Epi-Vipharm 2 mg/ml Injektionslösung - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

Epi-Vipharm 2 mg/ml Injektionslösung

Epirubicinhydrochlo­rid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen

• – Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• – Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

• – Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

• – Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

• 1. Was ist Epi-Vipharm und wofür wird es angewendet?

• 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Epi-Vipharm beachten?

• 3. Wie ist Epi-Vipharm anzuwenden?

• 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

• 5. Wie ist Epi-Vipharm aufzubewahren?

• 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

. Was ist Epi-Vipharm und wofür wird es angewendet?

Epi-Vipharm ist ein zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthrazyklin-Gruppe.

Epi-Vipharm wird angewendet bei:

Mammakarzinom

Fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

Kleinzelligem Bronchialkarzinom

Fortgeschrittenem Magenkarzinom

Fortgeschrittenem Weichteilsarkom

Anwendung in der Harnblase: Vorbeugung des Wiederauftretens (adjuvante Therapie und Rezidivprophylaxe) oberflächlicher Harnblasenkarzinome (Ta, T1) nach operativer Entfernung des Tumors durch die Harnröhre (transurethrale Resektion).

2. was sollten sie vor der anwendung von epi-vipharm beachten?

• – wenn Sie allergisch gegen Epirubicinhydrochlo­rid oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels oder anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sin­d,

• – wenn Sie an ausgeprägter Knochenmarkde­pression (z.B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/ oder Strahlentherapie) leiden,

• – wenn bei Ihnen ausgeprägte Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/ oder MagenDarm-Bereich vorliegen,

• – wenn Sie an akuten systemischen Infektion erkrankt sind,

• – wenn bei Ihnen eine ausgeprägte Beeinträchtigung der Leberfunktion vorliegt,

• – wenn bei Ihnen eine Herzmuskelschwäche (muskuläre Herzinsuffizienz) Grad IV (Ruheinsuffizienz) festgestellt wurde,

• – wenn Sie einen akuten Herzinfarkt haben oder einen Herzinfarkt hatten, der zur Herzmuskelschwäche (muskulären Herzinsuffizienz) Grad III und IV geführt hat,

• – wenn bei Ihnen Herzmuskelerkran­kungen (Kardiomyopathie) bestehen,

• – wenn bei Ihnen akute entzündliche Herzerkrankungen vorliegen,

• – wenn Sie eine instabile Angina pectoris haben,

• – wenn bei Ihnen ausgeprägte Rhythmusstörungen mit schwerwiegenden Auswirkungen auf Herz-Kreislauf-Funktionen (Hämodynamik), auch in der Vorgeschichte bestehen,

• – wenn Sie in der vorausgegangenen Behandlung mit Epirubicin, anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen bis zur maximalen Kumulativdosis behandelt wurden,

• – wenn Sie stillen.

Zur Instillation in die Harnblase darf Epi-Vipharm nicht angewendet werden, wenn bei Ihnen

• – ein Harnwegsinfekt,

• – eine Blasenentzündung,

• – großes Restharnvolumen,

• – eine Schrumpfblase,

• – invasive Tumoren der Blasenwand,

• – Probleme bei der Katheterisierung,

• – Blut im Urin vorliegt.

Epi-Vipharm darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bevor Sie Epi-Vipharm anwenden.

Während die Behandlung mit hohen Epirubicin-Dosen (z.B. ≥ 90 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen) generell zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei den Standarddosen (z.B. < 90 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen) führt, können die Ausprägungen einer Neutropenie und Stomatitis/ Mukositis hierbei verstärkt sein. Die Therapie mit hohen Dosen von Epirubicin erfordert daher eine besondere Kontrolle im Hinblick auf mögliche klinische Komplikationen einer ausgeprägten Myelosuppression.

Herzfunktion

Kardiotoxizität stellt ein Risiko der Behandlung mit Anthrazyklinen dar. Diese kann sich in frühen (z. B. akuten) oder späten (z.B. verzögerten) Ereignissen manifestieren.

Frühe Ereignisse (Soforttyp): Frühe kardiotoxische Ereignisse von Epirubicin sind hauptsächlich Sinustachykardie und/ oder EKG-Veränderungen wie z.B. unspezifische ST-Strecken-Veränderungen. Weiterhin wurden Tachyarrhythmien (einschließlich vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, ventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) sowie atrioventrikulärer- und Schenkelblock beobachtet. Diese Erscheinungen führen nicht notwendigerweise zur Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität, sie sind selten klinisch relevant und üblicherweise kein Grund, einen Abbruch der Epirubicin-Therapie zu erwägen.

Späte Ereignisse (Spättyp): Verzögerte kardiotoxische Ereignisse entwickeln sich üblicherweise später im Laufe der Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Therapie. Es wurden jedoch auch schon spätere Ereignisse (mehrere Monate bis Jahre nach Therapieende) berichtet. Eine verzögerte Kardiomyopathie manifestiert sich in Form einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) und/ oder als Symptome einer

dekompensierten Herzinsuffizienz wie beispielsweise Dyspnoe, Lungenödem, Ödeme der Extremitäten, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer durch Anthrazykline ausgelösten Kardiomyopathie und repräsentiert die dosislimitierende, kumulative Toxizität des Arzneimittels.

Das Risiko einer dekompensierten Herzinsuffizienz nimmt mit einer kumulativen Epirubicin-Gesamtdosis über 900 mg/m2 rapide zu. Diese Gesamtdosis sollte nur unter größter Vorsicht überschritten werden.

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden (EKG, Radionukleidan­giographie oder Echokardiographie [zur Bestimmung der LVEF]), um das Risiko schwerer kardialer Störungen zu verringern. Dies gilt besonders für Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Toxizität oder bei erhöhten kumulativen Anthrazyklin-Dosen. Durch regelmäßige Kontrolle der LVEF und einen sofortigen Abbruch der Therapie mit Epirubicin beim Auftreten erster Zeichen einer gestörten Organfunktion kann das Risiko kardialer Störungen vermindert werden.

Im Hinblick auf das Risiko einer Kardiomyopathie sollte eine kumulative Epirubicin-Gesamtdosis von 900 mg/m2 nur unter größter Vorsicht überschritten werden.

Aktive oder stumme Herz-Kreislauf-Erkrankungen, geplante oder momentan laufende Bestrahlungen im Bereich des Mediastinums oder Perikards, vorangegangene Therapien mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die kardiale Kontraktibilität verringern können, oder mit kardiotoxischen Substanzen (z.B. Trastuzumab) stellen Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität dar. Abhängig vom Vorhandensein dieser Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität von Epirubicin auch schon bei niedrigeren kumulativen Gesamtdosen auftreten.

Bei Patienten, die Trastuzumab als Monotherapie oder in Kombination mit Anthrazyklinen wie Epirubicin erhielten, wurde eine Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klassen II–IV) beobachtet. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz, die mit dem Versterben der Patienten assoziiert wurde, reichte von mäßig bis schwer.

Trastuzumab und Anthrazykline wie Epirubicin dürfen derzeit nur im Rahmen einer streng kontrollierten klinischen Studie mit kardiologischer Überwachung kombiniert gegeben werden. Wenn Sie zuvor Anthrazykline erhielten, besteht bei einer Trastuzumab-Behandlung ebenfalls das Risiko einer Kardiotoxizität, das jedoch geringer ist als bei einer gleichzeitigen Gabe von Trastuzumab und Anthrazyklinen.

Die berichtete Halbwertzeit von Trastuzumab beträgt etwa 28–38 Tage. Trastuzumab kann sich bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen in Ihrem Blutkreislauf befinden. Wenn Sie nach dem Absetzen von Trastuzumab Anthrazykline wie Epirubicin erhalten, besteht daher u. U. ein erhöhtes Risiko einer Kardiotoxizität. Ärzte sollten daher eine Anthrazyklin-basierte Behandlung bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden, sofern dies möglich ist. Während einer Behandlung mit Anthrazyklinen wie Epirubicin muss Ihre Herzfunktion streng überwacht werden.

Wenn sich während einer Trastuzumab-Behandlung, die sich an eine Epirubicin-Behandlung anschließt, eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickelt, so sollte diese mit den Standardmedika­menten behandelt werden.

Die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Hämatologische Toxizität

Wie andere zytotoxische Substanzen, so kann auch Epirubicin zu einer Myelosuppression führen. Kontrollen des Blutbilds (insbesondere Leukozyten, Thrombozyten, Erythrozyten) sind vor und während jedes Behandlungszyklus erforderlich. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/ oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die überwiegende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Epirubicin und die häufigste akute dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie sind üblicherweise schwerer bei Hochdosis-Schemata und erreichen den Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels. Dies ist normalerweise vorübergehend, wobei das weiße Blutbild/ die Neutrophilenzahl in den meisten Fällen bis zum 21. Tag auf normale Werte zurückgeht. Thrombopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression schließen Fieber, Infektionen, Sepsis/ Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod ein.

Sekundäre Leukämie

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen einschließlich Epirubicin behandelt wurden, wurden sekundäre Leukämien mit oder ohne präleukämischer Phase berichtet. Zu sekundären Leukämien kommt es häufiger, wenn diese Substanzen zusammen mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen oder mit einer Bestrahlung eingesetzt werden, bei Patienten, die mit hohen Dosen Zytostatika vorbehandelt sind oder wenn die Dosis des Anthrazyklins erhöht wurde. Diese Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.

Gastrointesti­naltrakt

Epirubicin führt zu Erbrechen. Mukositis/ Stomatitis treten bald nach der Applikation auf und können sich, wenn sie schwer verlaufen, innerhalb von wenigen Tagen zu Schleimhautulzera entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich bis zur 3. Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.

Leberfunktion

Epirubicin wird größtenteils über das hepatobiliäre System eliminiert. Vor und während der Behandlung mit Epirubicin sollten Gesamtbilirubin und die AST-Spiegel kontrolliert werden. Bei Patienten mit erhöhten Bilirubin- oder AST-Werten kann die Clearance verzögert sein, mit der Konsequenz einer erhöhten Gesamttoxizität. Bei diesen Patienten werden niedrigere Dosierungen empfohlen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten Epirubicin nicht erhalten.

Nierenfunktion

Vor und während der Behandlung mit Epirubicin sollte das Serumkreatinin kontrolliert werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl muss eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Auswirkungen an der Injektionsstelle

Zu einer Phlebosklerose (venösen Sklerose) kann es durch eine Injektion in ein kleines Gefäß oder durch wiederholte Injektionen in dieselbe Vene kommen. Durch genaues Befolgen der empfohlenen Anwendungshinweise kann das Risiko einer Phlebitis/ Thrombophlebitis an der Injektionsstelle vermindert werden.

Extravasation

Eine Extravasation von Epirubicin während der intravenösen Gabe kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeschäden (Vesikation, schwere Cellulitis) und Nekrosen führen. Sollten bei der intravenösen Gabe von Epirubicin Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Nebenwirkung einer Extravasation von Anthrazyklinen kann durch die umgehende Einleitung einer gezielten Behandlung mit z.B. Dexrazoxan (Hinweise zum Gebrauch siehe entsprechende Fachinformationen) vermieden oder verringert werden. Die Schmerzen des Patienten können durch Kühlung des betroffenen Hautareals mit Hyaluronsäure und DMSO vermindert werden. Anschließend sollte der Patient noch engmaschig überwacht werden, da Nekrosen auch noch nach mehreren Wochen auftreten können.

Beim Auftreten einer Extravasation sollte wegen einer möglichen Exzision ein plastischer Chirurg herangezogen werden.

Sonstiges

Thrombophlebitis und thromboembolische Erscheinungen einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) wurden, wie auch bei anderen zytotoxischen Substanzen, unter der Therapie mit Epirubicin berichtet.

Tumorlyse-Syndrom

Wegen des extensiven Purinkatabolismus bei schneller, arzneimittelin­duzierter Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) kann es unter Epirubicin zu einer Hyperurikämie kommen. Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calciumphosphat- und Kreatininwerte überprüft werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen des Tumorlyse-Syndroms senken.

Immunsuppressive Effekte/ erhöhte Infektanfälligkeit

Die Verabreichung von Lebendimpfstoff oder attenuiertem Lebendimpfstoff an Patienten, die durch Chemotherapeutika, einschließlich Epirubicin, immunsupprimiert sind, kann zu schweren oder tödlich verlaufenden Infektionen führen. Eine Impfung mit Lebendimpfstoff sollte während der Behandlung mit Epirubicin vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verwendet werden, jedoch kann die Immunantwort auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Geschlechtsorgane

Epirubicin kann genotoxisch sein. Männer und Frauen sollten unter der Behandlung mit Epirubicin einen wirksamen Empfängnisschutz betreiben. Nach Beendigung der Therapie sollte bei Patienten mit Kinderwunsch gegebenenfalls und soweit verfügbar eine genetische Beratung erfolgen.

Chemische Unverträglichkeiten (Inkompatibilitäten)

Wegen chemischer Unverträglichkeit sollte Epi-Vipharm nicht mit Heparin gemischt werden. Wenn Epi-Vipharm in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen.

Ebenso sollte Epi-Vipharm nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden (Hydrolyse).

Anwendung von Epi-Vipharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

Da Epirubicin meist als Teil einer Kombinationsthe­rapie mit anderen Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Knochenmarkschädi­gung und der Schädigung des Magen-Darm-Trakts, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicin und anderen kardiotoxischen Substanzen (z.B. 5Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epirubicin. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z.B. Calciumantago­nisten), eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich.

Auch Patienten, die erst nach Beendigung einer Therapie mit anderen kardiotoxischen Substanzen, speziell solchen mit einer langen Halbwertszeit (z.B. Trastuzumab), Anthrazykline erhalten, können einem erhöhten Risiko für kardiotoxische Erscheinungen unterliegen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt etwa 28–38 Tage und die Substanz kann bis zu 27 Wochen im Körper verbleiben. Daher sollte eine Anthrazyklin-Therapie wenn möglich bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab vermieden werden. Wenn Anthrazykline vor diesem Zeitpunkt angewendet werden, wird eine engmaschige Kontrolle der Herzfunktion empfohlen.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Epirubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Epirubicin-Therapie verstärkt sein.

Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin und infolgedessen Wirksamkeit und/ oder Toxizität beeinflussen. Die Kombination von Epirubicin mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/ oder der biliären Ausscheidung von Epirubicin zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureaussche­idung führen (z.B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicin zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.

Epirubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfügbarkeit von Epirubicin durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch kommt es zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicin-Metaboliten. Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und dessen knochenmarksup­pressiven Effekt eventuell verstärken.

Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve“) von Epirubicin um 50 %. Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei Behandlung mit Epirubicinhydrochlo­rid unterbrochen werden.

Wird Paclitaxel vor der Gabe von Epirubicin verabreicht, kann dies erhöhte Plasmakonzentra­tionen von unverändertem Epirubicin und dessen Metaboliten hervorrufen. Die Metaboliten sind jedoch weder toxisch noch pharmakologisch aktiv. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel oder Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epirubicin nicht, wenn das Taxan nach dem Anthrazyklin verabreicht wurde.

Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die beiden Wirkstoffe zeitlich versetzt (mindestens 24 Stunden) verabreicht werden.

Patienten, die Epirubicin erhalten, sollten nicht mit einem Lebendimpfstoff geimpft werden. Abgetötete oder inaktivierte Vakzine können verabreicht werden – der Impferfolg kann jedoch verringert sein.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentra­tionen der Metaboliten von Epirubicin erhöhen kann, wenn es unmittelbar nach Epirubicin verabreicht wird.

Chinin kann die initiale Verteilung des Epirubicin vom Blut in das Körpergewebe beschleunigen und die Verteilung von Epirubicin auf die roten Blutkörperchen beeinflussen.

Durch die gleichzeitige Gabe von Interferon-alpha-2b kann es sowohl zu einer Verringerung der terminalen Halbwertszeit als auch der Gesamtclearance von Epirubicin kommen.

Wenn Sie ein Anthrazyklin in Kombination mit Dexrazoxan erhalten, kann es häufiger zu einer Knochenmarkde­pression kommen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/an­gewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/an­zuwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Epi-Vipharm kann Missbildungen beim Kind verursachen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Es ist sehr wichtig, dass Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie schwanger sind oder während der Behandlung schwanger werden. Sie dürfen Epi-Vipharm während einer Schwangerschaft nicht anwenden, es sei denn, Ihr Arzt hat dies ausdrücklich angeordnet.

Wenn Sie oder Ihr Partner mit Epi-Vipharm behandelt werden, muss während der Behandlung und für 6 Monate nach deren Ende eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, wird eine genetische Beratung empfohlen.

Die Behandlung mit Epi-Vipharm kann Unfruchtbarkeit verursachen. Männliche Patienten sollten daher vor der Behandlung mit Epi-Vipharm eine Konservierung von Sperma in Betracht ziehen.

Epi-Vipharm kann einem gestillten Kind schaden, daher muss das Stillen vor Beginn einer Behandlung mit Epi-Vipharm beendet werden.

Bei Frauen vor den Wechseljahren kann Epirubicin Amenorrhö und eine vorzeitige Menopause verursachen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Epi-Vipharm kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen verursachen, die vorübergehend die Fähigkeit, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt können.

Epi-Vipharm enthält Natrium

Epi-Vipharm enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

3.   wie ist epi-vipharm anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Zusammenarbeit mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Knochenmarkde­pression. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Es gelten folgende Empfehlungen:

• 1. Konventionelle Dosierung

Intervalltherapie mit 75 bis 90 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede 3. Woche

• 2. Polychemot­herapie

Wenn Epi-Vipharm in Kombinationssche­mata mit anderen Zytostatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst werden.

Eine Dosisreduktion (60 bis 75 mg/m² bzw. 105 bis 120 mg/m² bei dosisintensivierten Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplastischer Knochenmarkin­filtration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde.

Außerdem kann bei palliativem Behandlungskonzept zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlo­rid aus medizinischen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung angewendet werden: – wöchentliche Verabreichung von 20 bis 30 mg/m² Körperoberfläche

• 3.1 Dosisinten­sivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzi­nomen Intervalltherapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede 3. Woche

Besonderer Hinweis

Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt ist, wird eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche empfohlen.

• 3.2 Dosisinten­sivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie) zur

• – Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms:

135 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche in der Monotherapie bzw. 120 mg/m² Körperoberfläche in der Kombinationsthe­rapie alle 3 bis 4 Wochen

• – adjuvanten Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium und positivem Lymphknotenstatus:

100 bis 120 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche alle 3 bis 4 Wochen

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine sorgfältige hämatologische Kontrolle ist notwendig, da eine Knochenmarkde­pression bei dosisintensivierter Behandlung häufig auftritt. Eine schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten unter 500/μl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10 bis 14 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet und ist vorübergehend. Im Allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen üblicherweise nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Behandlung schwerer Infektionen.

Eine Thrombozytopenie (Plättchenzahl unter 100.000/μl) tritt nur bei wenigen Patienten auf und ist selten schwer.

• 4. Rezidivprop­hylaxe (adjuvante Therapie) des oberflächlichen Harnblasenkar­zinoms Die Instillationsthe­rapie sollte 7 bis 10 Tage nach operativer Entfernung des Tumors durch die Harnröhre (transurethrale Resektion) begonnen werden.

Dosierung: 50 mg Epirubicinhydrochlo­rid (entspr. 25 ml Injektionslösung). Der Katheter wird mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung nachgespült. Wenn eine weitere Verdünnung erforderlich ist, sollte die Epirubicin-Konzentration im Instillationsmedium 1,0 mg/ml nicht unterschreiten.

Folgendes Schema hat sich bewährt:

• 12 Instillationen in folgenden Abständen:

• – 3 Instillationen im Abstand von 1 Woche

• – 6 Instillationen im Abstand von 2 Wochen

• – 3 Instillationen im Abstand von 4 Wochen.

Die Gesamtdauer der Therapie ist 28 Wochen.

Weitere Dosierungsschemata sind in der Literatur beschrieben.

Beurteilung der Leberfunktion

Epirubicin wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflussstörun­gen kann eine verzögerte Ausscheidung des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Leberfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der Behandlung mit Epirubicin überprüft und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden. Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten sich nach den Plasmabilirubin­spiegeln:

Bilirubin Dosisreduktion um

1,2–3,0 mg/100 ml

3,1–5,0 mg/100 ml

Beurteilung der Nierenfunktion

Aufgrund der nicht ausreichenden klinischen Datenlage kann keine Dosierungsempfeh­lung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden.

Im Falle einer sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosissenkung auf 75 % erwogen werden.

Vor der Behandlung mit Epirubicin sollten Laborwerte sowie die Herzfunktion sorgfältig untersucht werden; während eines jeden Behandlungszyklus sind die Patienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren.

Art der Anwendung

Intravenöse Applikation

Epi-Vipharm wird intravenös appliziert.

Eine versehentliche intraarterielle oder eine paravenöse Applikation von Epi-Vipharm muss bei der systemischen Verabreichung unbedingt ausgeschlossen werden.

Epi-Vipharm darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden

Da paravasale Injektionen von Epirubicin schwerwiegende Gewebeschädigungen und auch Nekrosen verursachen können, wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glukose 50 mg/l (5%) Lösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z.B. Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glukose 50 mg/l

(5%) Lösung) verabreicht. Die Gesamtmenge von Epi-Vipharm wird innerhalb von 10 bis 15 Minuten i.v. verabreicht. Venensklerosi­erungen können durch Injektion in zu kleine Venen oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabreichung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

Instillation in die Blase

Das Instillat sollte für 1 bis 2 Stunden in der Blase verbleiben, jedoch nicht weniger als 30 Minuten. Die Patienten sollten einige Stunden vor der Instillation möglichst wenig trinken, um eine Verdünnung des Instillats mit Urin zu vermeiden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungspro­tokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Die Dauer der Behandlung wird durch Erreichen der kumulativen Maximaldosis (900 mg/m2 KOF) limitiert.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Epi-Vipharm zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Epi-Vipharm erhalten haben, als Sie sollten

Anzeichen einer Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epi-Vipharm können eine Herzmuskelschwäche (akute Myokarddegene­ration) innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Knochenmarkde­pression innerhalb von 10 bis 14 Tagen verursachen.

Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastrointestinalen Erscheinungen (vor allem Mukositis) und akuten Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems führen.

Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet.

Behandlung einer Überdosierung

Beim Auftreten von Intoxikationser­scheinungen sollte die Applikation von Epirubicin sofort abgebrochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden.

Epirubicin ist in vivo nicht effektiv dialysierbar.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, Dimethylsulfoxid (DMSO) 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen

Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte eine Wundausschneidung (Débridement) in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z.B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Gefäßverengung vs. Gefäßerweiterung). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.   welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Infektionen
• Augenentzündung mit roten und tränenden Augen
• Geringe Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), sodass Sie sich müde und lethargisch fühlen können
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (Abwehr von Infektionen) kann abfallen und somit die Möglichkeit von Infektionen und Fieber erhöhen (Leukopenie)
• Verminderte Thrombozytenanzahl (Plättchen im Blut, die das Blut gerinnen lassen) kann auftreten, wodurch Sie schneller blaue Flecke bekommen oder schneller bluten können, wenn Sie sich verletzen
• Reduktion weißer Blutkörperchen – Neutrophile und Granulozyten (Neutropenie und Granulozytopenie)
• Verminderung bestimmter Arten von weißen Blutzellen begleitet durch Fieber (Febrile Neutropenie)
• Entzündung des transparenten Teils des Auges – Kornea
• Hitzewallungen
• Venenentzündung
• Übelkeit
• Erbrechen
• Schmerzhafte Entzündung und Ulzeration der Schleimhäute im Verdauungstrakt
• Entzündung der Mundschleimhaut
• Durchfall
• Haarausfall
• Hautläsion
• Rotfärbung des Urins für 1 bis 2 Tage nach der Anwendung von Epirubicin
• Ausbleiben der Menstruation
• Unwohlsein
• Fieber
• Änderungen einiger Leberenzymkon­zentrationen
• Nach direkter Verabreichung von Epirubicin in die Blase ist eine Entzündung (Zystitis) möglich

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

• Blasenentzündung
• Appetitlosigkeit
• Verlust von Wasser und Körperflüssigkeiten
• Schwere Herzrhythmusstörung (ventrikuläre Tachykardie)
• Kardiale Reizleitungsstörun­gen
• Herzrhythmusstörun­gen (z.B. AV-Block, Schenkelblock)
• Langsamer Herzschlag (Bradykardie)
• Unzureichendes Pumpen des Herzens, das Kurzatmigkeit, Flüssigkeitsan­sammlung und abnormalen Herzschlag verursachen kann
• Blutung
• Errötung
• Schmerzen hinter dem Brustbein, Verdauungsbes­chwerden und Schluckbeschwerden aufgrund von Entzündungen in der Speiseröhre
• Schmerzen oder Brennen im Magen-Darm-Trakt
• Bauchschmerzen
• Schleimhauten­tzündung des Magen-Darm-Trakts
• Blutungen im Magen-Darm-Trakt
• Geschwüre im Magen-Darm-Trakt
• Mundschleimhau­tläsionen, Schmerzen und Brennen im Mund, Blutungen und Auftreten von dunklen Flecken im Mund
• Hautausschlag, Juckreiz
• Abnormale Verfärbung der Nägel
• Hautveränderungen
• Abnormale Verfärbung der Haut
• Schmerzen oder Brennen beim Wasserlassen
• Blut im Urin
• Häufiges Wasserlassen
• Schüttelfrost
• Rötung an der Infusionsstelle
• Reduzierte Herzfunktion

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

• Lungeninfektion (Pneumonie)
• Hohes Fieber, Schüttelfrost, allgemeines Unwohlsein, möglicherweise kalte Arme oder Beine durch Blutvergiftung
• Bestimmte Arten von Blutkrebs (akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie)
• Verschluss eines (arteriellen) Blutgefäßes
• Schwellungen und Schmerzen in Beinen und Armen aufgrund einer Blutgefäßentzündun­g, möglicherweise einschließlich einer Blutgerinnung
• Blutgerinnsel in den Lungen, die Brustschmerzen und Atemnot verursachen
• Nesselsucht
• Hautrötung
• Gefühl der Schwäche

Selten (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen):

• Plötzliche lebensbedrohliche allergische Reaktion. Symptome sind Anzeichen von Allergien, wie z.B. Hautausschlag, Juckreiz und Nesselsucht, Schwellungen des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder anderer Körperteile, Kurzatmigkeit, Keuchen oder Atembeschwerden
• Allergische Reaktionen
• Erhöhte Harnsäure im Blut
• Herzschädigung (Kardiotoxizität)
• Abwesenheit von Spermazellen im Sperma
• Benommenheit

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

• Lebensbedrohlicher Zustand, der bei zu niedrigem Blutdruck durch eine Blutvergiftung (septischer Schock) auftritt
• Schmerzen an der Injektionsstelle, schwere Entzündungen der weichen Hautschichten (Zellulitis)Schwere allergische Reaktion (Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion)
• Lebensbedrohlicher Zustand aufgrund zu niedrigen Blutdrucks
• Verdickung des Blutgefäßes und Schmerzen an der Injektionsstelle
• Unzureichende Sauerstoffver­sorgung des Gewebes durch Hemmung der Blutzellenpro­duktion im Knochenmark
• Dunkle Flecken im Mund
• Hautrötungen oder andere bräunungsähnliche Reaktionen bei Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlen
• Schmerzen
• Gewebetod nach Arzneimittelau­stritt aus der Eintrittsvene. In diesem Fall wird die Verabreichung von Epirubicin sofort unterbrochen.
• Kopfschmerzen
• Hautveränderungen bei zuvor strahlenbehandelter Haut

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.    wie ist epi-vipharm aufzubewahren?

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen Epi-Vipharm nach dem auf der Durchstechflasche und dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

6.    inhalt der packung und weitere informationen

Der Wirkstoff ist Epirubicinhydrochlo­rid.

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.

• 1 ml Lösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlo­rid.

Wie Epi-Vipharm aussieht und Inhalt der Packung

Epi-Vipharm ist eine klare rote Lösung.

Es wird als einzelne Durchstechflaschen geliefert.

Pharmazeutischer Unternehmer

Vipharm GmbH

Donnersbergstraße 1

64646 Heppenheim

Tel: 06252 670 95–0

Fax: 06252 670 95–95

Hersteller

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstraße 6

D-22880 Wedel

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2022

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