Entecavir TAD 0,5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Entecavir TAD® 0,5 mg Filmtabletten Entecavir TAD® 1 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND

QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 0,5 mg Entecavir (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 1 mg Entecavir (als Monohydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 0,5-mg-Filmtablette enthält 120,5 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 1-mg-Filmtablette enthält 241,0 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform filmtablette (tablette)

Entecavir TAD 0,5 mg Filmtabletten

Weiße und dreiecksförmige Tablette mit der Prägung “A” auf der einen und “88” auf der anderen Seite, mit einer Größe von 8,7 × 8,4 mm

Entecavir TAD 1 mg Filmtabletten

Pinkfarbene und dreiecksförmige Tablette mit der Prägung “A” auf der einen und “89” auf der anderen Seite, mit einer Größe von 10,9 × 10,5 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Entecavir TAD ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) (siehe Abschnitt 5.1) bei Erwachsenen mit:

Sowohl für die kompensierte als auch für die dekompensierte Lebererkrankung basiert diese Indikation auf Daten aus klinischen Studien mit Nukleosid-naiven Patienten (d.h. solchen, die nicht mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren) mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer HBV-Infektion. Hinsichtlich Patienten mit einer Lamivudin-refraktären Hepatitis B siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1.

Entecavir TAD ist auch indiziert zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion bei Nukleosid-naiven Kindern und Jugendlichen von 2 bis < 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener aktiver Virusreplikation, persistierend erhöhten ALT-Serumspiegeln oder mit einem histologischen Befund einer mäßigen bis schweren Entzündung und/oder Fibrose. Hinsichtlich der Entscheidung eine Behandlung bei Kindern und Jugendlichen zu initiieren siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1.

4.2    dosierung und art der anwendung die therapie sollte von einem arzt, der in der behandlung der chronischen hepatitis-b-infektion erfahren ist, begonnen werden.

tuellen Leitlinien für Kinder und Jugendliche kann ein Absetzen der Behandlung in folgenden Fällen erwogen werden:

■ Bei HBeAg-positiven Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung mindestens 12 Monate nach Erreichen eines nicht nachweisbaren HBV-DNA-Status und HBeAg-Serokonversion (kein Nachweis von HBeAg und anti-HBe-Nachweis bei zwei aufeinanderfol­genden Serumproben, die in einem Abstand von mindestens 3–6 Monaten genommen wurden) oder bis zur HBsSerokonversi-on oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsver­lusts weitergeführt werden. Serum-ALT- und HBV-DNA-Spiegel sollten nach Absetzen der Behandlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

■ Bei HBeAg-negativen Kindern und Jugendlichen sollte die Behandlung bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum

Nachweis eines Wirksamkeitsver­lusts weitergeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine Studien zur Pharmakokinetik durchgeführt.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Die Dosis sollte jedoch gemäß der Nierenfunktion des Patienten angepasst werden (siehe: Dosierungsempfeh­lungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Abschnitt 5.2).

Geschlecht und ethnische Gruppe: Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht und ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Ausscheidung (Clearance) von Entecavir sinkt

mit abfallender Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2). Eine Dosisanpassung wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), empfohlen. Es wird eine Dosisreduktion mit Entecavir Lösung zum Einnehmen gemäß den Angaben in nachstehender Tabelle empfohlen. Falls die Lösung zum Einnehmen nicht verfügbar ist, kann die Dosis alternativ durch Verlängerung des Dosierungsinter­valls angepasst werden (s. nachstehende Tabelle). Sicherheit und Wirksamkeit dieser Angaben zur Dosisanpassung wurden klinisch nicht evaluiert, sie basieren lediglich auf einer Extrapolation begrenzter Daten. Deswegen sollte das virologische Ansprechen engmaschig überwacht werden.

* Für Dosierungen < 0,5 mg wird eine Entecavir-haltige Lösung zum Einnehmen empfohlen.

An Hämodialyse-Tagen erfolgt die Entecavir-Gabe nach der Hämodialyse.

Eingeschränkte Leberfunktion: Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Entecavir TAD ist zum Einnehmen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

wird für diese Anwendung nicht empfohlen.

Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die eine gleichzeitige antiretrovirale Behandlung erhalten: Entecavir wurde bei 68 Erwachsenen mit einer HIV/HBV-Koinfektion, die ein HAART-Therapieregime mit Lamivudin erhielten, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit von Entecavir bei HBeAg-negativen Patienten mit einer HIV-Koinfektion. Es gibt in begrenztem Umfang Daten von Patienten mit einer HIV-Koinfektion, die niedrige CD4-Zellzahlen (< 200 Zellen/mm3) aufweisen.

Generell: Patienten sollten auf folgendes hingewiesen werden: Es ist nicht nachgewiesen worden, dass durch die Behandlung mit Entecavir das Risiko einer Übertragung von HBV reduziert wird. Es sind daher weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält 120,5 mg Lactose pro 0,5 mg-Tagesdosis bzw. 241,0 mg pro 1 mg Tagesdosis.

Patienten mit seltenen erblichen Unverträglichkeiten wie Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Entecavir vorwiegend über die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion herabsetzen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentra­tionen jedes der zusammen angewendeten Arzneimittel erhöhen. Mit Ausnahme von Untersuchungen mit Lamivudin, Adefovir-dipivoxil und Tenofovirdiso­proxilfumarat wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Entecavir mit Arzneimitteln, die über die Niere ausgeschieden werden oder die Nierenfunktion beeinflussen, nicht untersucht. Patienten, die En-tecavir gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln anwenden, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Entecavir und Lamivudin, Adefovir oder Tenofovir beobachtet.

Entecavir ist weder Substrat, noch Induktor oder Inhibitor der Cytochrom-P450-(CYP450)-Isoenzyme (siehe Abschnitt 5.2). Unter Entecavir ist daher das Auftreten von Arzneimittelwechsel­wirkungen in Abhän-

gigkeit vom CYP450-System unwahrscheinlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter: Da die potenziellen Risiken für den heranreifenden Fötus unbekannt sind, sollten Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft: Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Entecavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität bei hohen Dosierungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. En-tecavir darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Entecavir auf die Übertragung von HBV von der Mutter auf das Neugeborene. Daher sollten geeignete Vorkehrungen getroffen werden, um die Ansteckung des Neugeborenen mit HBV zu vermeiden.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Entecavir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die vorhandenen toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass En-tecavir in die Milch ausgeschieden wird (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Entecavir unterbrochen werden.

Fertilität: Toxizitätsstudien bei Tieren, denen Entecavir verabreicht worden war, ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Schwindel, Erschöpfung und Somnolenz sind häufige Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8    nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In klinischen Studien bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die

häufigsten Nebenwirkungen jedweden Schweregrades mit zumindest möglichem Zusammenhang mit Entecavir Kopfschmerzen (9%), Erschöpfung (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit (3%). Es wurden auch Exazerbationen der Hepatitis während und nach Absetzen der Behandlung mit Entecavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Erschöpfung

Es wurden Fälle von Laktatazidosen berichtet, oft assoziiert mit hepatischer Dekompensation, anderen schwerwiegenden medizinischen Konditionen oder der Exposition mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung über 48 Wochen hinaus: Eine fortgesetzte Behandlung mit Entecavir über eine mediane Dauer von 96 Wochen erbrachte keine neuen Sicherheitsaspekte.

Patienten auf, Lipasewerte > 3-fach gegenüber dem Ausgangswert bei 10% und Thrombozyten < 50.000/mm3 bei 20%.

Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion: Das Sicherheitsprofil von En-tecavir war bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion unter HAART (Hochaktive antiretrovirale Therapie)-Regimen mit Lamivudin dem Sicherheitsprofil bei HBV-Patienten mit Monoinfektion vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht/Alter: Es wurden keine offensichtlichen Unterschiede im Sicherheitsprofil von Entecavir aufgrund von Geschlecht (≈ 25% Frauen in klinischen Studien) oder Alter (≈ 5% der Patienten > 65 Jahre) der Patienten gefunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die Erfahrungsberichte von Patienten mit Entecavir-Überdosierungen sind begrenzt. Gesunde Probanden, die Entecavir bis zu 20 mg/Tag für bis zu 14 Tage erhielten, sowie Einzeldosen bis zu 40 mg führten zu keinen unerwarteten Arzneimittelre­aktionen. Falls eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden und die notwendige, unterstützende Standardbehandlung erhalten.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: antiviraler wirkstoff für den systemischen gebrauch, nukleosidale und nukleotidale inhibitoren der reversen-transkriptase, atc code: j05af10

DNA über Nadir). Entecavir-Resistenzen, Patienten bis Woche 240 aufgetreten sind, die in Studien mit Lamivudin-refraktären sind in der Tabelle zusammengefasst.

a Die Ergebnisse spiegeln eine Kombinationsthe­rapie von Entecavir mit Lamivudin (gefolgt von einer Langzeit-Therapie mit Ente-cavir) mit einer medianen Dauer von 13 Wochen bei 48 von 80 Patienten im Jahr 3, einer medianen Dauer von 38 Wochen bei 10 von 52 Patienten im Jahr 4 und einer medianen Dauer von 16 Wochen bei 1 von 33 Patienten im Jahr 5 im Rahmen einer Rollover-Studie wider.

b Einschließlich Patienten mit mindestens einer HBV-DNA-Messung mittels PCR während der Behandlung in oder nach Woche 24 bis Woche 58 (Jahr 1), nach Woche 58 bis Woche 102 (Jahr 2), nach Woche 102 bis Woche 156 (Jahr 3), nach Woche 156 bis Woche 204 (Jahr 4) oder nach Woche 204 bis Woche 252 (Jahr 5).

c Patienten weisen auch LVDr-Substitutionen auf.

d ≥ 1 log10-Anstieg der HBV-DNA über Nadir mittels PCR, bestätigt durch aufeinanderfolgende Messungen oder am Ende des Beobachtungsze­itraumes.

e Auftreten von ETVr in irgendeinem Jahr, virologischer Durchbruch im angegebenen Jahr.

Von den Lamivudin-refraktären Patienten mit einer HBV-DNA <107 log10 Kopien/ml zu Studienbeginn erreichten 64% (9/14) eine HBV-DNA <300 Kopien /ml in Woche 48. Bei diesen 14 Patienten traten weniger genotypische Entecavir-Resistenzen auf (kumulative Wahrscheinlichkeit von 18,8 % über 5 Jahre) als in der Studiengesamtpo­pulation (siehe Tabelle). Die Lamivudin-refraktären Patienten, die eine HBV-DNA <104 log10 Kopien/ml (mittels PCR-Analyse) in Woche 24 erreichten, zeigten ebenfalls weniger Resistenzen als die Patienten mit höheren HBV-DNA-Werten (kumulative Wahrscheinlichkeit über 5 Jahre: 17,6 % (n=50) gegenüber 60,5% (n=135)).

Integrierte Analyse der klinischen Phase 2 und 3 Studien: In einer nach der Zulassung durchgeführten integrierten Analyse der Entecavir-Resistenzdaten aus 17 klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurde bei 5 von 1461 Probanden die unter der Behandlung mit Entecavir entstandene Entecavir-resistenzasso­ziierte Substitution rtA181C nachgewiesen. Diese Substitution wurde nur in Gegenwart von Lamivudin-

Resistenz-spezifischen Substitutionen rtL180M plus rtM204V detektiert.

5.2    pharmakokinetische eigenschaften resorption: entecavir wird schnell resorbiert, die spitzenkonzentration im plasma tritt nach 0,5 - 1,5 stunden auf. die absolute bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. aufgrund der ausscheidung des unveränderten arzneimittels im urin wurde die bioverfügbarkeit auf mindestens 70% geschätzt. es gibt einen dosis-proportionalen anstieg der cmax- und auc-werte nach gabe multipler dosen im bereich von 0,1 -1 mg. steady-state wird zwischen 6 - 10 tagen nach einmal täglicher gabe erreicht mit ≈ 2-facher akkumulation. cmax und cmin im steady-state sind 4,2 bzw. 0,3 ng/ml für eine dosis von 0,5 mg und 8,2 bzw. 0,5 ng/ml für 1 mg. die filmtablette und die lösung zum einnehmen erwiesen sich bei gesunden probanden als bioäquivalent, daher sind beide darreichungsformen in der anwendung austauschbar.

State ausgeschieden wird. Die renale Ausscheidung ist dosisunabhängig und beträgt zwischen 360 – 471 ml/min was darauf schließen lässt, dass Entecavir sowohl glo-merulär filtriert als auch tubulär sezerniert wird. Nach Erreichen des Spitzenwertes verringerten sich die Entecavir-Konzentrationen im Plasma in biexponentieller Weise bei einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit von ≈ 128 – 149 Stunden. Der Index der Akkumulation des Arzneimittels war ≈ 2-fach bei einmal täg-

licher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshal­bwertszeit von ungefähr 24 Stunden schließen lässt.

Eingeschränkte Leberfunktion: Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung waren ähnlich wie die von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Ausscheidung (Clearance) von Entecavir sinkt

mit abfallender Kreatinin-Clearance. Eine vierstündige Hämodialyse entfernte ≈ 13% der Dosis, und 0,3% wurde durch kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) entfernt.

Die Pharmakokinetik von Entecavir nach Gabe einer einmaligen Dosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) wird in folgender Tabelle dargestellt:

Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (ml/min)

Nach Lebertransplan­tation: Die Entecavir-Exposition bei HBV-infizierten Empfängern von Lebertransplantaten bei einer stabilen Dosis von Ciclosporin A oder Tacrolimus (n = 9) entsprach einer ≈ 2-fachen Exposition bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine veränderte Nierenfunktion trug zum Anstieg der Ente-cavir-Exposition bei diesen Patienten bei (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht: Die AUC war bei Frauen 14% höher als bei Männern, aufgrund der Unterschiede bei der Nierenfunktion und des Gewichtes. Nach Anpassung im Hinblick auf die Unterschiede bei der Kreatininaussche­idung und beim Körpergewicht, gab es keinen Unterschied in der Exposition zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten: Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Entecavir wurde evaluiert, indem man ältere Patien-

ten zwischen 65 – 83 Jahren (Durchschnittsalter der Frauen: 69 Jahre, der Männer: 74 Jahre) mit jüngeren Patienten zwischen 20 – 40 Jahren (Durchschnittsalter der Frauen: 29 Jahre, der Männer: 25 Jahre) verglich. Die AUC war bei älteren Patienten 29% höher im Vergleich zu den jüngeren Patienten, hauptsächlich aufgrund der unterschiedlichen Nierenfunktion und des Gewichtes. Nach Anpassung der Unterschiede bei Kreatininaussche­idung und Körpergewicht, hatten die älteren Patienten eine 12,5% höhere AUC als junge Patienten. Die Analyse zur Populationsphar­makokinetik, die Patienten zwischen 16 – 75 Jahren abdeckte, identifizierte das Alter nicht als signifikanten Faktor für die Beeinflussung der Entecavir-Pharmakokinetik.

Ethnische Gruppe: Die Analyse zur Populationsphar­makokinetik zeigte keine Auswirkung der Zugehörigkeit zu einer ethnischen Gruppe auf die Pharmakokinetik von Entecavir. Man kann diese Schlussfolge-

rungen jedoch nur für die Gruppen der Kaukasier und Asiaten ziehen, da in den anderen ethnischen Gruppen zu wenig Patienten waren.

Kinder und Jugendliche: Die Steady-state-Pharmakokinetik von Entecavir wurde bei 24 Nukleosidnaiven HBeAg-positiven Kindern und Jugendlichen von 2 bis < 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung untersucht (Studie 028). Nukleosid-naive Patienten, die einmal täglich Entecavir-Dosen von 0,015 mg/kg bis maximal 0,5 mg erhielten, zeigten eine ähnliche Exposition gegenüber Entecavir wie Erwachsene, die einmal täglich Dosen von 0,5 mg erhielten. Cmax, AUC(0–24) und Cmin betrug bei diesen Patienten 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml bzw. 0,28 ng/ml.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

im zentralen Nervensystem, wobei Dosen, bei denen kein Effekt auftrat, einer Exposition des 19– und 10-fachen der Dosis beim Menschen (0,5 bzw. 1 mg) entsprachen. Diesen Befund beobachtete man nicht in Studien zur Toxizität nach wiederholter Anwendung bei anderen Spezies, einschließlich Affen, denen Entecavir einmal täglich über 1 Jahr in einer im Vergleich zum Menschen ≥ 100-fachen Dosis gegeben wurde.

In Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität an Tieren, denen Entecavir über einen Zeitraum von bis zu 4 Wochen verabreicht wurde, konnte keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei männlichen oder weiblichen Ratten bei einer hohen Exposition beobachtet werden. Testikuläre Veränderungen (Degeneration der samenleitenden Tuben) zeigten sich bei Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Nagetieren und Hunden bei einer Exposition über dem 26-fachen der Humandosis. Es zeigten sich keine testikulären Veränderungen bei einer Untersuchung über ein Jahr bei Affen.

Bei trächtigen Ratten und Kaninchen, denen Entecavir verabreicht wurde, entsprachen die No-Effect-Level (Schwellenwerte, bei denen keine Effekte auftreten) für Embryotoxizität und maternale Toxizität dem ≥ 21-fachen einer Exposition beim Menschen. Bei Ratten beobachtete man maternale Toxizität, embryo-fetale Toxizität (Resorption), niedrigeres Körpergewicht des Fetus, Fehlbildungen des Schwanzes und der Wirbel, verringerte Verknöcherung (Wirbel, Brustwirbel, und Phalangen), und zusätzliche Lendenwirbel und Rippen bei hoher Exposition. Bei Kaninchen wurde bei hoher Exposition embryo-fetale Toxizität (Resorption), verringerte Verknöcherung (Zungenbein), und ein vermehrtes Auftreten einer 13. Rippe beobachtet. In einer peri-postnatalen Studie in Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Nachkommenschaft beobachtet. In einer separaten Studie, in der Entecavir säugenden oder trächtigen Ratten mit 10 mg/kg verabreicht wurde, zeigten sich sowohl fetale Entecavir-Exposition als auch Ausscheidung von Entecavir in die Milch. Bei jugendlichen Ratten, die an den Tagen 4 bis 80 nach der Geburt Entecavir erhielten wurde eine moderat verminderte Reaktion auf akustische Schrecksignale während der Auswaschphase (Tage 110 bis 114 nach der Geburt), jedoch nicht während der Dosierungsphase bei AUC-Werten ≥ 92-mal der AUC-Werte bei Menschen mit der 0,5 mgDosis oder der für Kinder und Jugendlichen äquivalenten Dosis festgestellt. Angesichts des Expositionsrahmens ist es unwahr-

scheinlich, dass dieses Ergebnis klinisch signifikant ist.

Es zeigte sich kein Hinweis auf Genotoxizi-tät in einem Ames mikrobiellen Mutageni-täts-Assay, einem Säugetierzellgen­mutati-ons-Assay, und einem Transformations-Assay mit syrischen Hamster- Embryozellen. Eine Mikronukleus-Studie und eine DNA-Reparaturstudie in Ratten waren ebenfalls negativ. Entecavir war klastogen in humanen Lymphozytenkulturen bei Konzentrationen, die deutlich höher waren als jene, die klinisch erreicht wurden.

Zwei-Jahres-Studien zur Karzinogenität: bei männlichen Mäusen wurde ein erhöhtes Auftreten von Lungentumoren bei Expositionen über dem 4-fachen und 2-fachen der Expositionen beim Menschen von 0,5 mg bzw. 1 mg beobachtet. Der Tumorentwicklung ging die Proliferation von Pneumocy-ten in der Lunge voraus. Dies wurde nicht bei Ratten, Hunden oder Affen beobachtet, was darauf hinweist, dass ein Schlüsselereignis für die bei Mäusen beobachtete Entwicklung eines Lungentumors spezifisch für diese Spezies war. Ein erhöhtes Auftreten anderer Tumore, wie Gehirngliome bei männlichen und weiblichen Ratten, Leberkarzinome bei männlichen Mäusen, gutartige vaskuläre Tumore bei weiblichen Mäusen und Leberadenome und Karzinome bei weiblichen Ratten wurden nur bei lebenslanger hoher Exposition beobachtet. Jedoch konnte der Schwellenwert, bei dem kein Effekt auftritt, nicht präzise ermittelt werden. Die Voraussagbarkeit der Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt. Für klinische Daten siehe Abschnitt 5.1.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E 460) Crospovidon Typ B (E 1202) Hypromellose (E 464)

Magnesiumstearat (E 470b)

Filmüberzug:

Entecavir TAD 0,5 mg:

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400 (E 1521)

Polysorbat 80

Entecavir TAD 1 mg: Hypromellose (E 464) Titandioxid (E171) Macrogol 400 (E 1521) Eisen(III)-oxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich

6.5    art und inhalt des behältnisses jede faltschachtel enthält entweder:

■ 30 Filmtabletten; in

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium Blisterpackungen, oder

■ 90 Filmtabletten; in

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

E-Mail:

8.    zulassungsnummern 98349.00.00

98350.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

06. Dezember.2017