EREMFAT 300 mg - Zusammengefasste Informationen

EREMFAT 300 mg, Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Wirkstoff: Rifampicin

Eine Filmtablette EREMFAT 300 mg enthält 300 mg Rifampicin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 193 mg Sorbitol (E 420) pro Filmtablette (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Rotbraune, beidseitig gewölbte, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

EREMFAT 300 mg wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.

Zur Behandlung aller Formen der Tuberkulose mit Erregerempfin­dlichkeit gegen Rifampicin, immer in Kombination mit weiteren gegen die Tuberkuloseerreger wirksamen Chemotherapeutika.

Zur Behandlung von pulmonalen, lokalisierten extrapulmonalen sowie disseminierten Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM), immer in Kombination mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antibiotika.

Zur Kombinationsbe­handlung der Lepra.

Andere Infektionen:

Zur Kombinationsbe­handlung schwerwiegender grampositiver und gramnegativer nicht-mykobakterieller Infektionen mit Erregerempfin­dlichkeit gegenüber Rifampicin

schwere Staphylokokken-Infektionen, die durch Staphylococcus aureus oder S. epidermidis verursacht sind, einschließlich Methicillin-resistenter Staphylokokken (MRSA) [Osteomyelitis, Klappenprothe­senendokarditis und Fremdkörper-assoziierte Infektionen]

Zur Kombinationsbe­handlung der Brucellose.

Prophylaxe der Meningokokken – Meningitis: zur Behandlung asymptomatischer Träger von Neisseria meningitidis zur Eliminierung von Meningokokken aus dem Nasopharynx. Die Chemoprophylaxe wird für folgende zwei Gruppen empfohlen: den Patienten nach der kurativen Behandlung und vor der Wiedereingliederung in die Gemeinschaft und alle Personen, die innerhalb von 10 Tagen vor dem Krankenhausau­fenthalt den Oropharynxsekreten des Patienten ausgesetzt waren.

Prophylaxe der Haemophilus influenzae Typ b (Hib) -Meningitis: zur Behandlung asymptomatischer Träger von H. influenzae und als Chemoprophylaxe exponierter Personen mit relevanter Immundefizienz bzw. -suppression.

Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen und speziell an-timykobakteriellen Wirkstoffen bei der Behandlung mykobakterieller Infektionen sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Therapie der Tuberkulose

Für die Tuberkulosetherapie gelten die folgenden, Körpergewichts-bezogenen Dosierungen für eine 1× tägliche Anwendung:

Es besteht die Möglichkeit die Filmtablette zu teilen, um individuelle Dosierungen abzudecken. Aus Com-pliancegründen sollte jedoch darauf geachtet werden, dass die Anzahl der einzunehmenden Tabletten so gering wie möglich gehalten wird.

Mit den Arzneimitteln in den Wirkstoffstärken 300 mg, 450 mg und 600 mg können die Körpergewichtsbe­zogenen Dosierungsempfeh­lungen in den genannten Altersgruppen und allen zugehörigen Körpergewichten nahtlos ohne Stückelung umgesetzt werden, ohne die Dosierungsbereiche zu über- oder unterschreiten.

Jugendliche ≥ 12 bis < 18 Jahre mit einem Körpergewicht von 25 kg – 37,5 kg

1 × 1 Filmtablette EREMFAT 300 mg/Tag

Für Jugendliche mit einem höheren Körpergewicht steht EREMFAT in den Wirkstoffstärken 450 mg und 600 mg zur Verfügung.

Kinder ≥ 6 bis < 12 Jahre mit einem Körpergewicht von 15 kg – 30 kg

1 × 1 Filmtablette EREMFAT 300 mg/Tag

Für Kinder dieser Altersgruppe mit einem Körpergewicht von 22,5 kg – 30 kg steht für eine höhere Dosierung innerhalb des Dosierungsbereiches EREMFAT in der Wirkstoffstärke 450 mg zur Verfügung.

Kinder ≥ 3 Monate bis < 6 Jahre

EREMFAT ist als feste orale Darreichungsform (Filmtablette) zur Einnahme für Kinder ≥ 3 Monate bis < 6 Jahre nicht geeignet. Für diese Altersgruppe steht der Wirkstoff in geeigneter Darreichungsform und Wirkstoffstärke als Sirup zur Verfügung.

Kinder < 3 Monaten

Aufgrund unzureichender Daten für den Wirkstoff Rifampicin kann für Kleinkinder unter 3 Monaten keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden.

Ältere Patienten:

Siehe Abschnitt 4.4

Intermittierende Therapie bei Tuberkulose

Es wird empfohlen, die Medikamente zur Therapie der Tuberkulose täglich über den gesamten Therapiezeitraum anzuwenden, da dieses Vorgehen eine maximale Therapiesicherheit garantiert.

Die intermittierende Therapie der Tuberkulose wird für Deutschland nicht empfohlen. Falls sich eine tägliche Medikamentengabe aus zwingenden Gründen nicht realisieren lässt, sollte die intermittierende Therapie nur in der Kontinuitätsphase und nur bei HIV negativen Patienten mit voll medikamentensen­sibler Tuberkulose und als überwachte Therapie erfolgen.

Therapie nichttuberkulöser Mykobakteriosen

Rifampicin wird zur Therapie von Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) in Kombination mit weiteren gegen die jeweilige Mykobakterien­spezies wirksamen Antibiotika in Abhängigkeit vom klinischen Bild und weiteren Begleiterkrankungen in folgender Dosierung eingesetzt:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Jahre: täglich 10 mg/kg Körpergewicht, max. 600 mg pro Tag

Therapie der Lepra

Zur Therapie der Lepraerkrankung wird Rifampicin immer in Kombination mit weiteren gegen Mycobacterium leprae wirksamen Antiinfektiva eingesetzt. Entsprechend den Empfehlungen der Weltgesundheit­sorganisation (WHO) wird Rifampicin bei der paucibazillären Lepra jeweils am ersten Tag von 6 Behandlungszyklen über je 4 Wochen kombiniert mit dem Wirkstoff Dapson bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern eingesetzt.

Bei der multibazillären Lepra wird Rifampicin jeweils am ersten Tag von 12 Behandlungszy­klen über je 4 Wochen kombiniert mit den Wirkstoffen Dapson und Clofazimin bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern eingesetzt.

Erwachsene:

Erwachsene nehmen am ersten Tag eines Behandlungszyklus einmalig 600 mg Rifampicin ein.

Hierfür steht EREMFAT 600 mg in geeigneter Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche:

Kinder und Jugendliche im Alter von 10–14 Jahren nehmen am ersten Tag eines Behandlungszyklus einmalig 450 mg Rifampicin ein.

Hierfür steht EREMFAT 450 mg in geeigneter Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Kinder unter 10 Jahren erhalten am ersten Tag eines Behandlungszyklus einmalig 10 mg Rifampicin/kg Körpergewicht.

Kombinationsbe­handlung schwerwiegender grampositiver und gramnegativer nicht-mykobakterieller Infektionen mit Erregerempfin­dlichkeit gegenüber Rifampicin

600 – 1200 mg täglich verteilt auf 2 – 4 Einzeldosen. Gleichzeitig mit Rifampicin soll zusätzlich mindestens ein anderes Antibiotikum angewendet werden.

Therapie der Brucellose

Das Behandlungsschema beruht auf einer Kombination von täglich 15 mg/kg Körpergewicht (600 – 900 mg) Rifampicin über einen Zeitraum von 6 bis 12 Wochen in Kombination mit Doxycyclin.

Eine Dreifach-Therapie mit Doxycyclin, Rifampicin und Ciprofloxacin ist auch möglich.

Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis:

Kinder ≥ 6 bis < 12 Jahre und Jugendliche ≥ 12 bis < 18 Jahre über 60 kg Körpergewicht und Erwachsene ≥ 18 Jahre :

2-mal täglich 600 mg über 2 Tage

Hierfür steht EREMFAT 600 mg in geeigneter Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Kinder ≥ 6 bis < 12 Jahre und Jugendliche ≥ 12 bis < 18 Jahren unter 60 kg Körpergewicht :

2 × 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag über 2 Tage

Hierfür steht EREMFAT in geeigneten Wirkstoffstärken zur Verfügung. EREMFAT 150 mg Filmtabletten können unter Ausnutzung ihrer Teilbarkeit für die Dosisberechnung hinzukombiniert werden.

Prophylaxe der Haemophilus influenzae -Meningitis:

Erwachsene und Jugendliche

1-mal täglich 600 mg über 4 Tage.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei hepatischen Vorerkrankungen, wie einer überstandenen akuten Hepatitis, positivem Antigen-Antikörper-Nachweis für Hepatitis B und C oder einem Alkoholabusus, kann EREMFAT 300 mg in normaler Dosierung angewendet werden. Eine einschleichende Dosierung, beginnend mit 75 mg/d Rifampicin, welches bis auf 450 – 600 mg/d (Erwachsene) über 3 – 7 Tage gesteigert wird, sollte in Betracht gezogen werden. Wöchentliche bzw. mehrfach wöchentliche Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Monaten sind nötig, da ein erhöhtes Risiko von Leberschädigungen besteht (siehe auch Abschnitt 4.4). Liegen die Serumtransami­nasewerte bereits vor der Tuberkulosetherapie 3-fach über dem Normwert, sollte eine Therapie mit nur einem oder zwei hepatotoxischen Antituberkulotika erwogen werden. Bei schweren Leberfunktion­sstörungen ist EREMFAT 300 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann EREMFAT unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung angewendet werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Bei gleichzeitig vorliegender leichter Einschränkung der Leberfunktion (unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe oben und Abschnitt 4.4) und eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Therapie mit Rifampicin unter Serumspiegelbes­timmungen sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion durchgeführt werden.

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung nach Therapieunter­brechung:

Der Wiederbeginn der Gabe von EREMFAT 300 mg nach einer Therapieunter­brechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose sowie der nichttuberkulösen Mykobakteriosen sollte einschleichend erfolgen (Hinweis: gilt nicht für die intermittierende Anwendung von Rifampicin in der Therapie der Lepra).

Erwachsene erhalten am ersten Tag 75 mg mit sukzessiver Steigerung auf bis zu 450 – 600 mg über 3 – 7 Tage. Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (Flu-Syndrom) siehe auch Abschnitt 4.4.

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, die Rifampicin-Dosen auf nüchternen

Magen, d.h. mindestens ½ Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit mit Flüssigkeit einzunehmen. Bei

eventueller Magenunverträglichke­it kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtig­t wird.

Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwic­klung bei Monotherapie ist Rifampicin mit Ausnahme der Meningitis-Prophylaxe immer Bestandteil einer Kombinationsthe­rapie (siehe Abschnitt 4.4).

Therapie der Tuberkulose, der Lepra und der nicht-tuberkulösen Mykobakteriose

Bei der Therapie der Tuberkulose, der Lepra und der nicht-tuberkulösen Mykobakteriose wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis von Rifampicin zusammen mit den Kombinationspar­tnern in einer morgendlichen Einmalgabe einzunehmen.

Kombinationsbe­handlung schwerwiegender grampositiver und gramnegativer nicht-mykobakterieller Infektionen mit Erregerempfin­dlichkeit gegenüber Rifampicin

In solchen Fällen wird die Tagesdosis von Rifampicin in 2 – 4 Einzeldosen täglich angewendet.

Brucellose

Bei der Therapie der Brucellose wird die Rifampicin-Tagesdosis als Einmalgabe empfohlen. Doxycyclin wird 2-mal täglich angewendet.

Meningitis-Prophylaxe

Bei der Meningokokken-Meningitis-Prophylaxe wird die Dosis 2-mal täglich über 2 Tage angewendet.

Bei der Haemophilus influenzae Typ b (Hib) -Meningitis-Prophylaxe wird die Dosis 1-mal täglich über 4 Tage angewendet.

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva wie Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol, in der sich anschließenden 4-monatigen Kontinuitätsphase mit Isoniazid allein kombiniert.

Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombinationspartner von Rifampicin modifiziert werden müssen, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden, so dass sich auch der Einsatz von Rifampicin verlängert.

Im Falle von Erkrankungen, hervorgerufen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) sowie auch durch nicht-mykobakterielle Erreger, ist die Dauer der Therapie mit Rifampicin abhängig von der Art der Infektion und allen Begleitumständen.

Bei der paucibazillären Lepra wird Rifampicin in der Regel einmal pro Monat über 6 Monate, bei der multibacillären Lepra einmal pro Monat über 12 Monate angewendet.

Bei der Brucellose wird die Kombinationsthe­rapie mit Rifampicin täglich über einen Zeitraum von 6 bis 12 Wochen angewendet.

Nur zur Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen wird Rifampicin in Monotherapie in erhöhter Dosis über einen Zeitraum von nur 2 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum beträgt 4 Tage für die Prophylaxe der Haemophilus influenzae Typ b (Hib) -Meningitis.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere Rifamycine oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile.

– Schwere Leberfunktion­sstörungen (Child Pugh C), Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzir

rhose, Gallengangsob­struktion.

– Gleichzeitige Therapie mit den Proteaseinhibi­toren, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Glecap-

revir, Grazoprevir, Indinavir, Lopinavir, Paritaprevir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir und Voxilap-revir (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

– Gleichzeitige Therapie mit den Nichtstruktur­proteins 5A- Inhibitoren Elbasvir, Ledipasvir, Ombitas-

vir, Pibrentasvir, Velpatasvir

– Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-Triazol-Antimykoti

kum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

– Gleichzeitige Therapie mit den nicht-nucleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)

Doravirin, Etravirin, Nevirapin und Rilpivirin

– Gleichzeitige Therapie mit den Integrase-Hemmern Bictegravir, Cabotegravir

– Gleichzeitige Therapie mit dem pharmakokinetischen Booster Cobicistat

– Gleichzeitige Therapie mit dem Polymerase-Inhibitor Dasabuvir und Sofosbuvir

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Durch Rifampicin – Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwic­klung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und anderen Erregern hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1). Um die Entwicklung und Verbreitung von Bakterienstämmen mit Rifampicin-Resistenz zu verhindern, ist Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum / Chemotherapeutikum zu kombinieren.

Lediglich zur Meningitis-Prophylaxe wird Rifampicin in einer hohen Dosis über nur 2 Tage (siehe Abschnitt 4.2) in Monotherapie angewendet.

Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5):

Aufgrund einer Induktion des arzneimittelab­bauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleichzeitig angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Es ist auch eine Beeinflussung der Verstoffwechselung von Rifampicin selbst durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel möglich.

Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer Rifampicintherapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen – abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf deren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).

Proteaseinhibi­toren

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimitteln als auch fixer Kombinationen) kann aufgrund der Cytochrom P450-Induktion durch Rifampicin zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Gleichzeitig ist das Potential für eine Lebertoxizität unterschiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Polymerase-Inhibitoren

Rifampicin ist ein potenter Inhibitor des p-Glycoproteins und kann die Plasmakonzentra­tionen von Sofos-buvir signifikant erniedrigen. Die Plasmakonzentration von Dasabuvir können aufgrund der starken Cy-tocrom P450 Induktion von Rifampicin stark erniedrigt werden. Daher ist die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin mit Sofosbuvir und Dasabuvir kontraindiziert.

Nichtstruktur­protein 5A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Nichtstruktur­protein 5A-Inhibitoren kann aufgrund der P-Glykoprotein- und Cytochrom P450-Induktion durch Rifampicin zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Nichtstruktur­protein 5A-Inhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie.

Nicht nucleosidische Reverse Transkriptase­inhibitoren (NNRTI)

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit NNRTI kann aufgrund der Cytochrom P450-Induktion durch Rifampicin zu einer starken Reduktion der Plasmakonzentration der NNRTI führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Daher ist die gleichzeitige Gabe von NNRTIs und Rifampicin kontraindiziert.

Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)

Die gleichzeitige Anwendung mit NRTIs wurde nicht für jeden Wirkstoff untersucht, da aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften der NRTIs in der Regel keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5).

Abacavir

Für die gleichzeitige Anwendung mit Abacavir (Elimination über UDP-Glucuronyltran­sferase) wurde eine leichte Erniedrigung der Abacavir-Plasmaspiegel nachgewiesen, eine klinische Konsequenz ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.5).

Tenofoviralafenamid

Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin und Tenofoviralafenamid wurden erniedrigte Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid beobachtet. Daher kann eine Dosisanpassung nötig sein.

Zidovudin

Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin und Zidovudin wurden signifikant erniedrigte Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid beobachtet. Eine enge Überwachung der Zidovudinwirkung ist erforderlich, da ein Wirkungsverlust möglich ist. Eine Dosisanpassung kann nötig sein. Wenn Zidovudin in einem funktionierenden antiretroviralen Therapieregime verwendet wird, ist die Dosisanpassung häufig nicht notwendig. Die Entscheidung sollte von einem HIV-Experten getroffen werden.

Chemokinrezeptor 5-Antagonisten

Maraviroc

Für Maraviroc, den einzigen Vertreter dieser Klasse, muss bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung mit Rifampicin eine geeignete Dosisanpassung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Integrasehemmer

Bictegravir, Cabotegravir

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Bictegravir oder Cabotegravir kommt es zu signifikant verminderten Plasmaspiegeln der Integrasehemmer, in deren Folge die antivirale Wirkung verringert ist und es zu Resistenzen kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Bictegravir oder Ca-botegravir mit Rifampicin kontraindiziert.

Raltegravir

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Raltegravir kommt es zu verminderten Raltegravir-Plasmaspiegeln, in deren Folge die antivirale Wirkung verringert ist. Eine Dosiserhöhung von Raltegravir ist daher erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Cobicistat

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und dem pharmakokinetischen Booster Cobicistat kommt es zu signifikant verminderten Plasmaspiegeln von Cobicistat, in deren Folge die therapeutische Wirkung des antiretroviralen Therapieregimes verringert ist und es zu Resistenzen kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Cobicistat kontraindiziert.

Fostemsavir

Der HIV-1-Attachment-Inhibitor Fostemsavir wird im Dünndarm zur aktiven Substanz Temsavir umgewandelt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Fostemsavir kommt es zu erheblich verminderten Plasmaspiegeln von Temsavir, in deren Folge die therapeutische Wirkung verringert ist.

Regorafenib

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und dem Proteinkinase­inhibitor Regorafenib kommt es zu verminderten Plasmaspiegeln von Regorafenib, aber einer gesteigerten Metabolisierung von Regorafenib zu aktiven Metaboliten.

Paracetamol

Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Rifampicin und Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen. Die Verabreichung von Paracetamol unter Rifampicintherapie sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung und unter besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Vitamin D

Rifampicin beeinträchtigt den Vitamin-D-Stoffwechsel. Symptome einer Erkrankung der Knochen sind erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-Calcium-Spiegel, der Serum-Phosphat-Spiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Kontrazeption:

Auf Grund der Wechselwirkung zwischen Rifampicin und Östrogen/Gestagen ist die empfängnisver­hütende Wirkung oraler hormoneller Kontrazeptiva gestört. Unter der Therapie mit Rifampicin müssen andere, nicht hormonelle, kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus:

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 – 20 % der Behandelten ein Transaminaseanstieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l oder einem 2-fachen Anstieg der Bilirubinkonzen­trationen über den Normwert und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampicin unter Umständen wieder vertragen.

Bei leichteren oder chronischen Leberfunktion­sstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden. Bei Patienten mit Alkoholabusus ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.

Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem ältere Patienten und Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, wie z. B. bei Alkoholabusus, gefährdet. Bei älteren und bei unterernährten Patienten ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.

Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen, sind während des Einsatzes der für die Therapieregime der Tuberkulose üblichen Kombinationspartner von Rifampicin wie Isoniazid und

Pyrazinamid regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen durchzuführen, um eine mögliche Schädigung der Leber auf Grund des lebertoxischen Potentials der genannten Arzneimitteln frühzeitig erkennen zu können.

Überempfindlichke­itsreaktionen:

Bei leichten Überempfindlichke­itsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbehandlung möglich sein.

Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichke­itsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen und bei schweren allergischen Hautreaktionen mit blasenförmiger Abhebung der Haut (toxische epidermale Nekrolyse / Lyell Syndrom, exfoliative Dermatitis) ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten. Zerebrale Blutungen und Todesfälle wurden in Fällen berichtet, in denen die Rifampicinbehan­dlung nach Auftreten einer Purpura fortgeführt oder wieder aufgenommen wurde.

Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung oder bei intermittierender Therapie kann eine hyperergische Sofortreaktion mit Grippe-ähnlichen Symptomen (FluSyndrom), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischen liegende Intervall waren.

Es tritt meist 3 – 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1 – 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe Abschnitt 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicingabe (nicht möglich bei der Therapie der Lepra) zum Verschwinden gebracht werden.

Aus diesen Gründen muss bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Einnahme und bei Wiederholung der Therapie Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.

DRESS

Schwere systemische Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Todesfälle, wie das DRESSSyndrom (Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) wurden während der Behandlung mit einer Antituberkulose-Therapie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Rifampicin und Porphyrie:

Rifampicin besitzt eine porphyrinogene Wirkung. Die Anwendung bei Genträgern einer akuten, intermittierenden Porphyrie (AIP), einer Porphyria variegata (PV), einer hereditären Koproporphyrie (HKP) bedarf besonderer Vorsichtsmaßnahmen. Die Reaktionen betroffener Patienten fallen sehr individuell aus und sind offensichtlich abhängig von der individuellen Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen und von dem Grad der Aktivierung in unterschiedlichen Phasen des hepatischen Porphyrie-Prozesses. Die Wirkung auf den Porphyrinstof­fwechsel sollte durch Untersuchungen auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine im Urin regelmäßig kontrolliert werden. In jedem Fall sollte der Rat eines Porphyrie-Experten eingeholt werden.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt:

Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin kann eine antibiotikaas­soziierte Colitis (Pseudomembranöse Enterokolitis) auftreten, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall muss eine Beendigung der Gabe von Rifampicin in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Che­motherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert (s.a. Abschnitt 4.8).

Wirkung auf Körperflüssig­keiten:

Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Eigenfarbe, wodurch es nach Einnahme des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungspro­dukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es z. B. zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen und auch zur Verfärbung von Kleidung kommen.

Kontrolle der Nierenfunktion:

Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifampicin erforderlich.

Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.

Kontrolle des Blutbildes:

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicin-Therapie unerwünschte Arzneimittelwir­kungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Schwangerschaft und postnatale Phase

Bei der Einnahme von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin-K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungspara­meter.

Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.

Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik:

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12 und Folsäure sind nicht verwertbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophtha­leinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktion­sstörung vortäuschen. Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

Röntgenkontras­tmittel

Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontras­tmitteln, die für die Gallenblasen-Untersu-chung verwendet werden, verzögern, ohne dass dies eine klinische Relevanz für die Untersuchung hat.

Meningokokken-Resistenz:

Wegen möglicher Resistenzentwic­klung der Meningokokken gegen Rifampicin sind Kontaktpersonen, die vorbeugend mit Rifampicin zwecks Verhinderung einer Meningokokken-Meningitis behandelt werden, sorgfältig bzgl. des Auftretens einer manifesten Meningitis zu überwachen.

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen EREMFAT 300 mg nicht einnehmen/erhalten.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)- haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Rifampicin beeinflusst den Metabolismus zahlreicher, gleichzeitig angewendeter Wirkstoffe, wobei mehrere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:

– Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzym

komplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z. B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).

– Rifampicin erhöht die UDP-Glucuronosyltran­sferase 1 A (UGT1A), welche die Glucuronidierung

einer Reihe von Substanzen in der Niere und Leber katalysiert.

– Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den Transport von Wirkstoffen aus der Zelle, vermittelt durch

eine Wirkung auf das Transportprotein p-Glykoprotein.

Rifampicin selbst wird bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Rifampicin kommen kann.

Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den – auch zur Behandlung von Begleiterkran­kungen – angewendeten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbesondere nach Beendigung der gleichzeitigen Rifampicin-Gabe muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation geachtet werden.

Auf Grund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkun­gspartner aufgeführt.

In Spalte 1 werden Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe/Ar­zneimittel aufgeführt. Die Unterstreichung kennzeichnet den durch Rifampicin beeinflussten Wirkstoff. Wird Rifampicin durch einen Wirkstoff beeinflusst, ist es durch einen Bindestrich getrennt in der ersten Spalte der Tabelle zusammen mit dem beeinflussenden Wirkstoff aufgeführt und unterstrichen. Sollte in einer Aufzählung kein Wirkstoff unterstrichen sein, handelt es sich hierbei um keine direkte Wechselwirkung, bei der ein Wirkstoff beeinflusst wird, sondern hier wird zum Ausdruck gebracht, dass eine allgemeine Reaktion (z. B. Lebertoxizität) oder ein körpereigener Stoff durch diese Wechselwirkung beeinflusst werden.

In Spalte 2 werden die gegenseitigen Auswirkungen der Wirkstoffgrup­pen/Wirkstoffe aufeinander beschrieben.

▲ : Steigt

▼ : Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

Cmax: Maximale Wirkstoffkonzen­tration im Blut t1/2: Halbwertszeit

In Spalte 3 wird die klinische Konsequenz angegeben

Anästhetika

Antiasthmatika

Antidiabetika

Hormone

Proteaseinhibi­toren

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption:

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft:

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentration im Fetus ca. 12 – 33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.

Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildun­gsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaf­tsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hypoprothrombinämi­en oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionsto­xizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungsneigung bei Mutter und Neugeborenem führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit Rifampicin ist aber grundsätzlich möglich. Die Patientin muss jedoch darüber aufgeklärt werden, dass eine Erhöhung des Missbildungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Bei einer unter Rifampicin-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt keine Notwendigkeit für einen Schwangerschaf­tsabbruch vor.

Stillzeit:

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden, allerdings wird angenommen, dass die durch den Säugling aufgenommenen Konzentrationen zu gering sind, um beim Säugling unerwünschte Wirkungen zu erzeugen.

Die Anwendung von EREMFAT 300 mg in der Stillzeit sollte dennoch nur nach strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

Fertilität :

Die Fertilität war bei Ratten nach Behandlung mit Rifampicin nicht beeinträchtigt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Als häufigste Nebenwirkung einer Rifampicin-Therapie ist eine Veränderung der Leberwerte (v.a. Anstieg der Transaminasenak­tivität) beschrieben, die in der Regel klinisch nicht relevant ist und sich unter fortgeführter Therapie zurückbildet. Sehr selten kann es aber auch zum Auftreten einer symptomatischen Hepatitis kommen, die in schweren Fällen einen tödlichen Verlauf haben kann.

Weitere häufige Nebenwirkungen einer Rifampicin-Therapie sind Überempfindlichke­itsreaktionen sowie gastrointestinale Beschwerden.

a mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und dem Auftreten antinukleärer Antikörper.

b in Zusammenhang mit intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicin-Einnahme, ähnliche Symptomatik wie lupusähnliches Syndrom (siehe auch 4.4).

c in Zusammenhang mit einer antituberkulösen Kombinationsthe­rapie von Rifampicin und anderen Mitteln beobachtet, Reaktionen konnten nicht sicher einem Wirkstoff zugeordnet werden.

d infolge der Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone durch Rifampicin.

e durch Eigenfarbe des Rifampicins bedingt und unbedenklich (siehe auch 4.4).

f meist vorübergehender Natur.

g bei Anwendung während der letzten Schwangerschaf­tswochen (siehe auch 4.4 und 4.6).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

– Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen,

Cholestase

– Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen

– andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl)

– bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen

und Atem- sowie Herzstillstand kommen.

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme vermutlich toxischer Dosen von EREMFAT 300 mg ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen (ggf.Magenspülung, Gabe von Aktivkohle). Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentration zu erzielen.

Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion einzuleiten. Die Kontaktierung einer Giftnotrufzentrale sollte in Erwägung gezogen werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine mit hauptsächlicher Wirkung gegen Mykobakterien.

ATC-Code: J04AB02

Rifampicin zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentration­sabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab.

Bei M. tuberculosis ist die Rifampicin-Resistenz assoziiert mit Mutationen im rpoB -Gen. Dieses Gen kodiert für die β-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.

Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und Rifapentin sowie weiteren chemisch verwandten Substanzen.

Die Ausbildung einer Resistenz von nichttuberkulösen Mykobakterien ist ebenfalls mit Mutationen im rpoB- Gen assoziiert (z. B. Mycobacterium kansasii ), jedoch existieren zusätzliche Hinweise, dass auch weitere Mechanismen an der Entstehung einer Rifampicin-Resistenz beteiligt sind.

Auch bei Meningokokken ist das Auftreten einer Resistenz gegen Rifampicin auf Mutationen im rpoB -Gen zurückzuführen, wobei Rifampicin-resistente Isolate bisher selten auftraten.

Nach DIN entsprechen für Tuberkulosebak­terien 32,0 mg/l Rifampicin der niedrigsten Konzentration (oder: kritischen Konzentration) im Kulturmedium (Löwenstein-Jensen-Nährboden), bei der das Wachstum Resistenz gegen Rifampicin anzeigt. Diese kritische Konzentration liegt über der MHK und entspricht der klinischen Resistenz.

Für Neisseria meningitidis liegt laut EUCAST die kritische Konzentration, bei der Neisseria meningitidis noch sensitiv gegenüber Rifampicin ist, bei ≤ 0,25 mg/l. Bei MHKs von > 0,25 mg/l gilt Neisseria meningitidis als resistent gegenüber Rifampicin (nur für die Meningitisprop­hylaxe).

Nichttuberkulöse Mykobakterien, die einen MHK-Wert größer als 2,0 mg/l aufweisen (Flüssigkultur), werden als resistent gegenüber Rifampicin eingestuft (Nationales Referenzzentrum).

Tuberkulose

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseer­krankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex (u.a. Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani , Mycobacterium microti ) gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit. Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschut­zgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,1% (2010), 2,2% (2011), 2,4% (2012) und 3,9% (2013) an. Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseer­krankung üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Nichttuberkulöse Mykobakterien

Aufgrund der geringen Anzahl von Fällen sind keine Daten zur Überwachung der Resistenzsituation nichttuberkulöser Mykobakterien verfügbar.

Basierend auf Empfehlungen der American Thoracic Society (ATS) zur Diagnose, Behandlung und Prävention nichttuberkulöser, mykobakterieller Erkrankungen sowie basierend auf Fallstudien wird Rifampicin in der Kombinationsthe­rapie von Infektionen durch folgende nichttuberkulöse Mykobakterien eingesetzt:

– Mycobacterium avium Komplex

– Mycobacterium haemophilum

– Mycobacterium kansasii

– Mycobacterium malmoense

– Mycobacterium marinum

– Mycobacterium szulagi

– Mycobacterium ulcerans

– Mycobacterium xenopi

– Mycobacterium genavense

Eine natürliche Resistenz gegen Rifampicin weisen die folgenden nichttuberkulösen Mykobakterien auf:

– Mycobacterium abscessus

– Mycobacterium chelonae

– Mycobacterium fortuitum

– Mycobacterium gordonae

– Mycobacterium lentiflavum

– Mycobacterium mucogenicum

– Mycobacterium simiae

– Mycobacterium smegmatis

– Mycobacterium terrae (Komplex)

Mycobakterium leprae

Für Mycobacterium leprae sind aufgrund der geringen Fallzahl keine Angaben zur nationalen Resistenzsituation verfügbar.

Die statistischen Daten der Weltgesundheit­sorganisation (WHO) belegen jedoch, dass es sich bei M. leprae um eine gegen Rifampicin üblicherweise empfindliche Spezies handelt.

Neisseria meningitidis

Antibiotikare­sistenzen (nach Kriterien des CLSI) gegen Rifampicin traten nach Daten des NRZ für Meningokokken (2007) bei Neisseria meningitidis nicht auf.

Neisseria meningitidis ist gegenüber Rifampicin üblicherweise empfindlich. (RKI, Nationales Referenzzentrum).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Das halbsynthetische Antibiotikum Rifampicin gehört zur Gruppe der Ansamycine. Es ist gegenüber der Ausgangsverbindung Rifamycin SV durch eine Substitution in der 3-Position des Naphthalin-Grundgerüsts charakterisiert. Hierdurch entsteht aus der nur parenteral anwendbaren Muttersubstanz eine oral verfügbare Verbindung mit verlängerter Halbwertszeit.

Rifampicin wird aus dem Gastrointesti­naltrakt nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Rifampicin sinkt von 93 % nach der ersten Einzelgabe auf 68 % nach dreiwöchiger Therapie. Diese Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-Pass-Effektes“ schließen.

Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 – 13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken und können außerdem durch Wechselwirkun­gspartner beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der Cmax um 25 – 30 %, der AUC um 6 – 23 % und einer Verdopplung der tmax führen.

Die Plasmaprotein­bindung beträgt ca. 70 – 90 %. Der Wirkstoff weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20-fach höhere Konzentrationen, in den Nieren bis 5-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 %

negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.

Im Muskelgewebe können 50 – 70 % und im Knochen 10 – 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 – 85 %), in der Pleura-Flüssigkeit (5 – 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

Rifampicin passiert die Placentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicin auf (siehe Abschnitt 4.6). Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10 – 25 % der Blutkonzentration liegen.

Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewandelt. Als Ergebnis einer Induktion der mikrosomalen P450-Enzyme nimmt die Metabolisierun­gsrate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkretion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Serumhalbwertszeit. Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht.

Die initiale Halbwertszeit von Rifampicin kann zwischen 3 – 6 – 16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertszeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepato-biliärem Weg ausgeschieden (etwa 70 – 80 % der totalen Clearance). Etwa 10 – 15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-Rifampicin gleich hoch sind. Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.

Rifampicin weist eine nicht-lineare Pharmakokinetik au­f.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentra­tionen erhöht und die Eliminationshal­bwertszeit verlängert (siehe Abschnitt 4.2).

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.2).

Dialysierbarkeit

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentra­tionen erzielt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In-vitro -Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte in-vivo- Tests. Das mutagene Potential von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden.

Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potentials von Rifampicin.

In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten).

Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Hochdisperses Siliciumdioxid, Sorbitol (Ph. Eur.) (E 420), Hypromellose, Macrogol (6000), Propylenglycol (E 1520), Eisen(III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

EREMFAT 300 mg Filmtabletten sind als PVC/Aluminium oder PVC/PE/PVDC/A­luminium Blisterpackungen in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

OP mit 50 Filmtabletten

OP mit 100 Filmtabletten

AP mit 500 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150–151

14199 Berlin

Deutschland

phone +49 30 338427–0

e-mail

8.    zulassungsnummer

3260.01.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

25.05.1983 / 09.11.2009

10.    stand der information

03.2023