden eventuell nicht ausreichend wirksam ist.

In sehr seltenen Fällen verliefen Angioödeme im Zusammenhang mit Kehlkopfödem oder Zungenödem tödlich. Bei Patienten, bei denen Zunge, Glottis oder Kehlkopf beteiligt sind, kann es zu einer Atemwegsobstruktion kommen, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sodass eine Atemwegsobstruktion droht, sollte unverzüglich eine geeignete Behandlung wie z.B. subkutane Gabe einer Epinephrin-Lösung 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) und/oder Maßnahmen zur Freihaltung der Atemwege eingeleitet werden.

ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme treten bei Patienten schwarzer Hautfarbe häufiger auf als bei weißen Patienten. Es hat den Anschein, dass Patienten mit schwarzer Hautfarbe generell ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Angioödems haben.

Bei Patienten, bei denen es unabhängig von der Behandlung mit einem ACEHemmer bereits früher einmal zu einem Angioödem gekommen ist, besteht unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer möglicherweise ein erhöhtes Angioödemrisiko (siehe auch Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. Sacubitril, Racecadotril) behandelt werden, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Enalapril begonnen werden. Wenn die Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan beendet wird, darf die Behandlung mit Enalapril frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt

4.5 ). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Hyposensibili­sierungsthera­pie gegen Insektengifte (Hymenoptera)

Selten kam es während einer Hyposensibili­sierungsthera­pie gegen Insektengifte unter gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen wurden verhindert, indem die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Hyposenbilisi­erungstherapie zeitweise abgesetzt wurde.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen wurden verhindert, indem die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise abgesetzt wurde.

Husten

Unter der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Dieser Husten ist charakteristis­cherweise nicht produktiv, aber anhaltend und bildet sich nach Absetzen der Therapie zurück. Bei der differenzialdi­agnostischen Abklärung muss stets auch der ACE-Hemmer als Ursache des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Narkose

Enalapril blockiert die Bildung von Angiotensin II und beeinträchtigt dadurch bei einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer Narkose mit Substanzen, die einen Blutdruckabfall verursachen, die Fähigkeit der Patienten, kompensatorisch über das Renin-Angiotensin-System gegenzusteuern. Ein Blutdruckabfall über diesen Mechanismus lässt sich durch zusätzliche Volumengabe korrigieren (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede

Enalapril wirkt offenbar, wie andere ACE-Hemmer, bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe weniger gut blutdrucksenkend als bei nicht-schwarzen Menschen. Der Grund dafür könnte die höhere Prävalenz eines Low-Renin-Status bei

Hypertonikern schwarzer Hautfarbe sein.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hydrochlorothi­azid

Nierenfunktion­seinschränkung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­seinschränkung sind Thiazide nicht die für die Behandlung angemessenen Diuretika und sind bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter unwirksam (z.B. bei einer mittelschweren oder schweren Niereninsuffizienz) (siehe Abschnitt 4.2 und Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid, Nierenfunktion­seinschränkun­g;

Enalaprilmaleat, Nierenfunktion­seinschränkung in Abschnitt 4.4).

Lebererkrankung

Thiazide dürfen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, da hier bereits geringfügige Verschiebungen im Wasser- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können (siehe Enalaprilmaleat, Leberversagen in Abschnitt 4.4).

Metabolische und endokrine Wirkungen

Thiazidtherapie kann zu einer Verschlechterung der Glucosetoleranz führen. Eine Anpassung der Dosierung von Antidiabetika einschließlich von Insulin kann erforderlich werden (siehe Enalaprilmaleat, Hypoglykämie in Abschnitt 4.4).

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel kann mit einer Thiazid-Diuretikatherapie in Verbindung gebracht werden. Jedoch wurde bei einer Dosierung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid nur über eine sehr geringe bzw. keine Wirkung berichtet. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit 6 mg Hydrochlorothiazid über keinen klinisch relevanten Effekt auf Blutzucker-, Cholesterin-, Triglycerid-, Natrium-, Magnesium- und Kaliumspiegel berichtet.

Bei manchen Patienten wurde die Behandlung mit Thiaziden mit der Entwicklung einer Hyperurikämie und/oder Gicht in Verbindung gebracht. Die hyperurikämische Wirkung scheint dosisabhängig zu sein und ist bei der in diesem Arzneimittel enthaltenen Hydrochlorothi­aziddosis von 6 mg klinisch nicht relevant. Außerdem kann Enalapril die Harnsäure im Urin erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Wie unter jeder Diuretika-Therapie sind die Serumelektrolyte in geeigneten Abständen regelmäßig zu kontrollieren.

Thiazide (einschließlich Hydrochlorothiazid) können zu Störungen des Flüssigkeits- bzw. Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) führen. Warnzeichen eines gestörten Flüssigkeits-bzw. Elektrolythaushalts sind Mundtrockenheit, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Somnolenz, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, schnelle Ermüdbarkeit der Muskulatur, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und MagenDarm-Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.

Obwohl unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickelt werden kann, kann eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie durch gleichzeitige Behandlung mit Enalapril reduziert werden. Am größten ist das Hypokaliämierisiko bei Patienten mit Leberzirrhose, starker Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Bei ödematösen Patienten kann es bei heißem Wetter zu Hyponatriämie kommen.

Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen geringfügig und macht in der Regel keine Behandlung erforderlich.

Unter Thiaziden kann es auch bei nicht bekannter Störung des Calciumstoffwechsels zu einer Abnahme der Calciumausscheidung im Urin sowie zu einem intermittierenden, geringfügigen Anstieg der Calciumkonzen­tration im Serum kommen. Eine deutliche Hyperkalziämie kann auf das Vorliegen eines bisher nicht in Erscheinung getretenen Hyperparathyre­oidismus hinweisen. Thiazide sind vor der Durchführung einer Funktionsprüfung der Nebenschilddrüsen abzusetzen.

Thiazide führen nachweislich zu einer vermehrten Magnesiumaussche­idung im Urin; in der Folge kann es zu Hypomagnesiämie kommen.

Augenerkrankungen

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom:

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Engwinkelglaukom führen kann. Die Symptome schließen das akute Auftreten einer verringerten Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und setzen typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung ein. Ein unbehandeltes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung stellt das schnellstmögliche Absetzen des Arzneimittels dar. Eine rasche medikamentöse oder chirurgische Behandlung kann in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Engwinkelglaukoms können bekannte Sulfonamid- oder Penicillinaller­gien sein.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Enaplus AL 20 mg/6 mg kann aufgrund des enthaltenen Hydrochlorothiazids bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Enaplus AL 20 mg/6 mg als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdun­gen sind nicht auszuschließen.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Mit oder ohne Allergien oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte kann es bei Patienten unter Thiazidtherapie zu Überempfindlichke­itsreaktionen kommen. Bei Anwendung von Thiaziden wurde über eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid beobachtet.

Photosensibili­sierende Wirkungen von Hydrochlorothiazid könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z.B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von Hydrochlorothiazid überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Enaplus AL 20 mg/6 mg abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid

Andere Antihypertonika

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril und Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder sonstigen gefäßerweiternden Mitteln kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Einnahme von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Lithiumkonzen­tration im Serum und toxische Wirkungen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das unter ACE-Hemmern ohnehin schon erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität weiter erhöhen. Daher wird die Einnahme von Enaplus AL 20 mg/6 mg mit Lithium nicht empfohlen; wenn sich aber der Einsatz dieser Kombination als notwendig erweist, ist die Lithiumkonzen­tration im Serum sorgfältig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR), einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer, können die Wirkung von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln vermindern. Daher kann die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ACEHemmern und Diuretika durch nichtsteroidale Antiphlogistika, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, beeinträchtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika (einschließlich COX-2-Hemmern) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACEHemmern hat eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Selten kann es insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. bei älteren Personen oder dehydrierten Patienten und Patienten unter Diuretikatherapie, zu akutem

Nierenversagen kommen. Daher ist diese Kombination nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu verabreichen.

Enalaprilmaleat

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Enalapril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Enalapril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Enalapril mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiure­tika)

Bei vorangegangener Behandlung mit hoch dosierten Diuretika kann es bei der Einleitung der Therapie mit Enalapril zu Volumenmangel und Gefahr eines verstärkten Blutdruckabfalls kommen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Der hypotensive Effekt kann durch Absetzen des Diuretikums oder vermehrte Flüssigkeits- oder Salzzufuhr abgeschwächt werden.

Trizyklische Antidepressiva/Ne­uroleptika/Nar­kotika

Bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva oder Neuroleptika zusammen mit ACE-Hemmern kann es zu

einer weiteren Blutdrucksenkung kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern herabsetzen.

Antidiabetika

Epidemiologische Untersuchungen lassen vermuten, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) zu einer verstärkten blutzuckersenkenden Wirkung mit der Gefahr von Hypoglykämien kommen kann. Zu dieser Erscheinung kam es allem Anschein nach am ehesten in den ersten Wochen der kombinierten Anwendung sowie bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkun­gen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicyl­säure, Thrombolytika und Beta-Rezeptorenblocker

Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und BetaRezeptoren­blockern angewendet werden.

Gold

Auftreten von nitritoiden Reaktionen (die Symptome umfassen Gesichtsröte, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten, welche als Therapie Gold-Injektionen (z.B. Natriumaurothi­omalat) und gleichzeitig eine Therapie mit ACE-Hemmern einschließlich Enalapril erhalten, beobachtet.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Neprilysin-Inhibitoren

Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. Sacubitril, Racecadotril) behandelt werden, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und Sacubitril/Val­sartan ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Inhibition von Neprilysin und ACE das Risikos eines Angioödems erhöhen kann. Die Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis Enalapril begonnen werden. Die Behandlung mit Enalapril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien

Die Wirkung von Tubocurarin kann durch Thiazide verstärkt werden.

Alkohol, Barbiturate oder Opioid-Analgetika

Es kann zu einer Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kommen.

Blutzuckersenkende Mittel (orale Antidiabetika und Insulin)

Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Colestyramin- und Colestipol-Harze

Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird durch die gleichzeitige Anwendung von Anionenaustau­scherharzen vermindert.

Sulfonamiddiuretika sind mindestens 1 Stunde vor oder 4 – 6 Stunden nach diesen Arzneimitteln einzunehmen. Einzeldosen von Colestyramin- oder Colestipol-Harzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt um bis zu 85% bzw. 43%.

Verlängerung des QT-Intervalls (z.B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol)

Erhöhtes Risiko für Torsades de pointes.

Digitalisglyko­side

Hypokaliämie kann zu sensibilisierten oder verstärkten Reaktionen des Herzens auf eine Digitalisinto­xikation führen (z.B. erhöhte ventrikuläre Erregbarkeit).

Kortikosteroide, ACTH

Verstärkung von Elektrolytver­lusten, insbesondere Hypokaliämie.

Kaliuretische Diuretika (z.B. Furosemid), Carbenoxolon oder Laxanzienabusus Hydrochlorothiazid kann den Verlust von Kalium und/oder Magnesium erhöhen.

Pressorische Amine (z.B. Noradrenalin)

Die Wirkung von Vasopressoren kann reduziert sein.

Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen verringern und die myelosuppressive Wirkung verstärken.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Enalapril

I Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaf­tstrimester I

nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten oder dritten Schwangerschaf­tstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Ein Oligohydramnion, das vermutlich auf eine verminderte Nierenfunktion des Fetus zurückzuführen ist, trat auf und kann zu Kontrakturen der Extremitäten, kraniofazialen Fehlbildungen und zur Entstehung einer Lungenhypoplasie führen.

Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essenzieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril/Hydrochlo­rothiazid in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enaplus AL 20 mg/6 mg während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Enaplus AL 20 mg/6 mg bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. ThiazidDiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Enaplus AL 20 mg/6 mg während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Enaplus AL 20 mg/6 mg während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass es gelegentlich zu Schwindel oder Müdigkeit kommen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Die in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend und erforderten in den meisten Fällen keine Unterbrechung der Behandlung.

Die häufigsten in klinischen Studien mit Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Husten.

Über die folgenden Nebenwirkungen wurde unter der Therapie mit der Kombination Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid, Enalapril allein oder Hydrochlorothiazid allein entweder während klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid

Systemor ganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentli ch (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000 , <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000 )	Nicht bekannt (Häufigkei t auf Grundlag e der verfügbar en Daten nicht abschätzb ar)
Infektione n und parasitäre Erkrankun gen						Sialadeniti s
Gutartige, bösartige und unspezifis che Neubildun gen (einschl. Zysten und Polypen)						Nichtmelanozyt ärer Hautkrebs (Basalzellk arzinom und Plattenepit helkarzino m)
Erkrankun gen des Blutes und des Lymphsys tems			Anämie (einschließ lich aplastisch er und hämolytisc her Anämie)	Neutropeni e, Abnahme von Hämoglobi n und/oder Hämatokrit , Thromboz ytopenie, Agranuloz ytose, Knochenm arkdepress ion, Leukopeni e, Panzytope nie, Lymphade nopathie, Autoimmu nerkranku ngen
Erkrankun gen des Immunsys tems						Anaphylakt ische Reaktione n

Endokrine Erkrankun gen						Syndrom der inadäquate n ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwech sel- und Ernährun gsstörung en		Hypokaliä mie, Anstieg der Cholesteri n- und Triglycerid spiegel, Hyperurikä mie	Hypoglykä mie (siehe Abschnitt 4.4), Hypomagn esiämie, Gicht	Anstieg der Blutglucos e	Hyperkalz ämie (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatri sche Erkrankun gen		Depressio n	Verwirrthei t, Somnolen z, Schlaflosig keit, Nervosität, Libidoverlu st	ungewöhnl iche Träume, Schlafstör ungen		Unruhe
Erkrankun gen des Nervensy stems		Kopfschm erzen, Synkope, Änderung des Geschmac kempfinde ns	Parästhesi en, Vertigo	Parese (aufgrund von Hypokaliä mie)		Benomme nheit
Augenerk rankunge n	Verschwo mmenes Sehen					Aderhauter guss, akute Myopie, Engwinkel glaukom, Gelbsehen
Erkrankun gen des Ohrs und des Labyrinth s			Tinnitus
Herzerkra nkungen		Herzrhyth musstörun gen, Angina pectoris, Tachykardi e, Hypotonie, orthostatis	Palpitation en, Herzinfarkt oder Schlaganf all* -möglicher weise infolge eines

		che Hypotonie	exzessiven Blutdrucka bfalls bei Hochrisiko patienten (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkr ankungen	Schwindel		Hitzewallu ngen	RaynaudSyndrom		Nekrotisier ende Vaskulitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankun gen der Atemweg e, des Brustrau ms und Mediastin ums	Husten	Dyspnoe	Rhinorrhoe , Halsschme rzen und Heiserkeit, Bronchosp asmus/Ast hma	Lungeninfil trate, Atemnot (einschließ lich Pneumonit is und Lungenöd em), Rhinitis, allergische Alveolitis/e osinophile Pneumoni e	Akutes Atemnotsy ndrom (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankun gen des Gastroint estinaltra kts	Übelkeit	Durchfall, Bauchsch merzen	Ileus, Pankreatiti s, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipatio n, Anorexie, Magenreiz ung, Mundtrock enheit, peptisches Ulkus, Blähungen	Stomatitis/ aphthöse Ulzeration en, Glossitis	intestinale s Angioöde m
Leberund Gallenerkr ankungen				Lebervers agen, Lebernekr ose (kann letal verlaufen), Hepatitis -hepatozell ulär oder cholestatis ch,

				Gelbsucht, Cholezystit is (insbesond ere bei Patienten mit vorbestehe nder Cholelithia sis)
Erkrankun gen der Haut und des Unterhaut zellgeweb es		Hautaussc hlag (Exanthem ), Überempfi ndlichkeit/ Angioöde m: Angioöde me mit Beteiligung von Gesicht, Extremität en, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4)	Diaphores e, Pruritus, Urtikaria, Alopezie, Gesichtsrö tung	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Purpura, kutaner Lupus erythemat odes, Erythroder mie, Pemphigu s		Es wurde über einen SymptomKomplex berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirk ungen einhergeh en kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/M yositis, Arthralgie/ Arthritis, positive ANA, erhöhte BSG, Eosinophili e und Leukozyto se. Hautaussc hlag, Photosensi bilität oder andere dermatolo gische Manifestati onen können auftreten.
Skelettmu skulatur-, Bindegew ebs- und Knochene		Muskelkrä mpfe	Arthralgie*

rkrankung en
Erkrankun gen der Nieren und Harnwege			Nierenfunk tionsstörun gen, Nierenvers agen, Proteinurie	Oligurie, interstitiell e Nephritis
Erkrankun gen der Geschlec htsorgane und der Brustdrüs e			Impotenz	Gynäkoma stie
Allgemein e Erkrankun gen und Beschwer den am Verabreic hungsort	Asthenie	Schmerze n im Brustkorb, Müdigkeit	Unwohlsei n, Fieber
Untersuch ungen		Hyperkaliä mie, Anstieg des SerumKreatinins	Anstieg des Blutharnst offes, Hyponatriä mie	Anstieg der Leberenzy me, Anstieg des SerumBilirubins		Glukosurie

Die Häufigkeit war in klinischen Studien mit jener von Placebo bzw. der aktiven Kontrollgruppe vergleichbar.

wurde nur bei Hydrochlorothiazid-Dosen von 12,5 mg und 25 mg beobachtet.

„Häufig“ als Häufigkeit von Muskelkrämpfen betrifft Hydrochlorothiazid-Dosen von 12,5 mg und 25 mg, während bei Hydrochlorothiazid-Dosen von 6 mg die Häufigkeit dieses Ereignisses „gelegentlich“ ist.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen

Hydrochlorothiazid und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung durch Enaplus AL 20 mg/6 mg liegen keine spezifischen Angaben vor.

Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit Enaplus AL 20 mg/6 mg sollte abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden. Empfohlene Maßnahmen schließen das Auslösen von Erbrechen, Gabe von Aktivkohle und Gabe von Laxanzien ein, wenn die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen wurden. Dehydratation, Störungen im Elektrolythaushalt und Hypotonie sollten entsprechend behandelt werden.

Enalaprilmaleat

Das auffälligste bislang beobachtete Symptom einer Überdosierung von Enalaprilmaleat ist ein ausgeprägter Blutdruckabfall, der ungefähr 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten im Zusammenhang mit der Blockade des ReninAngiotensin-Systems auftritt, sowie Stupor.

Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACEHemmern können u.a. Kreislaufschock, Elektrolytstörun­gen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten. Nach Einnahme von 300 bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden im Serum Enalaprilspiegel gemessen, die die Normalwerte nach Gabe therapeutischer Dosen um das 100– bzw. 200-Fache überstiegen.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Gabe von physiologischer Kochsalzlösung. Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in die Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, sollte eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Gabe von Katecholaminen erwogen werden.

Liegt die Einnahme der Tabletten erst eine kurze Zeit zurück, können gezielte Maßnahmen zur Beseitigung von Enalaprilmaleat durchgeführt werden (z.B. Auslösen von Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat).

Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher­therapie durchgeführt werden.

Kontrollen der Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und der KreatininKonzen­trationen müssen kontinuierlich durchgeführt werden.

Hydrochlorothi­azid

Die am häufigsten zu beobachtenden Zeichen und Symptome sind auf Elektrolytverluste (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation infolge einer überschießenden Diurese zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Digitalistherapie kann es durch die Hypokaliämie zu einer Verstärkung der Herzrhythmusstörun­gen kommen.

5.    pharmakologische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: ACE-Hemmer, Kombinationen; Enalapril und Diuretika

ATC-Code: C09BA02

Enaplus AL 20 mg/6 mg ist eine Kombination eines ACE-Hemmers (Enalaprilmaleat) und eines Diuretikums (Hydrochlorot­hiazid), die in der Hypertonie-Behandlung wirksam ist. Das Angiotensin Converting Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipep­tidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die pressorisch wirkende Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalapril zu Enalaprilat hydrolysiert, das das ACE hemmt. Die ACE-Hemmung führt zu einer Verminderung der Plasmakonzentration von Angiotensin II, wodurch es zu einem Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und einer Verminderung der Aldosteronsekre­tion kommt.

Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum und Antihypertensivum, das einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität bewirkt. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung der Thiazide ist nicht bekannt. Hydrochlorothiazid hat im Allgemeinen keine Wirkung auf den normalen Blutdruck.

Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid hat eine blutdrucksenkende und diuretische Wirkung. Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid werden sowohl als Einzelsubstanzen als auch gemeinsam in der Behandlung der Hypertonie eingesetzt. Obwohl es unter 6 mg Hydrochlorothiazid allein noch zu keiner klinisch signifikanten Blutdrucksenkung im Vergleich zu Placebo kommt, wird eine klinisch synergistische Wirkung auf den Blutdruck erzielt, wenn 6 mg Hydrochlorothiazid mit Enalapril kombiniert werden. Die blutdrucksenkende Wirkung ist signifikant höher als jene nach alleiniger Gabe von Enalapril. Darüber hinaus hält die blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmale­at/Hydrochlorot­hiazid mindestens 24 h an.

Das ACE ist mit Kininase II identisch. Daher kann Enalapril auch den Abbau des stark vasodepressorisch wirkenden Peptids Bradykinin blockieren.

Allerdings ist die Rolle dieses Effekts für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril noch nicht geklärt.

Wirkmechanismus

Während man annimmt, dass der Mechanismus, durch den Enalapril den Blutdruck senkt, primär eine Unterdrückung des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems ist, wirkt Enalapril auch bei Patienten mit Low-Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.

Pharmakodynamische Wirkungen

Enalapril bewirkt bei Hypertonikern eine Senkung der Blutdruckwerte sowohl im Liegen als auch im Stehen ohne nennenswerten Anstieg der Herzfrequenz.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten. Bei einigen Patienten kann es mehrere Wochen dauern, bis der Blutdruck optimal gesenkt ist. Ein abruptes Absetzen von Enalaprilmaleat bedingt keinen raschen Anstieg des Blutdrucks.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt im Allgemeinen 2 – 4 h nach oraler Gabe einer Einzeldosis Enalapril ein. Die blutdrucksenkende Wirkung setzte normalerweise nach 1 h ein und die maximale Blutdrucksenkung wurde 4 – 6 h nach Gabe erreicht. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. In den empfohlenen Dosierungen wurden die antihypertensiven und hämodynamischen Wirkungen jedoch mindestens 24 h aufrechterhalten.

In hämodynamischen Untersuchungen zu Enalapril bei Patienten mit essenzieller Hypertonie wurde die Blutdrucksenkung von einer Senkung des peripheren arteriellen Widerstandes mit erhöhtem Herzminutenvolumen und unveränderter oder geringfügig veränderter Herzfrequenz begleitet. Nach Gabe von Enalaprilmaleat war der renale Blutfluss erhöht, wobei die glomeruläre Filtrationsrate unverändert blieb. Es gab keine Anzeichen einer Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten mit niedriger glomerulärer Filtrationsrate vor Beginn der Behandlung war die glomeruläre Filtrationsrate im Allgemeinen erhöht.

Die blutdrucksenkende Behandlung mit Enalapril führt zu einer signifikanten Rückbildung einer linksventrikulären Hypertrophie unter Aufrechterhaltung der linksventrikulären systolischen Auswurfleistung.

Die Wirkung einer fixen Wirkstoffkombi­nation von Enalapril und Hydrochlorothiazid auf Morbidität und Mortalität wurde nicht untersucht.

Duale Blockade

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACEHemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe Hydrochlorothiazid-Dosierung (≥50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23 – 1,35) für BCC und 3,98 (95% Konfidenzintervall: 3,68 – 4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid: 633 Fälle

von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7 – 2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0 – 4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7 – 10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Enalaprilmaleat wird nach der Einnahme rasch resorbiert und maximale Enalapril-Serumkonzentra­tionen werden innerhalb 1 Stunde erreicht. Anhand der Wiederfindungsrate im Urin beträgt das Ausmaß der Resorption von Enalapril ca. 60% nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat. Die Resorption von oral verabreichtem Enalapril wird durch die Anwesenheit von Nahrung im Gastrointesti­naltrakt nicht beeinflusst.

Nach Resorption wird oral verabreichtes Enalapril rasch und umfassend zu Enalaprilat, einem hochwirksamen ACE-Hemmer, hydrolysiert. Maximale Enalaprilat-Serumkonzentra­tionen treten 3 – 4 h nach oraler Gabe von Enalaprilmaleat auf. Der Serum-Konzentration­sverlauf von Enalaprilat weist eine verlängerte terminale Phase auf, die scheinbar mit der Bindung an ACE in Zusammenhang steht. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde im Serum der Steady State der Enalaprilat-Konzentrationen nach 4-tägiger Behandlung erreicht. Das Ausmaß der Resorption und der Hydrolyse von Enalapril ist für verschiedene Dosierungen innerhalb des empfohlenen therapeutischen Dosisbereichs ähnlich.

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 60 – 80%. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) liegt zwischen 1,5 und 5 Stunden, im Durchschnitt liegt sie bei etwa 4 Stunden.

Verteilung

Innerhalb des therapeutisch relevanten Konzentration­sbereichs überschreitet die Bindung von Enalaprilat an humane Plasmaproteine nicht 60%.

Biotransformation

Abgesehen von der Umwandlung zu Enalaprilat gibt es keine Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril.

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.

Elimination

Enalaprilat wird vorwiegend renal ausgeschieden. Im Urin finden sich hauptsächlich Enalaprilat (ca. 40% der Dosis) sowie unverändertes Enalapril (ca. 20%). Das Serumkonzentra­tionsprofil von Enalaprilat weist eine verlängerte terminale Phase auf, die vermutlich mit der Bindung an ACE zusammenhängt.

Bei Nierengesunden wurden Enalaprilat-Steady-State -Serumkonzentra­tionen am 4. Tag nach dem Beginn der 1-mal täglichen Enalaprilgabe erreicht. Bei wiederholter Anwendung von Enalapril beträgt die effektive Halbwertszeit (nach Kumulation) 11 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird rasch über die Nieren ausgeschieden. Mindestens 61% einer oralen Dosis werden innerhalb von 24 h unverändert ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 5,6 und 14,8 Stunden.

Nierenfunktion­sstörung

Die Enalapril- und Enalaprilat-Exposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40 – 60 ml/min) war die AUC von Enalaprilat im Steady State nach Verabreichung von 1-mal täglich 5 mg etwa doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die AUC etwa 8-mal größer. Nach Mehrfachgabe von Enalaprilmaleat ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat verlängert und der Steady State wird verzögert erreicht (siehe Abschnitt 4.2). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem systemischen Kreislauf entfernt werden. Die Dialyse-Clearance beträgt 62 ml/min.

Stillzeit

4 bis 6 Stunden nach der Einnahme einer oralen Einzeldosis von 20 mg bei fünf Frauen nach der Geburt betrug die durchschnittliche maximale Enalaprilkonzen­tration in der Muttermilch 1,7 µg/l (Bereich 0,54 µg/l bis 5,9 µg/l). Die durchschnittliche maximale Enalaprilatkon­zentration lag bei 1,7 µg/l (Bereich 1,2 µg/l bis 2,3 µg/l); diese Spitzenkonzen­trationen traten im Zeitraum von 24 Stunden zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf. Wenn man die maximalen Konzentrationen in der Muttermilch heranzieht, würde ein Säugling, der ausschließlich gestillt wird, schätzungsweise maximal 0,16% der maternalen, gewichtsangepassten Dosis aufnehmen. Bei einer Frau, die 11 Monate lang täglich 10 mg Enalapril einnahm, betrugen die maximalen Enalaprilkonzen­trationen in der Muttermilch 2 µg/l 4 Stunden nach Einnahme einer Dosis und die maximalen Enalaprilatkon­zentrationen 0,75 µg/l ca. 9 Stunden nach der Einnahme. Die in der Milch über 24 Stunden gemessene Gesamtmenge von Enalapril betrug 1,44 µg/l bzw. 0,63 µg/l für Enalaprilat.

Die Enalaprilatspiegel in der Muttermilch waren bei einer Mutter nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg Enalapril und bei zwei Müttern nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg 4 Stunden nach der Einnahme nicht mehr nachweisbar (<0,2 µg/l); die Enalaprilspiegel wurden nicht bestimmt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen. Nach den Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität hat Enalapril bei Ratten keinen Einfluss auf Fertilität und Fortpflanzungsle­istung und ist nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalapril vor der Paarung und während der gesamten Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode bei den Rattenjungen zu einer erhöhten Todesrate. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazentagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Substanzklasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Fetus), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon verabreicht werden.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig, passiert aber nicht die Blut-HirnSchranke.

6.    pharmazeutische angaben

Croscarmellose-Natrium (E 468), Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b), Natriumhydrogen­carbonat, Vorverkleisterte Stärke (Mais), Indigocarmin (E 132).

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

OPA/Aluminium/PVC/A­luminium-Blisterpackung

Originalpackung mit 30, 50 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH

Gottlieb-Daimler-Straße 19

D-89150 Laichingen

Telefon: 07333 9651–0 Telefax: 07333 9651–6004

8.    zulassungsnummer

58752.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juni 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05. September 2008

10.    stand der information

Mai 2022