Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Episalvan
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Episalvan Gel
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
1 g Gel enthält: 100 mg Extrakt (als gereinigter Trockenextrakt aus Birkenrinde von Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh sowie von Hybriden beider Spezies (äquivalent zu 0,5–1,0 g Birkenrinde), entsprechend 72–88 mg Betulin.
Extraktionsmittel: n-Heptan
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Gel.
Farblos bis leicht gelblich, opaleszierend.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Behandlung von oberflächlichen Hautwunden (Epidermis und obere Dermis) und Verbrennungswunden der Haut vom Grad IIa bei Erwachsenen. Zu den Arten der untersuchten Wunden, siehe Abschnitt 4.4 und 5.1.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Das Gel sollte in einer Dicke von etwa 1 mm auf die Wundoberfläche aufgetragen und mit einem sterilen Wundverband abgedeckt werden. Das Gel sollte bis zu 4 Wochen lang bei jedem Verbandwechsel erneut aufgetragen werden, bis die Wunde verheilt ist (siehe Abschnitt 4.4 „Wundgröße“ und „Dauer der Anwendung“).
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden keine speziellen Studien mit Episalvan durchgeführt. Für Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind weder Dosisanpassungen noch besondere Maßnahmen vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Episalvan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Auftragen auf die Haut.
Bei frischen Wunden sollte vor dem Auftragen von Episalvan die Blutung gestillt worden sein. Falls erforderlich sollten (unfallbedingte) Wunden vor dem Auftragen von Episalvan unter Anwendung von Standardverfahren, z. B. mit einer antiseptischen Wundspüllösung, gereinigt werden.
Die Einmal-Tube Episalvan ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteil.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Wundinfektion
Episalvan Gel ist steril. Eine Wundinfektion ist jedoch eine erhebliche und ernste Komplikation, die während der Wundheilung auftreten kann. Es wird empfohlen, im Fall einer Infektion die Behandlung mit Episalvan nicht fortzusetzen. Zusätzliche Standardbehandlungen können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Wundgröße
Bei klinischen Studien betrug die mittlere Größe der mit Episalvan behandelten Wunden an Spalthautentnahmestellen 40,7 cm2 (Bereich 8–300 cm2). Bei der Studie zu Verbrennungen des Grades 2a betrug die mittlere Größe der mit Episalvan behandelten Wunden 108 cm2 (Bereich 23–395 cm2).
Dauer der Anwendung
Für die klinische Anwendung von Episalvan über einen Zeitraum von mehr als
4 Wochen liegen keine Informationen vor.
Verbrennungen zweiten Grades
Es ist eine wiederholte kritische Beurteilung der Tiefe der Verbrennung und des Heilungsfortschritts erforderlich. Wunden, bei denen abzusehen ist, dass sie innerhalb eines akzeptablen Zeitraums nicht heilen werden, müssen u. U. chirurgisch versorgt werden (z. B. durch Spalthauttransplantation), um das Risiko der Bildung hypertropher Narben zu reduzieren.
Sonstige Wundarten
Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Episalvan bei der Behandlung chronischer Wunden wie diabetische Fußulzera, venöse Beinulzera oder Wunden von Patienten mit Epidermolysis bullosa vor.
Birkenpollenallergie
Die Anwendung von Episalvan bei Personen mit Birkenpollenallergie ist sicher, da die entsprechenden Allergene nicht in Episalvan enthalten sind.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da die systemische Exposition mit Episalvan nach dem Auftragen auf die Haut zu vernachlässigen ist, sind keine Wechselwirkungen mit systemischen Behandlungen zu erwarten. Wechselwirkungen mit topischen Arzneimitteln sind in klinischen Studien nicht untersucht worden. Andere topische Arzneimittel und Episalvan sollten nicht gleichzeitig, sondern nacheinander oder alternativ angewendet werden, je nach klinischer Notwendigkeit.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Studien mit schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt.
Da die systemische Exposition durch Episalvan zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dass während einer Schwangerschaft keine Wirkungen auftreten. Episalvan kann während der Schwangerschaft angewendet werden.
Stillzeit
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Episalvan in die Muttermilch übergeht.
Es wird angenommen, dass Episalvan keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, da die systemische Exposition der stillenden Frau durch Episalvan vernachlässigbar ist. Episalvan kann während der Stillzeit angewendet werden, es sei denn, die Behandlung erfolgt im Brustbereich.
Fertilität
Es wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt. Da die systemische Exposition durch Episalvan zu vernachlässigen ist, sind keine Auswirkungen auf die menschliche Fertilität zu erwarten.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Episalvan hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Wundkomplikationen (bei 2,9 % der Patienten), Hautschmerzen (2,5 %) und Pruritus (1,3 %). Bei den Nebenwirkungen handelte es sich ausschließlich um Reaktionen an der Anwendungsstelle. Nebenwirkungen im Sinne von Wundkomplikationen, wie z. B. Wundinfektionen und Wundnekrosen, sind Heilungsstörungen von Hautwunden und können schwerwiegend sein (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Wundinfektion | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautschmerzen | Dermatitis |
| Pruritus | juckender Ausschlag | |
| Purpura | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Schmerzen | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Wundkomplikationen* |
*Wundkomplikationen umfassen verschieden Arten von lokalen Komplikationen wie Komplikationen nach dem Eingriff, Wundnekrose, Wundsekretion, Heilungsstörungen oder Entzündungen der Wunde.
Darüber hinaus gibt es in der Literatur einen Fallbericht über Kontaktdermatitis, die bei einem Patienten nach längerer topischer Anwendung eines Kosmetikproduktes auftrat, das Birkenrindenextrakt enthielt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Eine Überdosierung von Episalvan ist unwahrscheinlich: Bei Patienten mit Wunden einer Größe von > 300 cm2, die wiederholt mit Episalvan behandelt wurden, ließ sich kein Betulin im Plasma nachweisen.
Zur versehentlichen Einnahme von Episalvan liegen keine Daten vor.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zubereitung zur Behandlung von Wunden und Ulcera, ATC-Code: D03AX13.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Der Wirkstoff beschleunigte in einem Wound-Scratch-Assay mit primären humanen Keratinozyten in vitro in einer Dosierung von 1 pg/ml und bei einem porcinen ex-vivo -Wundheilungsmodell in einer Dosierung von 10 pg/ml die Re-Epithelisierung. Der genaue Wirkmechanismus des Wirkstoffs auf die Wundheilung beim Menschen ist nicht bekannt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Episalvan bei der Behandlung von Hautwunden wurden 3 klinische Phase-III-Studien durchgeführt. In zwei Studien wurden bei insgesamt 219 Patienten Wunden an Spalthautentnahmestellen für Hauttransplantate untersucht (ITT: N = 217), in einer weiteren Studie wurden an 61 Patienten Verbrennungen des Grades 2a untersucht (ITT: N = 57). Patienten mit tieferen Verbrennungswunden (Grad 2b) wurden nicht eingeschlossen.
Die 219 Patienten mit Wunden an Spalthautentnahmestellen für Hauttransplantationen waren im Mittel 53 Jahre alt, die mittlere Wundgröße an der Entnahmestelle lag bei 81,5 cm2. In der Studie an den 61 Patienten mit Verbrennungswunden betrug die mittlere Wundgröße 216 cm2. Der gesamte durch die Verbrennung verletzte Hautbereich war bei diesen Patienten größer und umfasste 5,8 % der gesamten Körperoberfläche.
Bei den Phase-III-Studien handelte es sich um multizentrische, prospektive, randomisierte, verblindet ausgewertete und intraindividuell kontrollierte Studien. Das Zielwundareal jedes Patienten wurde in zwei Behandlungsbereiche mit etwa gleicher Größe aufgeteilt. Die Zuordnung der Behandlung zu den beiden Wundhälften (distal bzw. proximal) erfolgte durch Randomisierung. (Bei der Verbrennungsstudie durften zwei ähnliche Wunden verwendet werden). In den Studien an Spalthautentnahmestellen für Hauttransplantationen wurde Episalvan mit anschließendem Wundverband auf die eine Hälfte des Wundareals aufgetragen, und als Kontrolle wurde dieselbe Art des nichthaftenden Wundverbands alleine auf die andere Hälfte des Wundareals aufgetragen. In der Studie an Verbrennungswunden des Grades 2a wurden ein Octenidin enthaltendes antiseptisches Wundgel und Fettgaze als Kontrolle verwendet. Die Anwendung erfolgte jeweils beim Verbandwechsel an jedem dritten bis vierten Tag bis zum vollständigen Wundverschluss, und zwar über bis zu 28 Tage bei den Studien an den Spalthautentnahmestellen für Hauttransplantationen und über bis zu 21 Tage bei der Studie an den Verbrennungswunden des Grades 2a. Für die verblindete Auswertung wurden bei jedem Termin Fotografien angefertigt.
Der primäre Endpunkt der beiden Studien an den Spalthautentnahmestellen für Hauttransplantationen war der intraindividuelle Unterschied der Zeit bis zum Wundverschluss (mindestens 95 % Epithelisierung) gemäß der verblindeten Auswertung der Fotografien. Die mediane Zeit bis zum Wundverschluss betrug 14 Tage. Die mit Episalvan behandelten Wundhälften heilten schneller als die nach Behandlungsstandard versorgten Wundhälften (im Mittel um 1,1 Tage entsprechend den primären Endpunkten, p < 0,0001, zweiseitiger gepaarter t-Test).
Tabelle 2: Überblick über die Wirksamkeitsergebnisse: Intraindividueller Unterschied der Zeit bis zum Wundverschluss
| Mittlerer intraindividueller Unterschied der Zeit bis zum Wundverschluss (95 % Epithelisierung) | Studien zu Wunden an Spalthautentnahmestellen (gemeinsame Auswertung) | Studie an Verbrennungswunden des Grades 2a |
| N = 217 | N = 57 | |
| Untersucher-verblindete Auswertung von Fotografien (verblindete Betrachtung), mittlere Bewertung durch Experten | ||
| primäre verblindete Auswertung / sehr konservative Berechnung (primärer Endpunkt bei Studien zu Spalthautentnahmestellen) | –1,1 Tage (KI: –1,5, –0,7) schnellerer Wundverschluss mit Episalvan, p < 0,0001a | –1,0 Tage (KI: –1,4, –0,6) schnellerer Wundverschluss mit Episalvan, p < 0,0001a |
aBasierend auf zweiseitigem t-Test Intention-to-treat-(ITT-)Datensatz.
„Primäre“ bzw. „sekundäre“ verblindete Auswertung: Bei der primären verblindeten Auswertung wurde eine strenge Qualitätsprüfung durchgeführt, um die Verblindung der Untersucher sicherzustellen. , Infolgedessen wurde eine erhebliche Anzahl von Fotografien wegen sichtbarer Gelrückstände ausgeschlossen und bei der primären verblindeten Auswertung nicht vorgelegt. Bei der sekundären verblindeten Auswertung wurden den verblindeten Untersuchern alle Fotografien vorgelegt.
„Sehr konservative Berechnung“ bedeutet, dass die erste Beobachtung eines Wundverschlusses als Zeitpunkt des Wundverschlusses gewertet wurde. Der Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zum Wundverschluss wurde bei Fotoserien, die als „nicht auswertbar“ beurteilt wurden, auf 0 gesetzt. Wenn bei einer Fotoserie für eine Wundhälfte kein Wundverschluss zu beobachten war, wurde angenommen, dass er einen Tag nach Aufnahme der letzten Fotografie erfolgte.
Die „weniger konservative Berechnung“ weicht von der „sehr konservativen Berechnung“ in einem Punkt ab: Wenn bei einer Fotoserie für eine Wundhälfte kein Wundverschluss zu beobachten war, wurde angenommen, dass er nicht einen Tag, sondern etwa 3 Tage später erfolgte (das mittlere Intervall zwischen den Zeitpunkten des Verbandwechsels in den Studien).
KI: KI: 95%-Konfidenzintervall; MTWDC: mittlerer Zeitraum zwischen den Verbandwechseln; N: Anzahl der Patienten im Analysedatensatz
Der primäre Endpunkt bei der Studie an Verbrennungswunden des Grades 2a war der Prozentsatz der Patienten mit früherer Heilung (mindestens 95 % Epithelisierung) gemäß der verblindeten Auswertung der Fotografien. Die mediane Zeit bis zum Wundverschluss betrug 7,3 Tage. Unter den Patienten, die hinsichtlich der Wundheilung einen Unterschied zwischen den beiden Behandlungen aufwiesen (N = 35), war der Prozentsatz mit schnellerer Wundheilung (primärer Endpunkt) bei der mit Episalvan behandelten Wundhälfte (85,7 % [95%-KI: 69,7 %, 95,2 %]) höher als der mit schnellerer Heilung bei der nach Behandlungsstandard versorgten Wundhälfte (14,3 % [95%-KI: 4,8 %, 30,3 %]) (p < 0,0001, Binomialtest).
Bei den Nachbeobachtungsterminen 3 Monate und 12 Monate nach dem Tag der Operation bzw. der Verbrennungsverletzung wurden die beiden Wundhälften hinsichtlich Pigmentierung, Rötung, Textur und Haarwuchs der regenerierten Epidermis bei der Mehrzahl der Patienten als gleich befunden. Bei einer Untergruppe von Patienten ergab die verblindete Fotoauswertung bessere Resultate der Episalvan-behandelten im Vergleich zu den nach Behandlungsstandard versorgten Wundhälften hinsichtlich Pigmentierung, Rötung und Textur der früheren Wundareale.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Episalvan eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung von
Hautverletzungen in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Episalvan Gel wird topisch auf Hautwunden aufgetragen und schlecht resorbiert.
Gestützt auf Daten aus drei klinischen Studien an insgesamt 280 Patienten, führte die Anwendung von Episalvan Gel bei offenen Wunden zu einem Betulin-Plasmaspiegel, der nicht höher lag als der natürliche Hintergrundspiegel, der z. B. durch die Ernährung verursacht wird.
Da bei Patienten kein biologisch relevanter Betulin-Spiegel nachzuweisen war, wurden keine weiteren Studien zur Verteilung, Biotransformation und Elimination durchgeführt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, lokaler Verträglichkeit und Fototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Toxizität bei wiederholter Gabe und die lokale Verträglichkeit wurden bis zu 4 Wochen lang untersucht. Toxizitätsstudien mit einer Dauer von mehr als 4 Wochen wurden nicht durchgeführt. Der Wirkstoff war bei In-vitro -Tests nicht genotoxisch.
Untersuchungen zur Karzinogenität und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Raffiniertes Sonnenblumenöl.
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
4 Jahre.
Einmal geöffnet, sollte das Gel unverzüglich angewendet und nach der Anwendung entsorgt werden.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Unter 30 °C lagern.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Weiße, faltbare Aluminiumtube, innen mit Epoxy-Phenolharz beschichtet und mit einer Dichtungsmasse im Falz. Die Tuben sind mit einer manipulationssicheren Aluminiummembran versehen und mit einer weißen Polypropylen-Schraubkappe verschlossen. Die Tube ist in einer Faltschachtel verpackt.
Packungsgröße: 1 Tube mit 23,4 g Gel.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
Amryt GmbH
Streiflingsweg 11
75223 Niefern-Öschelbronn
Deutschland
Tel. +49 (0)7233 9749 – 0
Fax +49 (0)7233 9749 – 210
E-Mail:
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/15/1069/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Januar 2016
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: