Esketamin Ethypharm 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Esketamin Ethypharm 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

Esketamin Ethypharm 25 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Esketamin Ethypharm 5 mg/ml

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 5 mg Esketamin (als 5,77 mg Esketaminhydrochlo­rid). Jede 5 ml Ampulle enthält 25 mg Esketamin (als 28,85 mg Esketaminhydrochlo­rid).

Esketamin Ethypharm 25 mg/ml

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 25 mg Esketamin (als 28,85 mg Esketaminhydrochlo­rid).

Jede 2 ml Ampulle enthält 50 mg Esketamin (als 57,7 mg Esketaminhydrochlo­rid).

Jede 10 ml Ampulle enthält 250 mg Esketamin (als 288,5 mg Esketaminhydrochlo­rid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :

Jede 2 ml Ampulle enthält 2,36 mg Natrium.

Jede 5 ml Ampulle enthält 15,75 mg Natrium.

Jede 10 ml Ampulle enthält 11,8 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,0 – 5,0.

Die Osmolalität beträgt 270 – 310 mOsmol/kg.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

– Zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhe­sie, als einziges Anästhetikum oder in Kombination mit einem anderen Anästhetikum.

– Zur Anästhesie und Schmerzbekämpfung (Analgesie) in der Notfallmedizin.

– Zur Ergänzung einer Regional- oder Lokalanästhesie.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Nur zur Anwendung im Krankenhaus oder in der präklinischen Notfallversorgung.

Esketamin darf nur durch einen Anästhesisten oder unter dessen Aufsicht angewendet werden.

Die Ausrüstung zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen muss vorhanden sein.

Nach Möglichkeit sollte die Anwendung von Esketamin nach 4– bis 6-stündigem Fasten entsprechend den üblichen Empfehlungen erfolgen.

Auch wenn Esketamin nur eine geringe Wirkung auf die Schutzreflexe des Pharynx und der Atemwege hat, kann die Möglichkeit einer Aspiration von flüssigen oder festen Stoffen nicht vollständig ausgeschlossen werden. Hohe Dosen oder zu schnelle intravenöse Anwendung können eine Atemdepression verursachen.

Eine gesteigerte Speichelsekretion unter Esketamin kann mit Atropin oder einem anderen Anticholinergikum verhindert werden.

Zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie werden 0,5 bis 1 mg Esketamin/kg KG intravenös oder 2 bis 4 mg/kg KG intramuskulär angewendet.

Zur Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie wird die halbe Initialdosis bei Bedarf nachinjiziert, im Allgemeinen alle 10 bis 15 Minuten.

Alternativ kann Esketamin als Dauerinfusion in einer Dosierung von 0,5 bis 3 mg/kg KG pro Stunde angewendet werden.

Bei Mehrfachverletzung (Polytrauma) und bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion erforderlich. Zum Beispiel muss die Dosis bei Patienten unter Schock reduziert werden; als Richtwert sollte etwa die Hälfte der normalen Dosis angewendet werden.

Zur Ergänzung einer Regional- und Lokalanästhesie werden 0,125 bis 0,25 mg Esketamin/kg KG pro Stunde als intravenöse Infusion gegeben.

Zur Analgesie in der Notfallmedizin werden 0,25 bis 0,5 mg Esketamin/kg KG intramuskulär oder 0,125 bis 0,25 mg/kg KG langsam intravenös angewendet.

Wie bei anderen Allgemeinanästhe­tika kann das Ansprechen auf Esketamin unterschiedlich sein, und zwar abhängig von Dosis, Art der Anwendung, Alter des Patienten und gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, sodass keine absolut feststehende Dosisempfehlung abgegeben werden kann. Die Dosis muss anhand der Erfordernisse des jeweiligen Patienten titriert werden.

Wenn eine unzureichende Leberfunktion festgestellt wurde, muss bei Patienten mit Zirrhose oder anderen oder anderen Formen der Leberfunktion­sstörung eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosierung von Esketamin bei Subgruppen von pädiatrischen Patienten unterschiedlichen Alters wurde nicht ausreichend untersucht. Anhand der beschränkten vorliegenden Daten ist nicht zu erwarten, dass die Dosis bei Kindern und Jugendlichen sich wesentlich von jener bei Erwachsenen unterscheidet.

Hinweis:

In der Kinderchirurgie sowie in der Notfallmedizin wird Esketamin meist allein angewendet; bei anderen Anwendungsgebieten wird eine Kombination mit Hypnotika empfohlen.

Art der Anwendung

Esketamin wird als langsame intravenöse oder intramuskuläre Injektion angewendet.

Bei Bedarf kann die Injektion wiederholt werden oder das Arzneimittel kann als Infusion angewendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Patienten, für die ein erhöhter Blutdruck oder ein gesteigerter Hirndruck ein ernsthaftes Risiko darstellt.

Als alleiniges Anästhetikum bei Patienten mit manifesten ischämischen Herzerkrankungen Eklampsie und Präeklampsie.

In Kombination mit Xanthinderivaten und Ergometrin.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Siehe Abschnitt 4.5.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die anwendung

Esketamin darf in den folgenden Situationen nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden:

– Hypovolämie, Dehydrierung oder Herzerkrankung, insbesondere koronare Herzkrankheit (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Myokardischämie und Myokardinfarkt), wegen der erheblichen Zunahme des myokardialen Sauerstoffver­brauchs,

– dekompensierte Herzinsuffizienz und unbehandelte Hypertonie,

– instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten,

– leichte bis mittelschwere Hypertonie und Tachyarrhythmien,

– erhöhter intrakranieller Druck und Schädigungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems, da ein Anstieg des zerebrospinalen Drucks im Zusammenhang mit der Ketamin-Anästhesie beschrieben wurde,

– Infektion der Lunge oder der oberen Atemwege (Esketamin sensibilisiert den Würgereflex und kann Laryngospasmen verursachen),

– Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck (z. B. Glaukom) und perforierenden Augenverletzungen sowie in Verbindung mit Augenuntersuchungen oder augenchirurgischen Eingriffen, bei denen der Augeninnendruck nicht steigen darf,

– akute intermittierende Porphyrie (wegen der Möglichkeit der Auslösung einer porphyrischen Reaktion),

– Patienten unter chronischem oder akutem Alkoholeinfluss,

– Patienten, die an schweren psychiatrischen Störungen leiden/litten,

– unzureichend behandelte Hyperthyreose,

– Situationen, die eine entspannte Gebärmuttermus­kulatur erfordern, (z. B. drohende Uterusruptur, Nabelschnurvor­fall).

Esketamin wird über die Leber metabolisiert, und hepatische Clearance ist für die Beendigung der klinischen Wirkungen notwendig. Es wurde über anomale Leberfunktionstests im Zusammenhang mit der Anwendung von Esketamin berichtet, insbesondere bei längerer Anwendung (länger als 3 Tage) oder bei Arzneimittelmis­sbrauch. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder anderen Formen von eingeschränkter Leberfunktion kann eine Verlängerung der Wirkdauer auftreten. Bei diesen Patienten muss eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Gabe von hohen Dosen und schneller i.v. Injektion kann es zum Auftreten einer Atemdepression kommen.

Da eine Aspiration nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann und wegen einer möglichen Atemdepression müssen Intubations- und Beatmungsgeräte verfügbar sein.

Eine kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion während der Operation ist bei Patienten mit Bluthochdruck oder dekompensierter Herzinsuffizienz erforderlich.

Bei der Anwendung von Esketamin beim Schockpatienten sind die Prinzipien der Schocktherapie (Volumenersatz, Sauerstoffver­sorgung) zu beachten. Besondere Vorsicht ist bei schweren Schockzuständen geboten, bei denen der Blutdruck kaum oder gar nicht gemessen werden kann.

Da der Bedarf an zusätzlichen Anästhetika oder Muskelrelaxantien nicht immer vorhergesagt werden kann, wird empfohlen, dass der Patient vor der Operation 4–6 Stunden nüchtern bleibt, um eine Aspiration zu verhindern. Da die Rachenreflexe in der Regel aktiv bleiben, muss eine mechanische Stimulation des Rachens vermieden werden, es sei denn, es werden Muskelrelaxantien mit entsprechender Überwachung angewendet.

Eine gesteigerte Speichelsekretion ist vorbeugend mit Atropin zu behandeln.

Bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege ist insbesondere bei Kindern mit Hyperreflexie und Laryngospasms zu rechnen. Bei Eingriffen an Pharynx, Larynx und Bronchialbaum kann daher eine Muskelrelaxation mit kontrollierter Beatmung erforderlich sein.

Bei chirurgischen Eingriffen mit viszeralen Schmerzen sind Muskelrelaxation, zusätzliche Analgesie, kontrollierte Beatmung und Gabe von Distickstoffmo­noxid/Sauerstoff angezeigt.

Nach ambulanter Anästhesie muss der Patient nach Hause begleitet werden und während der nächsten 24 Stunden auf den Konsum von Alkohol verzichten.

Langzeitanwendung

Bei Patienten, die racemisches Ketamin über einen längeren Zeitraum (ein Monat bis mehrere Jahre) erhielten, wurden Fälle von Zystitis, einschliefllich hämorrhagischer Zystitis, berichtet. Vergleichbare Wirkungen können auch in Folge eines Missbrauchs von Esketamin auftreten (siehe unten). Bei Patienten mit länger dauernder Anwendung (länger als 3 Tage) wurde über das Auftreten von Hepatotoxizität berichtet.

Arzneimittelmis­sbrauch und Abhängigkeit

Es liegen Berichte über Arzneimittelmis­sbrauch mit racemischem Ketamin vor. Diese Berichte legen nahe, dass racemisches Ketamin zu einer Reihe von Symptomen führen kann, wie u. a. das Wiedererleben früherer Gefühlszustände (Flashbacks), Halluzinationen, Dysphorie, Angst, Schlaflosigkeit und Desorientierung. Es wurden Fälle von Zystitis, einschliefllich hämorrhagischer Zystitis, und von Hepatotoxizität berichtet. Vergleichbare Wirkungen können daher auch in Folge einer Behandlung mit Esketamin nicht ausgeschlossen werden.

Personen mit Arzneimittelmis­sbrauch oder -abhängigkeit in der Anamnese können eine Abhängigkeit oder Toleranz von Esketamin entwickeln. Esketamin muss daher mit Vorsicht verordnet und angewendet werden.

Das Risiko psychischer Reaktionen, die während des Erwachens aus der Anästhesie auftreten, kann in hohem Mafle durch die zusätzliche Gabe von Benzodiazepinen verringert werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In Kombination mit Xanthinderivaten (z. B. Aminophyllin, Theophyllin) tritt möglicherweise eine Absenkung der Krampfschwelle ein. Eine gleichzeitige Anwendung ist daher zu vermeiden.

Esketamin darf nicht in Kombination mit Ergometrin angewendet werden.

Direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika, Schilddrüsenhormone und Vasopressin können zum Auftreten einer Blutdrucksteigerung und einer Herzfrequenzbes­chleunigung führen. Dies muss bei gleichzeitiger Anwendung mit Esketamin bedacht werden.

In Kombination mit Schlafmitteln, Benzodiazepinen oder Neuroleptika kommt es unter Anwendung von Esketamin zu einer Abschwächung der Nebenwirkungen, aber auch zu einer Verlängerung der Wirkdauer von Esketamin.

Barbiturate und Opiate können in Kombination mit Esketamin die Aufwachphase verlängern.

Von Diazepam ist bekannt, dass es die Halbwertszeit von racemischem Ketamin erhöht und dessen pharmakodynamische Wirkung verlängert. Aus diesem Grund kann auch bei Esketamin eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Die anästhetische Wirkung von halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Halothan, Isofluran, Desfluran, Sevofluran) wird durch Gabe von Esketamin verstärkt, sodass niedrigere Dosierungen von halogenierten Kohlenwasserstoffen erforderlich sein können.

Die Wirkung bestimmter Muskelrelaxantien (depolarisierende, z. B. Suxamethonium oder nicht depolarisierende, z. B. Pancuronium) kann infolge der Anwendung von Esketamin verlängert sein.

Das Risiko kardialer Arrhythmien nach der Gabe von Adrenalin kann sich durch die gleichzeitige Anwendung von Esketamin und halogenierten Kohlenwasserstoffen erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Esketamin und Vasopressin wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität hemmen, bewirken im Allgemeinen eine Herabsetzung der hepatischen Clearance, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten, wie z. B. Esketamin, führt. Gleichzeitige Anwendung von Esketamin mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 hemmen, kann eine Reduzierung der Esketamin-Dosierung erforderlich machen, um die erwünschte klinische Wirkung zu erzielen.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktvität induzieren, bewirken im Allgemeinen einen Anstieg der hepatischen Clearance, was zu einer Abnahme der Plasmakonzentra­tionen von CYP3A4-Substraten, wie z. B. Esketamin, führt. Gleichzeitige Anwendung von Esketamin mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 induzieren, kann eine Erhöhung der Dosierung von Esketamin erforderlich machen, um die erwünschte klinische Wirkung zu erzielen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Esketamin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Esketamin darf während der Schwangerschaft nur eingeschränkt angewendet werden, und nur, wenn nach sorgfältiger Abwägung der Nutzen für die Mutter die mögliche Gefahr für das Kind überwiegt. Esketamin passiert die Plazentaschranke und kann zu einer Atemdepression beim Neugeborenen führen, wenn es während des Geburtsvorganges angewendet wird.

Stillzeit

Esketamin geht in die Muttermilch über, jedoch scheint eine Wirkung auf das Kind bei therapeutischen Dosierungen unwahrscheinlich.

Fertilität

Über die Wirkung von Esketamin auf die Fertilität bei Menschen liegen keine Daten vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Behandlung mit Esketamin kann das Reaktionsvermögen vermindern. Dies muss in Verbindung mit Situationen bedacht werden, die besonderer Wachsamkeit bedürfen, wie z. B. die Teilnahme am Straflenverkehr.

Nach einer Narkose mit Esketamin darf der Patient mindestens 24 Stunden kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind normalerweise abhängig von der Dosis und der Geschwindigkeit der Injektion und spontan reversibel. Das Nervensystem und psychiatrische (das ZNS betreffende) Nebenwirkungen sind häufiger, wenn Esketamin als einziges Anästhetikum angewendet wird.

Den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt.

1 Wenn Esketamin als alleiniges Anästhetikum angewendet wird, kann es in der Aufwachphase bei bis zu 30 % der Patienten zu dosisabhängigen Reaktionen kommen.

2 Die Inzidenz dieser Ereignisse kann in hohem Mafle durch die zusätzliche Anwendung eines Benzodiazepins verringert werden.

3 Bei länger dauernder Anwendung (länger als 3 Tage) oder bei Arzneimittelmis­sbrauch.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die klinischen Symptome einer Überdosierung sind Krämpfe, Herzrhythmusstörun­gen und Atemstillstand.

Ein Atemstillstand ist durch assistierte oder kontrollierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen einer ausreichenden Spontanatmung zu überbrücken.

Krämpfe sind durch die intravenöse Gabe von Diazepam zu behandeln. Wenn eine Behandlung mit Diazepam nicht zum Therapieerfolg führt, wird die Gabe von Phenytoin oder Thiopental empfohlen. Ein spezifisches Antidot ist bislang nicht bekannt.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anästhetika, andere Allgemeinanästhe­tika, ATC-Code: N01AX14

Wirkmechanismus

Esketamin ist ein chirales Cyclohexanonderivat mit analgetischer Wirkung und, bei steigender Dosierung, anästhetischer Wirkung. Gleichzeitig bewirkt es eine so genannte dissoziative Anästhesie. Durch die Beeinträchtigung der Assoziationsbahnen des Gehirns verursacht Esketamin einen Katalepsie-ähnlichen Zustand mit Bewusstseinsverlust und Amnesie.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ketamin-Racemat-Komponenten sind Esketamin und ®-Ketamin. Die analgetische Wirkung von Esketamin wird in erster Linie auf die Blockade der N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren zurückgeführt. Die analgetisch-anästhetische Wirksamkeit zwischen dem R- und dem S-Isomer entspricht etwa der Gröflenordnung von 1:3.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Am Rückenmark und an peripheren Nerven wirkt Esketamin deutlich lokalanästhetisch.

Esketamin verursacht keine Atemwegs- oder Kreislaufdepression und beeinträchtigt die Schutzreflexe nur geringfügig: Während einer Esketamin-Narkose ist der Muskeltonus erhalten oder gesteigert, sodass die Schutzreflexe im Allgemeinen nicht beeinträchtigt werden. Die Krampfschwelle wird nicht gesenkt. Unter Spontanatmung tritt eine Erhöhung des intrakraniellen Druckes ein, die bei adäquater Beatmung ausbleibt.

Aufgrund einer sympathomimetischen Wirkung führt Esketamin zu einem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz, wodurch auch der myokardiale Sauerstoffverbrauch bei gleichzeitig gesteigerter Koronardurchblutung zunimmt. Am Herzen selbst zeigt Esketamin eine negativ inotrope und antiarrhythmische Wirkung. Der periphere Widerstand ändert sich aufgrund gegensätzlicher Einflüsse kaum.

Nach Gabe von Esketamin wird eine mäflige Hyperventilation ohne wesentliche Beeinträchtigung der Blutgase beobachtet.

Esketamin hat eine bronchodilata­torische Wirkung, welche es zu einer geeigneten Option für den Einsatz bei Asthma-Patienten und während der künstlichen Beatmung von Patienten mit Status asthmaticus macht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Es bestehen keine oder nur unwesentliche Unterschiede in der Pharmakokinetik von Esketamin und racemischem (±)-Ketamin. Somit kann man auf die pharmakokinetischen Erfahrungen mit dem racemischen Ketamin (im Folgenden „Ketamin“ genannt) zurückgreifen. Die Pharmakokinetik von Ketamin ist linear.

Resorption

Ketamin wird nach intramuskulärer Anwendung rasch resorbiert und ist zu ca. 90% bioverfügbar.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung beträgt ca. 50%. Die Lipidlöslichkeit ist hoch.

Ketamin verteilt sich rasch in stark durchblutetem Gewebe (z. B. Herz, Lunge und Gehirn), gefolgt von Muskel- und peripherem Gewebe und anschlieflend Fettgewebe. Bei einer intravenösen Bolusdosis von 2,5 mg/kg dauert die Verteilungsphase von Ketamin beim Menschen rund 45 Minuten bei einer Halbwertszeit von 10–15 Minuten, welche mit der Dauer der anästhetischen Wirkung (rund 20 Minuten) assoziiert ist. Nach einer intravenösen Bolusdosis von 1 mg/kg Esketamin beträgt die Plasmakonzentration von Esketamin etwa 2,6 μg/ml nach 1 Minute und 0,9 μg/ml nach 5 Minuten. Nach einer intramuskulären Dosis von 0,5 mg/kg Esketamin beträgt die maximale Esketamin-Konzentration etwa 0,14 μg/ml nach 25 Minuten.

Biotransformation

Ketamin wird in der Leber durch Demethylierung (über das Cytochrom-P450-System) zum signifikant weniger potenten Hauptmetaboliten Norketamin und anderen, letztendlich inaktiven Metaboliten, abgebaut. In den humanen Lebermikrosomen ist das Enzym CYP3A4 primär verantwortlich für die Ketamin-N-Demethylierung zu Norketamin; die Enzyme CYP2B6 und CYP2C9 tragen dazu nur geringfügig bei. Die Metabolisierung erfolgt rasch und weitgehend vollständig. Die metabolische Clearance beträgt 1.200 – 1.500 ml/min.

Elimination

Die terminale Eliminationshal­bwertszeit für Ketamin liegt zwischen 79 Minuten (nach kontinuierlicher Infusion) und 186 Minuten (nach niedrigdosierter i.v. Gabe). Ketamin und seine Metaboliten werden zu 98% über die Nieren und zu 2% über die Faeces eliminiert und nur in geringer Menge als unveränderter Wirkstoff. Insgesamt werden ca. 95% innerhalb der ersten 24 Stunden eliminiert.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Symptome der Toxizität waren in Studien mit intravenöser Einzel- und Mehrfachgabe durch die übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Esketamin bedingt.

In-vitro- und In-vivo -Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

In den Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigte sich in einer Peri-/ Postnatalstudie an Ratten in allen Dosisgruppen eine erhöhte postnatale Mortalität bis Tag 4 post partum, die wahrscheinlich auf eine mangelnde Brutpflege durch die Muttertiere zurückzuführen ist.

Sonstige Reproduktionspa­rameter waren in keiner Dosisgruppe beeinflusst. Ebenso zeigte sich kein Einfluss auf die Elterntiere der F1-Generation und deren Reproduktionsver­halten. Hinweise auf teratogene Eigenschaften ergaben sich nicht.

Publizierte Untersuchungen an Tieren (einschliefllich Primaten) in Dosierungen, die zu leichter bis mäfliger Anästhesie führen, zeigen, dass die Anwendung von Anästhetika während der schnellen Wachstumsphase des Gehirns oder der Synaptogenese einen Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn zur Folge hat, der im Zusammenhang mit dauerhaften kognitiven Defiziten steht. Die klinische Bedeutung dieser nichtklinischen Ergebnisse ist nicht bekannt.

6.

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 36% (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Aufgrund von Präzipitatbildung ist Esketamin chemisch inkompatibel mit Barbituraten, Diazepam und Doxapram. Sie dürfen nicht mit derselben Spritze und Nadel verabreicht werden.

Das Arzneimittel darf, aufler mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Nicht im Kühlschrank lagern.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Vorgehensweise beim Verdünnen schlieflt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung und Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Farblose Glas-Ampullen mit One-Point-Cut (OPC) zu 2 ml, 5 ml oder 10 ml.

Die Ampullen sind mit einem spezifischen Farbring-Code für jede Stärke und jedes Volumen gekennzeichnet.

Die Ampullen sind mit einem Polyvinylchlorid-Film ummantelt und in einer Faltschachtel verpackt.

Packungsgröflen:

Esketamin Ethypharm 5 mg/ml

5 oder 10 Ampullen zu 5 ml

Esketamin Ethypharm 25 mg/ml

5 oder 10 Ampullen zu 2 ml

5 oder 10 Ampullen zu 10 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröflen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Parenteral angewendete Arzneimittel müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und

Verfärbungen kontrolliert werden, soweit die Lösung und das Behältnis dies zulassen.

Verfärbte oder eingetrübte Lösungen oder Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Das Arzneimittel muss unmittelbar nach Anbruch der Ampulle verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Esketamin Ethypharm kann gemischt werden mit:

Nach Verdünnung auf 1 mg/ml und 2 mg/ml mit den oben genannten Lösungen ist Esketamin Ethypharm chemisch und physikalisch stabil, wenn es mit PVC- und EVA-Infusionsbeuteln, PVC-und Polyethylenschläuchen sowie Polypropylen- und Polycarbonatsprit­zen in Kontakt kommt.

Anleitung zum Öffnen der Ampulle:

1) Drehen Sie die Ampulle so, dass der farbige Punkt nach oben zeigt. Wenn sich im oberen Teil der Ampulle Lösung befindet, klopfen Sie vorsichtig mit dem Finger an den oberen Teil der Ampulle, sodass die gesamte Lösung in den unteren Teil der Ampulle gelangt.

2) Benutzen Sie zum Öffnen beide Hände; während Sie den unteren Teil der Ampulle mit der einen Hand halten, brechen Sie mit der anderen Hand den oberen Teil der Ampulle in Richtung vom farbigen Punkt weg ab (siehe Abbildungen unten).

7.    inhaber der zulassung

AS „Kalceks“

Beiname: JSC „Kalceks“

Krustpils iela 71E

1057 Rīga

Lettland

Mitvertrieb:

ETHYPHARM GmbH

Mittelstr. 5/5a

12529 Schönefeld

Deutschland

8.    zulassungsnummern

2203482.00.00

2203483.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25.11.2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.02.2024

10.    stand der information

08/2024