Epirubicin-HCl PhaRes 2 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Epirubicin-HCl PhaRes 2 mg/ml Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Epirubicinhydrochlo­rid entsprechend 1,87 mg Epirubicin.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 20 mg Epirubicinhydrochlo­rid.

1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung enthält 50 mg Epirubicinhydrochlo­rid.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 200 mg Epirubicinhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.  darreichungsform

Injektionslösung

Klare, rote Lösung.

4.   klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Mammakarzinom fortgeschrittenes Ovarialkarzinom fortgeschrittenes Magenkarzinom kleinzelliges Bronchialkarzinom fortgeschrittenes Weichteilsarkom

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

1. Konventionelle Dosierung

Intervalltherapie mit 75–90 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

2. Polychemot­herapie

Wenn Epirubicin in Kombinationssche­mata mit anderen Zytostatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst werden.

Eine Dosisreduktion (60–75 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche bzw. 105–120 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche bei dosisintensivierten Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten mit neoplastischer Knochenmarkin­filtration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde.

Außerdem kann bei palliativem Behandlungskonzept zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlo­rid aus medizinischen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung angewendet werden:

– wöchentliche Verabreichung von 20–30 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche.

3.1 Dosisinten­sivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzi­nomen Intervall-Therapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche als Einzeldosis jede dritte Woche.

Besonderer Hinweis:

Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt ist, wird eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche empfohlen.

3.2 Dosisinten­sivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardthera­pie) zur:

135 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche in der Monotherapie bzw. 120 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche in der Kombinationsthe­rapie alle 3–4 Wochen.

100–120 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² Körperoberfläche alle 3–4 Wochen.

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine sorgfältige hämatologische Kontrolle ist notwendig, da eine Knochenmarkde­pression bei dosisintensivierter Behandlung häufig auftritt. Eine schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten unter 500/µl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10–14 Tage nach Beginn der Behandlung beobachtet und ist vorübergehend. Im Allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen gewöhnlich nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Behandlung schwerer Infektionen.

Eine Thrombozytopenie (Plättchenzahl unter 100000/µl) tritt nur bei wenigen Patienten auf und ist selten schwer.

Beurteilung der Leberfunktion

Epirubicin wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflussstörun­gen kann eine verzögerte Ausscheidung des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Leberfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der Behandlung mit Epirubicin überprüft werden und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden.

Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten sich nach den Plasma-Bilirubinspiegeln:

Beurteilung der Nierenfunktion

Aufgrund der nicht ausreichenden klinischen Datenlage kann keine Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden.

Im Falle einer sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder

Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosissenkung auf 75 % erwogen werden.

Art der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken

Myelosuppression. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Vor der Behandlung mit Epirubicin sollten Laborwerte sowie die Herzfunktion sorgfältig untersucht werden; während jedem Behandlungszyklus sind die Patienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungspro­tokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Die kumulative Maximaldosis (900 mg Epirubicinhydrochlo­rid/m² KOF) darf nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung überschritten werden.

Intravenöse Applikation

Epirubicin-HCl PhaRes wird intravenös appliziert. Eine versehentliche intraarterielle oder eine paravenöse Applikation von Epirubicin-HCl PhaRes muss bei der systemischen Verabreichung unbedingt ausgeschlossen werden. Epirubicin-HCl PhaRes darf nicht oral, subcutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.

Da paravasale Injektion von Epirubicin schwerwiegende Gewebeschädigungen und auch Nekrosen verursachen kann wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glukose 50 mg/l (5%) Lösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z. B. Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung oder Glukose 50 mg/l (5%) Lösung) verabreicht.

Die Gesamtmenge von Epirubicin-HCl PhaRes wird innerhalb von 10–15 Minuten intravenös verabreicht. Venensklerosi­erungen können durch Injektion in zu kleine Venen oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabreichung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

4.3    gegenanzeigen

Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und/oder einer Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutischen Entscheidung, einschließlich der folgenden Verlaufskontrolle.

Hinweise

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epirubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen).

Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Epirubicin.

Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicin-Dosen über 450 mg/m2 KOF; die maximale kumulative Dosis sollte 900 mg/m2 KOF nicht überschreiten.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z.B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit einer Epirubicin-Therapie nicht durchgeführt werden.

Der Kontakt des Patienten mit Polio-Impflingen sollte vermieden werden.

Epirubicin-HCl PhaRes darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.

4.4  besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Epirubicin darf nur unter der Aufsicht von qualifizierten Ärzten verabreicht werden, die in der Anwendung von zytotoxischen Therapien erfahren sind.

Während die Behandlung mit hohen Epirubicin-Dosen (z.B. ≥ 90 mg/m2 alle 3–4 Wochen) generell zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei den Standarddosen (z.B. < 90 mg/m2 alle 3–4 Wochen) führt, können die Ausprägungen einer Neutropenie und Stomatitis/Mu­kositis hierbei verstärkt sein. Die Therapie mit hohen Dosen von Epirubicin erfordert daher eine besondere Kontrolle im Hinblick auf mögliche klinische Komplikationen einer ausgeprägten Myelosuppression.

Herzfunktion

Kardiotoxizität stellt ein Risiko der Behandlung mit Anthrazyklinen dar. Dies kann sich in frühen (z.B. akuten) oder späten (z.B. verzögerten) Ereignisse manifestieren.

Frühe Ereignisse (Soforttyp): Frühe kardiotoxische Ereignisse von Epirubicin sind hauptsächlich Sinustachykardie und/ oder EKG-Veränderungen wie beispielsweise unspezifische ST-Strecken-Veränderungen. Weiterhin wurden Tachyarrhythmien (einschließlich vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, ventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) sowie atrioventrikulärer- und Schenkelblock beobachtet. Diese Erscheinungen führen nicht notwendigerweise zur Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität, sie sind selten klinisch relevant und üblicherweise kein Grund, einen Abbruch der Epirubicin-Therapie zu erwägen.

Späte Ereignisse (Spättyp):

Verzögerte kardiotoxische Ereignisse entwickeln sich üblicherweise später im Laufe der Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von 2–3 Monaten nach Beendigung der Therapie. Es wurden jedoch auch schon spätere Ereignisse (mehrere Monate bis Jahre nach Therapieende) berichtet. Eine verzögerte Kardiomyopathie manifestiert sich in Form einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) und/ oder als Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie beispielsweise Dyspnoe, Lungenödem, Ödeme der Extremitäten, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer durch Anthrazykline ausgelösten Kardiomyopathie und repräsentiert die dosislimitierende kumulative Toxizität des Arzneimittels.

Das Risiko einer dekompensierten Herzinsuffizienz nimmt mit einer kumulativen Epirubicin-Gesamtdosis über 900 mg/m2 rapide zu. Diese Gesamtdosis sollte nur unter größter Vorsicht überschritten werden.

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden (EKG, Radionuklidan­giographie oder Echokardiographie [zur Bestimmung der LVEF]), um das Risiko schwerer kardialer Störungen zu verringern. Dies gilt besonders für Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Toxizität oder bei erhöhten kumulativen Anthrazyklin-Dosen. Durch regelmäßige Kontrolle der LVEF und einen sofortigen Abbruch der Therapie mit Epirubicin beim Auftreten ersten Zeichen einer gestörten Organfunktion kann das Risiko kardialer Störungen vermindert werden.

Im Hinblick auf das Risiko einer Kardiomyopathie sollte eine kumulative Epirubicin-Gesamtdosis von 900 mg/m2 nur unter größter Vorsicht überschritten werden.

Aktive oder stumme Herz-Kreislauf-Erkrankungen, geplante oder momentan laufende Bestrahlungen im Bereich des Mediastinums oder Perikards, vorangegangene Therapien mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die kardiale Kontraktibilität verringern können, oder mit kardiotoxischen Substanzen (z. B. Trastuzumab) stellen Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität dar, wobei das Risiko für ältere Menschen höher ist. Abhängig vom Vorhandensein dieser Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität von Epirubicin auch schon bei niedrigeren kumulativen Gesamtdosen auftreten.

Bei Patienten, die Trastuzumab als Monotherapie oder in Kombination mit Anthrazyklinen wie Epirubicin erhielten, wurde eine Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klassen II– IV) beobachtet. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz, die mit dem Versterben der Patienten assoziiert wurde, reichte von mäßig bis schwer.

Trastuzumab und Anthrazykline, wie Epirubicin, dürfen derzeit nur im Rahmen einer streng kontrollierten klinischen Studie mit kardiologischer Überwachung kombiniert gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die zuvor Anthrazykline erhielten, besteht bei einer Trastuzumab-Behandlung ebenfalls das Risiko einer Kardiotoxizität, das jedoch geringer ist als bei einer gleichzeitigen Gabe von Trastuzumab und Anthrazyklinen.

Die berichtete Halbwertzeit von Trastuzumab beträgt etwa 28–38 Tage. Trastuzumab kann bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen im Blutkreislauf des Patienten verbleiben. Bei Patienten, die nach dem Absetzen von Trastuzumab Anthrazykline wie Epirubicin erhalten, besteht daher u. U. ein erhöhtes Risiko einer Kardiotoxizität. Ärzte sollten daher eine Anthrazyklin-basierte Behandlung bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden, sofern dies möglich ist. Während einer Behandlung mit Anthrazyklinen wie Epirubicin muss die Herzfunktion der Patienten streng überwacht werden.

Wenn sich während einer Trastuzumab-Behandlung, die sich an eine Epirubicin-Behandlung anschließt, eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickelt, so sollte diese mit den Standardmedika­menten behandelt werden.

Die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen ist wahrscheinlich additiv.

Wie andere zytotoxische Substanzen, so kann auch Epirubicin zu einer Myelosuppression führen. Kontrollen des Blutbilds (insbesondere Leukozyten, Thrombozyten, Erythrozyten) sind vor und während jedes Behandlungszyklus erforderlich. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/ oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die überwiegende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Epirubicin und die häufigste akute dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie sind üblicherweise schwerer bei Hochdosisschemata und erreichen den Nadir in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels. Dies ist normalerweise vorübergehend, wobei das weiße Blutbild/ die Neutrophilenzahl in den meisten Fällen

bis zum 21. Tag auf normale Werte zurückgeht. Thrombopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression schließen Fieber, Infektionen, Sepsis/ Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod ein.

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen einschließlich Epirubicin behandelt wurden, wurden sekundäre Leukämien mit oder ohne präleukämische Phase berichtet. Zu sekundären Leukämien kommt es häufiger, wenn diese Substanzen zusammen mit DNA-schädigenden antineoplatischen Wirkstoffen oder mit einer Bestrahlung eingesetzt werden, bei Patienten, die mit hohen Dosen Zytostatika vorbehandelt sind, oder wenn die Dosis des Anthrazyklins erhöht wurde. Diese Leukämien haben eine Latenzzeit von 1–3 Jahren.

Epirubicin führt zu Erbrechen. Mukositis/ Stomatitis treten bald nach der Applikation auf und können sich, wenn sie schwer verlaufen, innerhalb von wenigen Tagen zu Schleimhautulzera entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich bis zur 3. Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.

Epirubicin wird größtenteils über das hepatobiliäre System eliminiert. Vor und während der Behandlung mit Epirubicin sollten Gesamtbilirubin und die AST-Spiegel kontrolliert werden. Bei Patienten mit erhöhten Bilirubin- oder AST-Werten kann die Clearance verzögert sein, mit der Konsequenz einer erhöhten Gesamttoxizität. Bei diesen Patienten werden niedrigere Dosierungen empfohlen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten Epirubicin nicht erhalten.

Vor und während der Behandlung mit Epirubicin sollte das Serumkreatinin kontrolliert werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl muss eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Zu einer Phlebosklerose (venösen Sklerose) kann es durch eine Injektion in ein kleines Gefäß oder durch wiederholte Injektionen in dieselbe Vene kommen. Durch genaues Befolgen der empfohlenen Anwendungshinweise kann das Risiko einer Phlebitis/ Thrombophlebitis an der Injektionsstelle vermindert werden.

Eine Extravasation von Epirubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeschäden (Vesikation, schwere Cellulitis) und Nekrose verursachen. Sollten bei der intravenösen Gabe von Epirubicin Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Nebenwirkung einer Extravasation von Anthrazyklinen kann durch die umgehende Einleitung einer gezielten Behandlung mit z. B. Dexrazoxan (Hinweise zum Gebrauch siehe entsprechende Fachinformationen) vermieden oder verringert werden. Die Schmerzen des Patienten können durch Kühlung des betroffenen Hautareals mit Hyaluronsäure und DMSO vermindert werden. Anschließend sollte der Patient noch engmaschig überwacht werden, da Nekrosen auch noch nach mehreren Wochen auftreten können.

Beim Auftreten einer Extravasation sollte wegen einer möglichen Exzision ein plastischer Chirurg herangezogen werden..

Thrombophlebitis und thromboembolische Erscheinungen einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) wurden, wie auch bei anderen zytotoxischen Substanzen, unter der Therapie mit Epirubicin berichtet.

Wegen des extensiven Purinkatabolismus bei schneller, arzneimittelin­duzierter Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) kann es unter Epirubicin zu einer Hyperurikämie kommen. Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calciumphosphat- und Kreatininwerte überprüft

werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen des Tumorlyse-Syndroms senken.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen kann bei Patienten, mit durch Chemotherapeutika, einschließlich Epirubicin, immunsupprimiert sind, kann zu schweren oder tödlich verlaufenden Infektionen führen. Eine Impfung mit Lebendimpfstoff sollte während der Behandlung mit Epirubicin vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verwendet werden, jedoch kann die Immunantwort auf solche Impfstoffe vermindert sein.

Epirubicin kann genotoxisch sein. Männer und Frauen sollten unter der Behandlung mit Epirubicin einen wirksamen Empfängnisschutz betreiben. Nach Beendigung der Therapie sollte bei Patienten mit Kinderwunsch gegebenenfalls und soweit verfügbar eine genetische Beratung erfolgen.

Epirubicin-HCl PhaRes enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Epirubicin meist als Teil einer Kombinationsthe­rapie mit anderen Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gastrointestinalen Toxizität, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicin und anderen kardiotoxischen Substanzen (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epirubicin. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z. B. Calciumantago­nisten), eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich.

Auch Patienten, die erst nach Beendigung einer Therapie mit anderen kardiotoxischen Substanzen, speziell solchen mit einer langen Halbwertzeit (z. B. Trastuzumab), Anthrazykline erhalten, können einem erhöhten Risiko für kardiotoxische Erscheinungen unterliegen. Die berichtete Halbwertzeit von Trastuzumab beträgt etwa 28–38 Tage, und die Substanz kann bis zu 27 Wochen im Körper verbleiben. Daher sollte eine Anthrazyklin-Therapie wenn möglich bis zu 27 Wochen nach dem Absetzen von Trastuzumab vermieden werden. Wenn Anthrazykline vor diesem Zeitpunkt angewendet werden, wird eine engmaschige Kontrolle der Herzfunktion empfohlen.

Bei einer (Vor-) Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Epirubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Epirubicin-Therapie verstärkt sein.

Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechslung oder die Pharmakokinetik von Epirubicin und infolgedessen Wirksamkeit und/ oder Toxizität beeinflussen.

Die Kombination von Epirubicin mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/ oder der biliären Ausscheidung von Epirubicin zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureaussche­idung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicin zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.

Epirubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfügbarkeit von Epirubicin durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch kommt es zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicin-Metaboliten. Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern und dessen knochenmarksup­pressiven Effekt eventuell verstärken.

Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve“) von Epirubicin um 50 %. Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei Behandlung mit Epirubicinhydrochlo­rid unterbrochen werden.

Wird Paclitaxel vor der Gabe von Epirubicin verabreicht, kann dies erhöhte Plasmakonzentra­tionen von unverändertem Epirubicin und dessen Metaboliten hervorrufen. Die Metaboliten sind jedoch weder toxisch noch pharmakologisch aktiv. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel oder Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epirubicin nicht, wenn das Taxan nach dem Anthrazyklin verabreicht wurde.

Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die beiden Wirkstoffe zeitlich versetzt (mindestens 24 Stunden) verabreicht werden.

Patienten, die Epirubicin erhalten, sollten nicht mit einem Lebendimpfstoff geimpft werden. Abgetötete oder inaktivierte Vakzine können verabreicht werden – der Impferfolg kann jedoch verringert sein.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentra­tionen der Metaboliten von Epirubicin erhöhen kann, wenn es unmittelbar nach Epirubicin verabreicht wird.

Chinin kann die initiale Verteilung des Epirubicin vom Blut in das Körpergewebe beschleunigen und die Verteilung von Epirubicin auf die roten Blutkörperchen beeinflussen.

Durch die gleichzeitige Gabe von Interferon-alpha-2b kann es sowohl zu einer Verringerung der terminalen Halbwertzeit als auch der Gesamtclearance von Epirubicin kommen.

Bei Patienten, die ein Anthrazyklin in Kombination mit Dexrazoxan erhalten, kann eine Myelosuppression häufiger oder in schwerer Form auftreten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Epirubicin den Fötus schädigen kann. Wie die meisten anderen antineoplastischen Wirkstoffe zeigte auch Epirubicin bei Tieren mutagene und karzinogene Eigenschaften.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vollständig über die Schädigungen des Fötus im Falle des Auftretens einer Schwangerschaft während der Epirubicin-Therapie aufgeklärt werden. Epirubicin sollte nicht bei schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, eingesetzt werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fötus.

Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung nicht schwanger werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Therapie mit Epirubicin muss das Stillen daher unterbrochen werden.

Es gibt keine schlüssigen Informationen darüber, ob Epirubicin die menschliche Fertilität nachteilig beeinflusst oder teratogen wirkt. Epirubicin könnte bei menschlichen Spermien Chromosomenschäden verursachen. Männern, die mit Epirubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Sowohl Männer als auch Frauen, die Epirubicin erhalten, sollten auf die mögliche Gefahr einer nachteiligen Wirkung auf die Nachkommen hingewiesen werden.

Bei prämenopausalen Frauen kann Epirubicin Amenorrhoe und vorzeitige Menopause verursachen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Epirubicin kann jedoch Episoden von Übelkeit und Erbrechen verursachen, die vorübergehend die Fähigkeit, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitaere Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen

Nicht bekannt

Septischer Schock, Sepsis, Pneumonie

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl Zysten und Polypen)

Selten

Akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr häufig

Myelosuppression (Leukopenie, Granulozytopenie und Neutropenie, Anämie und febrile Neutropenie)

Gelegentlich

Thrombozytopenie

Nicht bekannt

Hämorrhagie und Gewebshypoxie als Folge von Myelosuppression

Erkrankungen des Immunsystems

Selten

anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost)

Nicht bekannt

anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Häufig

Anorexie, Dehydratation

Selten

Hyperurikämie (infolge schneller Lyse neoplastischer Zellen [Tumorlyse-Syndrom])

Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Schwindel

Augenerkrankungen

Nicht bekannt

Konjunktivitis, Keratitis

Herzerkrankungen

Selten

dekompensierte Herzinsuffizienz

(Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus), Kardiotoxizität (z. B.

EKG-Veränderungen, Arrhythmien, Kardiomyopathie), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hitzewallungen

Gelegentlich

Phlebitis, Thrombophlebitis

Nicht bekannt

Schock, thromboembolische Ereignisse (einschließlich Lungenembolie [in Einzelfällen letaler Verlauf])

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Häufig

Mukositis, Ösophagitis und Stomatitis, die sich durch Schmerzen, brennendes Gefühl, Erosionen, Ulzerationen und Blutungen äußern können;

Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit

Nicht bekannt

Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Alopezie

Selten

Urtikaria

Nicht bekannt

lokale Reaktionen, Rötungen, Juckreiz, Hautveränderungen, Erytheme, Flush, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichke­it, Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (Recall-Phänomen)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig

Rotfärbung des Urins für 1–2 Tage nach der Verabreichung

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten

Amenorrhoe, Azoospermie

Nicht bekannt

vorzeitiger Eintritt der Menopause bei prämenopausalen Frau­en

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Rötungen entlang der Infusionsvene

Selten

Unwohlsein, Schwäche, Fieber, Schüttelfrost

Nicht bekannt

Phlebosklerose, Kopfschmerzen, lokale Schmerzen, schwere Cellulitis, Gewebsnekrose nach akzidentieller paravenöser Injektion

Untersuchungen

Selten

Veränderungen der Transaminasespiegel

Nicht bekannt

Asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin-HCl PhaRes können eine akute Myokarddegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10–14 Tagen verursachen.

Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastrointestinalen Erscheinungen (vor allem Mukositis) und akuten Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems führen.

Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet.

Therapie

Beim Auftreten von Intoxikationser­scheinungen sollte die Applikation von Epirubicin sofort abgebrochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden.

Epirubicin ist in vivo nicht effektiv dialysierbar.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Zytostatische Antibiotikum; ATC-Code: L01D B03

Epirubicin ist ein 4`-Epimer des Anthrazyklin-Antibiotikums Doxorubicin. Die pharmakologischen Eigenschaften entsprechen denen anderer Anthrazykline. Epirubicin ist in allen Phasen des Zellzyklus aktiv und zeigt maximale zytotoxische Effekte in der S- und G2—Phase des Zellzyklus. Der exakte antineoplastische Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt, beruht jedoch höchstwahrsche­inlich auf der Fähigkeit, durch Interkalation zwischen DNA-Basenpaaren Komplexe mit der DNA zu bilden. Dies führt zu einer sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese. Die Interkalation scheint ferner mit dem Topoisomerase-DNA-„cleavable complex“ zu interferieren. Weitere Wirkmechanismen, die diskutiert werden, sind die Bildung freier Radikale, eine direkte Membranwirkung sowie die Chelatbildung mit Metallionen.

Epirubicin ist gegen ein weites Spektrum experimenteller Tumoren wirksam, darunter die Leukämie L1210 und P388, Sarkom SA180 (solide und aszitische Form), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Die Wirksamkeit gegen humane Tumoren, die in

athymische Nacktmäuse implantiert wurden, konnte ebenfalls nachgewiesen werden (Melanom Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe wird Epirubicin rasch in den meisten Geweben angereichert. Trotz des großen Verteilungsvolumens von Epirubicin zeigen tierexperimentelle Untersuchungen, dass Epirubicin nur in sehr geringem Maß die Blut-Hirnschranke überwindet.

Epirubicin unterliegt einer triphasischen Plasma-Clearance charakterisiert durch eine schnelle initiale Verteilungsphase (t1/2a: 3,0–4,8 Minuten), gefolgt von einer intermediären Eliminationsphase (t1/2β: 1,1–2,6 Stunden) und einer langsamen terminalen Eliminationsphase (t1/2γ: 18–45 Stunden).

Das Verteilungsvolumen (Vd) von Epirubicin beträgt 32–46 l/kg.

Die Plasma-Clearance liegt bei 30–100 l/h.

Epirubicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein aktiver Metabolit (Epirubicinol) und 6 inaktive Metaboliten (Epirubicinol-Glukuronid, Epirubicin-Glukuronid sowie 4 Aglykone) konnten identifiziert werden. Epirubicinol weist in vitro eine 10-mal geringere zytotoxische Aktivität auf als Epirubicin. Für die anderen Metaboliten konnte keine signifikante Aktivität oder Toxizität nachgewiesen werden.

Etwa 6–7 % einer verabreichten Dosis werden unverändert renal ausgeschieden, weniger als 5 % als Glukuronide und geringere Anteile als Epirubicinol. Nach hepatischer Metabolisierung werden ca. 35 % einer verabreichten Dosis durch biliäre Exkretion eliminiert. Die biliäre und renale Clearance betragen 8–33 bzw. 4–15 l/h.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Nach wiederholter Gabe von Epirubicin waren die Zielorgane bei Ratten, Kaninchen und Hunden das hämatolymphatische System, der Gastrointesti­naltrakt, Niere, Leber und die Reproduktionsor­gane. Epirubicin war auch kardiotoxisch bei Ratten, Kaninchen und Hund.

Epirubicin war, wie andere Anthrazykline, bei Ratten mutagen, genotoxisch, embryotoxisch und karzinogen.

Es wurden keine Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet, aber wie andere Anthrazykline und Zytostatika muss auch Epirubicin als potenziell teratogen betrachtet werden.

Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Ratten und Mäusen zeigte, dass die Extravasation von Epirubicin Gewebenekrosen verursacht.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid, Natriumlactat, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicin-HCl PhaRes nicht mit Heparin gemischt werden. Wenn Epirubicin-HCl PhaResin Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen.

Ebenso sollte Epirubicin-HCl PhaRes nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden (Hydrolyse).

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

6.5 art und inhalt des behältnisses

Klare Durchstechflaschen (Glasart I) mit Chlorbutylstopfen und Aluminium-Bördelkappe mit einer flip-off Scheibe aus Plastik.

Packungsgrößen:

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung

1 Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung

1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung

1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung

Vor der Anwendung ist die Injektionslösung auf Partikelfreiheit zu überprüfen. Injektionslösungen, die Partikel aufweisen, dürfen nicht verwendet werden und sind entsprechend den Entsorgungsvor­schriften für Zytostatika zu entsorgen.

Nur zum unmittelbaren Gebrauch bestimmt.

Epirubicin-HCl PhaRes ist eine gebrauchsfertige Lösung und hat einen pH-Wert von 2,5–3,5. Vor Verabreichung soll Epirubicin-HCl PhaRes auf Raumtemperatur gebracht werden. Epirubicin-HCl PhaRes enthält keine Konservierungsstof­fe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Beim Umgang mit Epirubicin-HCl PhaRes sollten, wie bei allen gleichartigen zytotoxisch wirksamen Substanzen, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden (Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden).

Beim Umgang mit Epirubicin-HCl PhaRes muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Epirubicin-HCl PhaRes mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Wasser und Seife zu empfehlen. Eine Handbürste sollte allerdings nicht verwendet werden, um die Haut nicht zusätzlich mechanisch zu schädigen.

Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonat-Lösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden.

Die Empfehlungen Sichere Handhabung von Zytostatika” des Merkblattes M 620 der Berufsgenossen­schaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Hinweise zur Beseitigung des nicht verwendeten Arzneimittels

Nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt, nicht verwendete Reste und alle Materialien, die mit Epirubicin-HCl PhaRes in Kontakt gekommen sind, müssen gemäß den geltenden Richtlinien für zytostatische Substanzen sachgerecht entsorgt werden.

7.    inhaber der zulassung

Pharma Resources GmbH

Domeierstraße 29/31

31785 Hameln

Tel.: 05151 609 96 0

Fax.: 05151 609 96 30

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

98159.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

06.07.2017

10.    stand der information

März 2023