Entocort Kapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Entocord Kapseln

Wirkstoff: Budesonid

2.    Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkungen bezüglich der Indikation ”Morbus Crohn” in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt sind. Deshalb hat der pharmazeutische Unternehmer für dieses Arzneimittel der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

3.    Zusammensetzung des Arzneimittels

Topisches Glukokortikoid

3.2    Arzneilich wirksamer Bestandteil

Eine Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Retardkapsel) enthält: Budesonid 3,0 mg

3.3    Sonstige Bestandteile

Polysorbat 80, Ethylcellulose, Tributyl(O-acetylcitrat), Triethylcitrat, Dimeticon, Talkum, Poly(methacryl­säure, methacrylat) (1:1), Saccharose, Maisstärke, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisenoxidhydrat (E 172), Eisen (II,III)-oxid (E 172).

4.    anwendungsgebiete

Schubtherapie zur Behandlung des Morbus Crohn leichten bis mittelschweren Grades mit Beteiligung des Ileums (Krummdarm) und/oder des Colon ascendens (Teil des Dickdarms).

5.    gegenanzeigen

Hinweise:

Bei schweren Leberfunktion­sstörungen kommt es unter der Behandlung mit Entocord Kapseln, ähnlich wie unter der Behandlung mit anderen Glukokortikoiden, zu einer reduzierten Eliminationsrate und zu einer Zunahme der systemischen Verfügbarkeit. Auf mögliche systemische Wirkungen ist zu achten, deshalb sollen die Plasmakortisolwerte regelmäßig kontrolliert werden.

Entocord Kapseln können die Ansprechbarkeit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse auf Stress herabsetzen. Aus diesem Grund sollte z.B. bei Operationen oder ähnlichen Stresssituationen die gleichzeitige Gabe eines systemisch wirksamen Glukokortikoids erfolgen.

In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass die orale Verabreichung von Ketoconazol (das bekanntlich die CYP3A-Aktivität in der Leber und der Darmschleimhaut hemmt, siehe auch Abschnitt 7 „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“) die systemische Exposition gegenüber oralem Budesonid um ein Vielfaches erhöht. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol und Budesonid angezeigt ist, sollte beim Auftreten von Nebenwirkungen, die für systemisch wirksame Glukokortikoide typisch sind, eine Reduzierung der Budesoniddosis in Erwägung gezogen werden. Nach Aufnahme großer Mengen von Grapefruitsaft (der die CYP3A-Aktivität vorwiegend in der Darmschleimhaut hemmt) war die systemische Exposition gegenüber Budesonid nahezu verdoppelt. Wie auch bei anderen Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A metabo-lisiert werden, sollte in Verbindung mit der Einnahme von Budesonid der regelmäßige Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft vermieden werden (andere Säfte wie Orangen- oder Apfelsaft hemmen CYP3A nicht). Siehe auch Abschnitt 7 „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“.

Bei chronischer Einnahme von Entocord Kapseln in extrem hohen Dosen können systemische Kortikoidwirkungen wie Hyperkortizismus und eine Hemmung der Nebennierenfunktion auftreten.

6.    nebenwirkungen

Gelegentlich können Nebenwirkungen auftreten, die typisch sind für systemisch wirksame Glukokortikoide (cushingoide Eigenschaften und verringerte Wachstumsgeschwin­digkeit). Diese Nebenwirkungen sind abhängig von der Dosis, dem Behandlungsze­itraum, einer gleichzeitig oder vorher durchgeführten Therapie mit anderen Glukokortikoiden und der individuellen Empfindlichkeit.

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei der Gabe von Entocord Kapseln die Frequenz glukokortikoi­dassoziierter Nebenwirkungen niedriger ist (ca. um die Hälfte) als bei der oralen Gabe äquipotenter Dosen von Prednisolon. Dennoch kann das Auftreten von Nebenwirkungen, die typisch sind für Glukokortikoide, nicht ausgeschlossen werden, wie Blutdruckanstieg, Herzklopfen, Erhöhung des Infektionsrisikos, verzögerte Wundheilung, verminderte Glukosetoleranz, Natriumretention mit Ödembildung, vermehrte Kaliumausscheidung, Störungen der Sexualhormonse­kretion, Menstruationsstörun­gen, Funktionsschwäche der Nebennierenrinde, Hautreaktionen wie Exantheme und Urtikaria, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Tremor, Osteoporose, aseptische Knochennekrosen, Glaukom, Verschwommensehen, psychische Störungen, Stimmungsschwan­kungen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Magenbeschwerden, Magengeschwür, Dyspepsie, Bauchspeichel­drüsenentzündun­g, Erhöhung des Thromboserisikos.

Hinweis:

Bei der Umstellung von einer konventionellen systemischen Kortikoidtherapie zur Behandlung des Morbus Crohn auf En-tocord Kapseln können Begleiterkrankungen wie Allergien (allergische Hauterscheinungen) wieder auftreten, die vorher durch die Wirkung der systemischen Steroidmedikation unterdrückt wurden.

Nach längerer oraler oder parenteraler Gabe von systemisch wirksamen Kortikoiden kann die Funktion der Nebennierenrinde eingeschränkt sein. Eine Therapieumstellung ist daher langsam vorzunehmen. Die orale oder parenterale Kortikoiddosis darf nur schrittweise reduziert werden. Unter Umständen ist die Kontrolle des Plasmakortisol­spiegels erforderlich.

7.    wechselwirkungen mit anderen mitteln

Der Metabolismus von Budesonid erfolgt in erster Linie über CYP3A4, eine Untergruppe des Cytochrom-P-450-Enzyms. Die Hemmung des Metabolismus anderer Arzneimittel durch Budesonid via CYP3A4 ist unwahrscheinlich aufgrund der geringen Affinität von Budesonid zu diesem Enzym. Die Hemmung der Aktivität von CYP3A, z.B. durch Ketoconazol, Grapefruitsaft, Ciclosporin, Ethinylestradiol und Troleandomycin, kann jedoch die systemische Exposition gegenüber Budesonid erhöhen (siehe Abschnitt 5 „Gegenanzeigen/Hin­weise“).

8.    Warnhinweise

Keine.

9.    wichtigste inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10.    Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Es gilt folgende Dosierungsempfeh­lung:

Einmal täglich 3 Kapseln (entsprechend 9 mg Budesonid) einnehmen.

In der Regel wird der volle Wirkeffekt nach 2–4 Wochen erreicht.

11.    Art und Dauer der Anwendung

Die Kapseln morgens vor dem Frühstück mit reichlich Flüssigkeit einnehmen. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut werden.

Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 8 Wochen.

Entocord Kapseln sollen nicht abrupt abgesetzt werden, sondern über 10–14 Tage ausschleichend.

12.    Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Berichte über akute Vergiftungen und/oder Todesfälle nach einer Überdosierung von Glukokortikoiden sind selten. Klinisch relevante Symptome sind nach einer akuten Überdosierung von Entocord Kapseln, auch nach exzessiver Einnahme, daher sehr selten. Im Falle einer akuten Überdosierung steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung besteht aus einer sofortigen Magenspülung oder Erbrechen und einer anschließenden unterstützenden und symptomatischen Therapie.

13.    pharmakologische und toxikologische eigenschaften, pharmakokinetik und bioverfügbarkeit, soweit diese angaben für die therapeutische verwendung erforderlich sind

13.1    pharmakologische eigenschaften

ACTH-Tests haben gezeigt, dass Entocord Kapseln einen signifikant geringeren Einfluss auf die Nebennierenfunktion haben als Prednisolon.

13.2    Toxikologische Eigenschaften

Reproduktionsto­xizität

Glukokortikoide zeigen bei Reproduktionsstu­dien in Tierversuchen teratogene Aktivitäten (z.B. Gaumenspalte, Skelettanomalien). Die klinische Relevanz dieser Befunde ist bisher nicht geklärt. Budesonid zeigte bei Nagern die schon von anderen Glukokortikoiden bekannten Veränderungen; diese waren bei Budesonid oft weniger ausgeprägt als bei den mitverglichenen bekannten topischen Kortikoiden.

Mutagenität

Die mutagenen Eigenschaften von Budesonid wurden in sechs unterschiedlichen Testmodellen überprüft. Budesonid zeigte in keinem dieser Tests mutagene oder klastogene Eigenschaften.

Kanzerogenität

In einer Kanzerogenitätsstu­die wurde eine erhöhte Inzidenz von Gliomen im Gehirn männlicher Ratten gefunden, die in einer Wiederholungsstudie nicht verifiziert werden konnte. In dieser Studie unterschied sich die Inzidenz in den mit Verum behandelten Gruppen (Budesonid, Prednisolon, Triamcinolona­cetonid) und in der Kontrollgruppe nicht.

Leberveränderungen (vornehmlich hepatozelluläre Neoplasmen), die sowohl in der ersten Kanzerogenitätsstu­die als auch in der Wiederholungsstudie für Budesonid gefunden wurden, traten in gleichem Maße auch bei den Referenzgluko­kortikoiden auf. Diese Effekte sind höchstwahrsche­inlich als Rezeptoreffekt zu interpretieren und stellen somit einen Klasseneffekt dar.

13.3    Pharmakokinetik

Resorption

Nach oraler Verabreichung von reinem, pulverisiertem Budesonid erfolgt die Resorption rasch und anscheinend vollständig. Nach der Einnahme von Entocord Kapseln wird der überwiegende Teil des resorbierten Arzneimittels im Ileum und im Colon ascendens resorbiert. Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn liegt die systemische Verfügbarkeit nach einer Einzeldosis zwischen 12 und 20 %. Die entsprechenden Werte betragen bei gesunden Personen 9–12 %.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen von Budesonid liegt bei 3 l/kg. Die Plasmaprotien­bindung beträgt im Durchschnitt 85–90 %. Die mittlere Plasmaspitzen­konzentration nach oraler Verabreichung von 9 mg Budesonid in Form von Entocord Kapseln beträgt 5–10 nmol/l und wird nach 3–5 Stunden erreicht.

Biotransformation

Budesonid wird in sehr hohem Maße (bis zu 90 %) bei der ersten Leberpassaage in Metaboliten mit geringer Glukokortikoi­daktivität umgewandelt. Die Glukokortikoi­daktivität der Hauptmetaboliten 6-beta-Hydroxybudesonid und 16-alpha-Hydroxyprednisolon beträgt weniger als 1 % der Aktivität von Budesonid. Budesonid wird überwiegend über CYP3A, eine Untergruppe des Cytochrom-P-450-Enzyms, metabolisiert.

Elimination

Die Elimination von Budesonid, verabreicht als Entocord Kapseln, wird durch die Resorption begrenzt. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 4 Stunden. Die Metaboliten werden unverändert oder in Form von Konjugaten vorwiegend renal ausgeschieden. Im Urin ist kein unverändertes Budesonid wiedergefunden worden. Budesonid hat eine hohe systemische Clearance (ca. 1,2 l/min) und die Plasmahalbwertszeit nach intravenöser Verabreichung beträgt im Mittel 2–3 Stunden.

Linearität

Bei Verabreichung klinisch relevanter Dosen ist die Pharmakokinetik von Budesonid proportional zur Dosis.

13.4    Bioverfügbarkeit

diesen Darmabschnitten resorbiert. Aufgrund des ausgeprägten First-pass-Metabolismus (Abbau während der ersten Leberpassage) liegt die systemische Bioverfügbarkeit bei gesunden Probanden lediglich bei 9–12 %.

14.    Sonstige Hinweise

Keine.

15.    dauer der haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

16.    Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 30°C lagern!

Vor Feuchtigkeit schützen! Behältnis mit im Verschluss fest eingebautem Trockenmittel stets wieder gut verschließen.

17.    darreichungsformen und packungsgrößen

Hartkapsel mit veränderter Wirkstofffrei­setzung (Retardkapsel)

Packungen mit 50 Kapseln

Packungen mit 100 Kapseln

18.    stand der information

Januar 2002