Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - EndolucinBeta
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EndolucinBeta 40 GBq/ml Markerzubereitung, Lösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
1 ml Lösung enthält 40 GBq (177Lu)Lutetium(III)-chlorid zum Aktivitätsreferenzzeitpunkt (ART); dies entspricht 10 Mikrogramm Lutetium (177Lu) (als Chlorid).
Der ART ist 12:00 Uhr (mittags) am geplanten Tag der radioaktiven Markierung laut Angaben des Kunden und kann in einem Zeitraum von 0 bis 7 Tagen ab dem Herstellungsdatum liegen.
Jede 2-ml-Durchstechflasche enthält eine Aktivität in einem Bereich von 3 GBq – 80 GBq; dies entspricht 0,73–19 Mikrogramm Lutetium (177Lu) zum ART. Das Volumen beträgt 0,075 ml – 2 ml.
Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält eine Aktivität in einem Bereich von 8 GBq – 150 GBq; dies entspricht 1,9–36 Mikrogramm Lutetium (177Lu) zum ART. Das Volumen beträgt 0,2 ml – 3,75 ml.
Die theoretische spezifische Aktivität beträgt 4.110 GBq/mg Lutetium (177Lu). Die spezifische Aktivität des Arzneimittels zum ART ist auf dem Etikett angegeben und stets größer als 3.000 GBq/mg.
Trägerarmes (n.c.a, non carrier added ) (177Lu)Lutetium(III)-chlorid wird durch die Bestrahlung von hochangereichertem (> 99 %) Ytterbium (176Yb) in Neutronenquellen mit einem thermalen Neutronenfluss zwischen 1013 und 1016 cm-2 s-1 hergestellt. Bei der Bestrahlung findet folgende nukleare Reaktion statt: 176Yb(n, Y)177Yb ^ 177Lu
Das hergestellte Ytterbium (177Yb) mit einer Halbwertszeit von 1,9 Stunden zerfällt zu
Lutetium (177Lu). In einem Chromatographieverfahren wird das angesammelte Lutetium (177Lu) chemisch vom ursprünglichen Targetmaterial getrennt.
Lutetium (177Lu) emittiert sowohl Betateilchen mit mittlerer Energie als auch für Bildgebungsverfahren geeignete Gammaphotonen und hat eine Halbwertszeit von 6,647 Tagen. Die primären Strahlenemissionen von Lutetium (177Lu) sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Wichtigste Daten zur Strahlenemission von Lutetium (177Lu)
| Strahlung | Energie (keV) | Anteil (%) |
| Beta (ß-) | 47,66 | 11,61 |
| Beta (ß-) | 111,69 | 9,0 |
| Beta (ß-) | 149,35 | 79,4 |
| Gamma | 112,9498 | 6,17 |
| Gamma | 208,3662 | 10,36 |
Für Betateilchen sind mittlere Energien angegeben
Lutetium (177Lu) zerfällt unter Abgabe von Betastrahlung zu stabilem Hafnium (177Hf).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Markerzubereitung, Lösung.
Klare, farblose Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
EndolucinBeta ist eine Markerzubereitung und nicht zur direkten Anwendung am Patienten vorgesehen. Es darf nur zur radioaktiven Markierung von Trägermolekülen verwendet werden, die spezifisch für die radioaktive Markierung mit (177Lu)Lutetium(III)-chlorid entwickelt und zugelassen wurden.
4.2 dosierung und art der anwendung
EndolucinBeta darf nur von Fachleuten verwendet werden, die über entsprechende Erfahrung mit radioaktiver in-vitro -Markierung verfügen.
Dosierung
Die Menge an EndolucinBeta, die zur radioaktiven Markierung benötigt wird, und die Menge des mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimittels, das anschließend gegeben wird, hängen von dem radioaktiv markierten Arzneimittel und seiner vorgesehenen Anwendung ab. Nähere Angaben sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Kinder und Jugendliche
Nähere Informationen zur Anwendung von mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Art der Anwendung
EndolucinBeta ist zur radioaktiven in-vitro -Markierung von Arzneimitteln vorgesehen, die anschließend entsprechend ihrer zugelassenen Art der Anwendung gegeben werden.
EndolucinBeta darf dem Patienten nicht direkt gegeben werden.
Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Bestehende Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.6).
Informationen zu Gegenanzeigen bei einzelnen mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln, die durch radioaktive Markierung mit EndolucinBeta hergestellt wurden, sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Nutzen-Risiko-Abwägung für den einzelnen Patienten
Die Strahlenexposition muss bei jedem einzelnen Patienten durch den zu erwartenden Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so gering wie vernünftigerweise möglich sein, um den erforderlichen therapeutischen Erfolg erzielen zu können.
EndolucinBeta darf dem Patienten nicht direkt gegeben werden, sondern muss für die radioaktive Markierung von Trägermolekülen wie monoklonalen Antikörpern, Peptiden, Vitaminen oder anderen Substraten verwendet werden.
Nierenfunktionsstörung und hämatologische Erkrankungen
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss bei diesen Patienten sorgfältig abgewogen werden, da eine erhöhte Strahlenexposition auftreten kann. Es wird empfohlen, eine individuelle strahlendosimetrische Bewertung bestimmter Organe durchzuführen, die nicht die Zielorgane der Therapie sein müssen.
Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie
Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) wurden nach Behandlung mit einer Lutetium (177Lu)-Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie von neuroendokrinen Tumoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Beurteilung des Nutzen-RisikoVerhältnisses berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit potentiellen Risikofaktoren, wie einer vorherigen Behandlung mit chemotherapeutischen Substanzen (wie z.B. alkylierenden Substanzen).
Myelosuppression
Während der Radioliganden-Therapie mit Lutetium (177Lu) kann es zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie und weniger häufig zu Neutropenie kommen. Die meisten Ereignisse waren von milder Ausprägung und vorübergehender Natur, aber in einigen Fällen benötigten die Patienten Blut- und Thrombozyteninfusionen. Bei manchen Patienten kann mehr als eine Zelllinie betroffen sein und es wurden Panzytopenien berichtet, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten. Gemäß der klinischen Richtlinien muss ein Blutbild vor Behandlungsbeginn erstellt und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.
Bestrahlung der Nieren
Radioaktiv markierte Somatostatin-Analoga werden über die Nieren ausgeschieden. Nach PeptidRezeptor-Radionuklid-Therapien von neuroendokrinen Tumoren mit anderen Radioisotopen wurde eine durch Radioaktivität verursachte Nephropathie berichtet. Gemäß der klinischen Richtlinien über radioaktiv markierte Arzneimittel sollte vor Behandlungsbeginn sowie während der Behandlung die Nierenfunktion einschließlich der glomerulären Filtrationsrate (GFR) untersucht werden und es sollten Schutzmaßnahmen für die Nieren erwogen werden.
Hepatotoxizität
In der Zeit nach Zulassung und in der Literatur wurden Fälle von Hepatotoxizität bei Patienten mit Lebermetastasen während der Behandlung mit Lutetium (177Lu)-Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie bei neuroendokrinen Tumoren berichtet. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Bei betroffenen Patienten kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Hormonsekretionssyndrome
Es liegen Berichte über eine karzinoide Krise und andere mit der Freisetzung von Hormonen aus funktionellen neuroendokrinen Tumoren assoziierte Syndrome nach einer Lutetium (177Lu)-Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie vor, die im Zusammenhang mit der Bestrahlung der Tumorzellen stehen könnten. Zu den berichteten Symptomen zählen Hitzegefühl und Diarrhö in Verbindung mit Hypotonie. In manchen Fällen sollte eine stationäre Beobachtung der Patienten über Nacht erwogen werden (z. B. bei Patienten mit pharmakologisch schlecht kontrollierten Symptomen). Bei Hormonkrisen könnte unter anderem wie folgt behandelt werden: intravenös hochdosierte Somatostatin-Analoga, intravenöse Flüssigkeitstherapie, Kortikosteroide sowie Korrektur der
Elektrolytungleichgewichte bei Patienten mit Diarrhö und/oder Erbrechen.
Tumorlysesyndrom
Im Anschluss an eine Radioliganden-Therapie mit Lutetium (177Lu) wurde über das Auftreten des Tumorlysesyndroms berichtet. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Niereninsuffizienz und hoher Tumorbelastung könnte ein größeres Risiko bestehen und daher müssen sie mit erhöhter Vorsicht behandelt werden. Die Nierenfunktion sowie der Elektrolythaushalt müssen zu Beginn und während der Behandlung beurteilt werden.
Extravasation
Es liegen Berichte über Extravasation von mit Lutetium (177Lu) markierten Liganden im Rahmen der Vermarktung vor. Im Falle einer Extravasation muss die Infusion des Arzneimittels unverzüglich gestoppt werden und es müssen umgehend der Facharzt für Nuklearmedizin und der Radiopharmakologe informiert werden. Die Handhabung sollte entsprechend der lokalen Protokollen erfolgen.
Strahlenschutz
Im Rahmen einer Punktquellen-Approximation wurde gezeigt, dass die durchschnittliche Dosisleistung, der eine Person in einem Abstand von 1 Meter von der Körpermitte des Patienten mit einem Abdominalradius von 15 cm 20 Stunden nach Anwendung einer Dosis von 7,3 GBq mit EndolucinBeta markiertem radioaktivem Arzneimittel (restliche Radioaktivität 1,5 GBq) ausgesetzt ist, 3,5 ^iSv/h beträgt. Wird der Abstand zum Patienten auf 2 Meter verdoppelt, reduziert dies die Dosisleistung um einen Faktor von 4 auf 0,9 ^Sv/h. Dieselbe Dosis bei einem Patienten mit einem Abdominalradius von 25 cm führt bei einem Abstand von 1 Meter zu einer Dosisleistung von 2,6 ^Sv/h. Der allgemeingültige Schwellenwert für die Entlassung des behandelten Patienten aus dem Krankenhaus liegt bei 20 ^Sv/h. In den meisten Ländern ist die Expositionsgrenze für Klinikpersonal dieselbe wie für die allgemeine Öffentlichkeit, und zwar 1 mSv/Jahr. Wenn die Dosisleistung von 3,5 ^Sv/h als Durchschnittswert herangezogen wird, darf das Klinikpersonal ca. 300 Stunden/Jahr in unmittelbarer Nähe zu Patienten arbeiten, die mit durch EndolucinBeta markierten radioaktiven Arzneimitteln behandelt wurden, ohne Strahlenschutzausrüstung zu tragen. Selbstverständlich wird von den Mitarbeitern im Bereich der Nuklearmedizin erwartet, standardmäßige Strahlenschutzausrüstung zu tragen.
Alle weiteren Personen, die sich in unmittelbarer Nähe zum behandelten Patienten befinden, sollten über Möglichkeiten informiert werden, wie sie ihre Exposition gegenüber der vom Patienten ausgehenden Strahlung reduzieren können.
Besondere Warnhinweise
Informationen zu besonderen Warnhinweisen und besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln sind auch in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Weitere Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf Angehörige, Pflegekräfte und Klinikpersonal, siehe Abschnitt 6.6.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von (177Lu)Lutetium(III)-chlorid mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Informationen zu mit der Anwendung von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln verbundenen Wechselwirkungen sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Wenn die Gabe von radioaktiven Arzneimitteln an eine Frau im gebärfähigen Alter geplant ist, muss zuvor unbedingt festgestellt werden, ob sie schwanger ist. Jede Frau, bei der eine Monatsblutung ausgeblieben ist, sollte so lange als schwanger betrachtet werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Wenn Zweifel in Bezug auf eine mögliche Schwangerschaft einer Frau bestehen (wenn eine Periode ausgeblieben ist, wenn die Periode sehr unregelmäßig ist usw.) sollten der Patientin andere Methoden (sofern verfügbar) angeboten werden, bei denen keine ionisierende Strahlung verwendet wird. Vor der Anwendung von 177Lu-markierten Arzneimitteln ist eine Schwangerschaft mit einem geeigneten/validierten Test auszuschließen.
Schwangerschaft
Lutetium(177Lu)-markierte Arzneimittel dürfen aufgrund des Risikos für eine Exposition des Fötus gegenüber ionisierender Strahlung während einer bestehenden Schwangerschaft, bei Verdacht auf Schwangerschaft oder nicht ausgeschlossener Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Bevor radioaktive Arzneimittel an eine stillende Frau gegeben werden, sollte die Möglichkeit erwogen werden, die Anwendung des Radionuklids zu verschieben, bis die Frau das Stillen beendet hat. Des Weiteren sollte überlegt werden, welches radioaktive Arzneimittel am besten geeignet ist, wobei der Übergang von Radioaktivität in die Muttermilch zu berücksichtigen ist. Wenn die Anwendung als notwendig erachtet wird, muss das Stillen unterbrochen und die abgepumpte Milch verworfen werden.
Fertilität
Anhand von Literaturberichten und bei konservativem Ansatz (maximale Patientendosis von 10 GBq, durchschnittliche Markierungsausbeute und keine zusätzlichen Maßnahmen) kann festgehalten werden, dass 177Lu-markierte Arzneimittel keine Reproduktionstoxizität wie beispielsweise spermatogenetische Schäden in männlichen Hoden oder genetische Schädigungen in männlichen Hoden bzw. weiblichen Eierstöcken verursachen.
Nähere Informationen zur Anwendung von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln in Bezug auf die Fertilität sind in der Zusammenfassung der Merkmale/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach Behandlung mit Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die auf eine Anwendung eines Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimittels, das durch radioaktive Markierung mit EndolucinBeta hergestellt wurde, folgenden Nebenwirkungen sind von dem jeweiligen angewendeten Arzneimittel abhängig. Derartige Informationen sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung kann Krebs auslösen und es besteht die Möglichkeit einer Entwicklung von Erbschäden. Die durch die therapeutische Exposition bedingte Strahlendosis kann zu vermehrtem Auftreten von Krebs und Mutationen führen. Es muss daher in jedem Fall sichergestellt sein, dass die Risiken aufgrund der Strahlenexposition geringer sind als die der Krankheit selbst.
Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Konvention gemäß ihrer Häufigkeit in Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
| MedDRA Systemorganklas se | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Nicht bekannt |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (Myelodysplastisc hes Syndrom) (siehe Abschnitt 4.4) | Akute myeloische Leukämie (siehe Abschnitt 4.4) | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie Thrombozytopeni e Leukopenie Lymphopenie | Neutropenie | Panzytopenie | |
| Endokrine Erkrankungen | Karzinoide Krise | |||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstöru ngen | Tumorlysesyndro m | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinalt rakts | Übelkeit Erbrechen | Mundtrockenheit | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge webes | Alopezie |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Vorübergehende Mundtrockenheit wurde bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom berichtet, die mit Lutetium (177Lu)-markierte und gegen PSMA gerichtete Radioliganden erhielten.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Eine als leicht und vorübergehend beschriebene Alopezie wurde bei Patienten beobachtet, die die Lutetium (177Lu) Peptid-RezeptorRadionuklid-Therapie bei neuroendokrinen Tumoren erhielten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Die Anwesenheit von freiem (177Lu)Lutetium(III)-chlorid im Körper nach einer versehentlichen Anwendung von EndolucinBeta führt zu erhöhter Knochenmarkstoxizität und einer Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen. Daher muss im Fall einer versehentlichen Anwendung von EndolucinBeta die Radiotoxizität für den Patienten unverzüglich (d. h. innerhalb 1 Stunde) durch Gabe von Mitteln, die Chelatoren (Komplexbildner) wie Ca-DTPA oder Ca-EDTA enthalten, reduziert werden, um die Elimination des Radionuklids aus dem Körper zu beschleunigen.
In medizinischen Einrichtungen, die zu therapeutischen Zwecken EndolucinBeta zur radioaktiven Markierung von Trägermolekülen verwenden, müssen folgende Mittel verfügbar sein:
Ca-DTPA (Calcium-Trinatrium-Diethylentriaminpentaacetat) oder Ca-EDTA (Calcium-Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat)Diese Chelatbildner unterstützen die Elimination der Lutetium (177Lu)-Radiotoxizität, indem sie das Calcium-Ion im Komplex gegen ein Lutetium (177Lu)-Ion austauschen. Aufgrund der Fähigkeit der Chelat-Liganden (DTPA, EDTA) zur Bildung wasserlöslicher Komplexe werden diese Komplexe samt dem gebundenen Lutetium (177Lu) rasch über die Nieren ausgeschieden.
Gegeben werden sollte 1 g der Chelatbildner durch langsame, über 3–4 Minuten andauernde intravenöse Injektion oder durch Infusion (1 g in 100–250 ml Glucose oder in isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion).
Die Wirksamkeit dieser Entgiftung mittels Chelatbildnern ist unmittelbar nach oder innerhalb einer Stunde nach Exposition, wenn das Radionuklid noch in Gewebsflüssigkeit und Plasma zirkuliert bzw. verfügbar ist, am höchsten. Auch mehr als 1 Stunde nach Exposition kann der Chelator noch wirksam gegeben werden; seine Wirksamkeit dürfte allerdings vermindert sein. Die intravenöse Gabe sollte nicht länger als 2 Stunden dauern.
In jedem Fall müssen die Blutwerte des Patienten überwacht und bei Nachweis einer Radiotoxizität sofort geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
Die Toxizität von freiem Lutetium (177Lu) aufgrund einer während der Therapie erfolgenden in-vivo Freisetzung aus dem markierten Biomolekül in den Körper kann durch die anschließende Gabe von Chelatbildnern vermindert werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Radiotherapeutika, ATC-Code: V10X
Die pharmakodynamischen Eigenschaften von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch radioaktive Markierung mit EndolucinBeta hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig. Nähere Angaben sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Lutetium (177Lu) emittiert ß-Teilchen mit mittlerer Maximalenergie (0,498 MeV) und einer maximalen Gewebepenetration von ca. 2 mm. Lutetium (177Lu) emittiert darüber hinaus niederenergetische Y—Strahlen, die mit denselben Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln eine Szintigraphie sowie Untersuchungen der Bioverteilung und der Dosimetrie ermöglichen.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für EndolucinBeta eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt mit der Begründung, dass das spezifische Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen keinen signifikanten therapeutischen Nutzen gegenüber bestehenden Behandlungen von pädiatrischen Patienten bietet. Diese Freistellung erstreckt sich allerdings nicht auf alle therapeutischen Anwendungen des Arzneimittels, wenn es an ein Trägermolekül gebunden ist (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch radioaktive Markierung mit EndolucinBeta hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig.
Verteilung nach versehentlicher intravenöser Gabe von (177Lu)Lutetium(III)-chlorid
Bei männlichen und weiblichen Ratten wird (177Lu)Lutetium(III)-chlorid nach der intravenösen Gabe schnell aus dem Blut entfernt: 5 Minuten nach der Injektion werden nur 1,52 % der injizierten Aktivität (%ID) im Blut wiedergefunden (entsprechend 0,08 %ID/g), und 1 h nach der Verabreichung, war keine Aktivität über dem Hintergrundwert festzustellen. (177Lu)Lutetium(III)-chlorid wird hauptsächlich in die Leber, Milz und Knochen verteilt. Nach einer Stunde beträgt die injizierte Aktivität pro Gramm (%ID/g) in der Leber 9,56 %ID/g und in der Milz 5,26 %ID/g. In den Knochen erhöht sich der Gehalt von 0,01 %ID/g nach 5 Minuten auf 0,23 %ID/g nach 12 h. Über die nächsten 28 Tage ist eine weitere Aufnahme von Lutetium (177Lu) in den Knochen zu beobachten, die zum Teil durch radioaktiven Zerfall kompensiert wird. Unter Berücksichtigung der radioaktiven Halbwertszeit von Lutetium (177Lu) von 6,647 Tagen beträgt die in den Knochen nach 28 Tagen verbleibende Radioaktivität lediglich ca. 0,06 %ID/g.
Die Ausscheidung über die Fäzes und den Urin geht nur langsam vonstatten. Infolge der Ausscheidung und des radioaktiven Zerfalls beträgt die verbleibende Gesamtradioaktivität im Körper nach 28 Tagen ca. 1,8 % der injizierten Dosis.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Die toxikologischen Eigenschaften von Lutetium (177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Anwendung durch radioaktive Markierung mit EndolucinBeta hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig.
Die Toxizität von nicht radioaktivem Lutetiumchlorid wurde an verschiedenen Säugetierarten unter Verwendung unterschiedlicher Arten der Anwendung untersucht. Die intraperitoneale LD50 für Mäuse wurde mit ca. 315 mg/kg angegeben. Bei Katzen wurden bei einer kumulativen intravenösen Dosis von bis zu 10 mg/kg keine pharmakologischen Auswirkungen auf die Atmung und die kardiovaskuläre Funktion beobachtet. Eine hohe Dosis von 10 GBq (177Lu)Lutetium(III)-chlorid enthält 2,4 ^g Lutetium, entsprechend einer Dosis beim Menschen von 0,034 ^g/kg. Diese Dosis liegt ca. 7 Größenordnungen unter der intraperitonealen LD50 für Mäuse und mehr als 5 Größenordnungen unter der bei Katzen beobachteten Dosis ohne beobachtete Wirkung (NOEL). Eine durch Lutetium bedingte Metallionen-Toxizität von mit EndolucinBeta markierten Arzneimitteln kann daher ausgeschlossen werden.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Salzsäure 0,15 %
6.2 inkompatibilitäten
Die radioaktive Markierung von Arzneimitteln wie beispielsweise monoklonalen Antikörpern, Peptiden, Vitaminen oder anderen Substraten mit (177Lu)Lutetium(III)-chlorid reagiert sehr empfindlich auf die Anwesenheit von Spurenmetall-Verunreinigungen.
Es ist wichtig, dass alle für die Herstellung des radioaktiv markierten Arzneimittels verwendeten Glasgeräte, Spritzennadeln usw. gründlich gereinigt sind, um sicherzustellen, dass sie frei von derartigen Spurenmetall-Verunreinigungen sind. Um Spurenmetall-Verunreinigungen zu minimieren, sollten ausschließlich Spritzennadeln (z. B. nichtmetallische) mit nachgewiesener Beständigkeit gegen schwache Säuren verwendet werden.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln außer den radioaktiv zu markierenden Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Bis zu 9 Tage ab dem Datum der Herstellung.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich angewendet werden, es sei denn, durch die Methode zur Entnahme aus der Durchstechflasche oder zur Hinzufügung zur Durchstechflasche wird das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen.
Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Lagerung nach Anbruch vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um vor unnötiger Strahlenexposition zu schützen.
Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Farblose 2-ml- oder 10-ml-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit V-förmigem oder flachem Boden, mit Bromobutylstopfen, verschlossen mit einer Aluminiumversiegelung.
Die Durchstechflaschen werden zur Abschirmung in ein Bleibehältnis gestellt und in eine Metalldose sowie einen Umkarton verpackt.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
EndolucinBeta ist nicht zur direkten Anwendung an Patienten vorgesehen.
Allgemeiner Warnhinweis
Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen und in speziell dafür vorgesehenen klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Empfang, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.
Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Hinweise zur Radiomarkierung von Trägermolekülen bzw. der Zubereitung der anwendungsbereiten radioaktiven Arzneimittel, siehe Abschnitt 12.
Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit dieses Behältnisses beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden.
Die Anwendung hat so zu erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich.
Die Dosisleistungen an der Oberfläche und die angereicherte Dosis hängen von vielen Faktoren ab. Messungen am Standort und während der Arbeit sind unabdingbar und sollten zur genaueren und aufschlussreichen Ermittlung der Gesamtstrahlendosis, der das Personal ausgesetzt ist, geübt werden. Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, denen mit Lutetium(177Lu)-markierte Radiopharmazeutika injiziert werden, zu minimieren. Es wird empfohlen, die Patienten mit Fernsehmonitorsystemen zu überwachen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Lutetium (177Lu) wird insbesondere die Vermeidung einer internen Kontamination empfohlen. Aus diesem Grund ist bei direktem Kontakt mit dem Radiopharmazeutikum (Durchstechflasche/Spritze) und dem Patienten das Tragen qualitativ hochwertiger Schutzhandschuhe (Latex/Nitril) zwingend erforderlich. Zur Minimierung der durch wiederholte Exposition bedingten Strahlenexposition gibt es keine spezifischen Empfehlungen, außer der strikten Einhaltung der vorstehend genannten.
Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
ITM Medical Isotopes GmbH
Lichtenbergstraße 1
D-85748 Garching
Deutschland
8. zulassungsnummer(n)
2-ml-Durchstechflasche: EU/1/16/1105/001 10-ml-Durchstechflasche: EU/1/16/1105/002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 6. Juli 2016
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: