Esomeprazol-Elpen 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Esomeprazol-Elpen 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Esomeprazol (als Natrium-Salz).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 2,85 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung.

Kuchen oder Pulver von weißer bis weißlicher Farbe.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Esomeprazol-Elpen Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung wird angewendet bei Erwachsenen zur:

– magensäurehemmenden Behandlung, wenn eine orale Gabe nicht möglich ist. Zum Beispiel:

o bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen,

o zur Heilung von Magengeschwüren, die mit der Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) in Verbindung gebracht werden,

o zur Prophylaxe von Magen- und Zwölffingerdar­mgeschwüren, die mit der Therapie mit NSAR bei Risikopatienten in Verbindung gebracht werden.

– Prophylaxe von erneuten Blutungen im Anschluss an eine therapeutische Endoskopie aufgrund akuter Blutungen von Magen- und Zwölffingerdar­mgeschwüren.

Esomeprazol-Elpen Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung wird angewendet bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 18 Jahren zur:

– magensäurehemmenden Behandlung, wenn eine orale Gabe nicht möglich ist. Zum Beispiel:

o bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit erosiver Refluxösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Magensäurehemmende Behandlung, wenn die orale Gabe nicht möglich ist

Patienten, die orale Arzneimittel nicht einnehmen können, können parenteral mit 20– 40 mg einmal täglich behandelt werden.

Patienten mit Refluxösophagitis müssen mit 40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten, Patienten, deren Refluxkrankheit symptomatisch behandelt wird, müssen mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

Zur Heilung von Magengeschwüren, die mit der Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR) in Verbindung gebracht werden, beträgt die übliche Dosis 20 mg einmal täglich. Zur Prophylaxe von Magen- und Zwölffingerdar­mgeschwüren, die mit der Therapie mit NSAR Verbindung gebracht werden, müssen Risikopatienten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.

In der Regel müssen Patienten nur kurzzeitig intravenös behandelt und so bald wie möglich auf eine orale Therapie umgestellt werden.

Prophylaxe von erneuten Blutungen von Magen- und Zwölffingerdar­mgeschwüren

Im Anschluss an eine therapeutische Endoskopie aufgrund akuter Blutungen von Magenoder Zwölffingerdar­mgeschwüren müssen 80 mg als Bolus-Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h über einen Zeitraum von 3 Tagen (72 Stunden).

Eine orale säurehemmende Therapie müssen der parenteralen Behandlung folgen.

Art der Anwendung

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

40 mg Dosis

5 ml der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) müssen über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten als intravenöse Injektion verabreicht werden.

20 mg Dosis

2,5 ml bzw. die Hälfte der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) müssen über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten als intravenöse Injektion verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

40 mg Dosis

Die gebrauchsfertige Lösung müssen über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden.

20 mg Dosis

Die Hälfte der gebrauchsfertigen Lösung müssen über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

80 mg Bolus-Dosis

Die gebrauchsfertige Lösung müssen über einen Zeitraum von 30 Minuten als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.

8 mg/h Dosis

Die gebrauchsfertige Lösung müssen über einen Zeitraum von 71,5 Stunden als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden (berechnete Infusionsrate von 8 mg/h. Siehe Abschnitt 6.3 bzgl. der Dauer der Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz müssen diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Leber

GERD: Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung müssen die maximale tägliche Dosis 20 mg Esomeprazol-Elpen nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.2).

Blutende Geschwüre: Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kann im Anschluss an eine initiale Bolus-Dosis von 80 mg Esomeprazol-Elpen zur Infusion eine kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Dosis von 4 mg/h über einem Zeitraum von 71,5 Stunden ausreichend sein (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Dosierung

Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 18 Jahren.

Magensäurehemmende Behandlung, wenn die orale Gabe nicht möglich ist

Als Teil einer vollen Behandlungsperiode für GERD können Patienten, die orale Arzneimittel nicht einnehmen können, parenteral einmal täglich behandelt werden (siehe Dosierungen in der unten genannten Tabelle).

In der Regel müssen Patienten nur kurzzeitig intravenös behandelt und so bald wie möglich auf eine orale Therapie umgestellt werden.

Empfohlene intravenöse Dosierung für Esomeprazol

Art der Anwendung

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

40 mg Dosis

5 ml der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) müssen über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten als intravenöse Injektion verabreicht werden.

20 mg Dosis

2,5 ml der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) müssen über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten als intravenöse Injektion verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

10 mg Dosis

1, 25 ml der gebrauchsfertigen Lösung (8 mg/ml) müssen über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten als intravenöse Injektion verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

40 mg Dosis

Die gebrauchsfertige Lösung müssen über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden.

20 mg Dosis

Die Hälfte der gebrauchsfertigen Lösung müssen über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

10 mg Dosis

Ein Viertel der gebrauchsfertigen Lösung müssen über einen Zeitraum von 10 bis

30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Unverbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wenn Alarmzeichen auftreten (z. B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederkehrendes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Meläna) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bestehendem Magengeschwür, müssen eine Bösartigkeit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann

Gastrointestinale Infektionen

Eine Therapie mit einem Protonenpumpen­hemmer kann dazu führen, dass das Risiko für gastrointestinale Infektionen, wie z. B. mit Salmonella und Campylobacter , leicht erhöht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Absorption von Vitamin B12

Esomeprazol kann, wie alle Säurehemmer, die Absorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie reduzieren. Dies müssen im Falle einer Langzeitbehandlung bei Patienten mit einem reduzieren körpereigenen Speicher oder mit Risikofaktoren für eine reduzierte Vitamin B12-Aufnahme beachtet werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonpumpenhemmer (PPIs) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Ermüdung, Tetanie, Delirium, Konvulsionen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder Arzneimitteln einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), müssen der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Fraktur-Risiko

Protonenpumpen­hemmer, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine lange Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrak­turen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpen­hemmer das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10–40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpen­hemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Esomeprazol-Elpen abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpen­hemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpe­nInhibitoren erhöhen.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpen­hemmer als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen; eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol darf nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Esomeprazol müssen die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Esomeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber müssen von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Auswirkung auf Laboruntersuchun­gen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, müssen die Behandlung mit Esomeprazol-Elpen mindestens 5 Tage vor den CgA-Messungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpen­hemmers zu wiederholen.

Natrium-Gehalt

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Proteasehemmer

Es ist über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit und die Mechanismen, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Absorption des Proteasehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmecha­nismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19.

Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir (Verringerung der AUC-, Cmax- und Cmin-Werte um ca. 75 %). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition gegenüber Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30 %igen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir im Vergleich zur Exposition, die bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir, ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol einmal täglich, beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduziert die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36–39 % und die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75–92 %. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomperazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80–100%) beobachtet. Eine Behandlung mit20 mg Omeprazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit 20 mg Esomeprazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit 40 mg Omeprazol einmal täglich hat keinen Effekt auf die Exposition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir).

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet, wenn Methotrexat zusammen mit PPIs gegeben wurde. Wird Methotrexat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Tacrolimus wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet. Die Tacrolimus-Konzentrationen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) müssen verstärkt überwacht und die Tacrolimus-Dosierung bei Bedarf angepasst werden.

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die Suppression von Magensäure während einer Behandlung mit Esomeprazol und anderen Protonpumpenhemmern (PPIs) kann die Resorption von Arzneimitteln, deren Resorption vom pH-Wert der Magensäure abhängig ist, vermindern oder erhöhen. Wie bei anderen Arzneimitteln, die den intragastrischen Säuregrad vermindern, kann während einer Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert werden und die Resorption von Digoxin heraufgesetzt sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Esomeprazol-Dosen müssen bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin-Spiegel müssen dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoffwechsel­t werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, ein wesentliches Enzym, durch das Esomeprazol verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Esomeprazol und Arzneimitteln, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden, wie u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin und Phenytoin, können deshalb die Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel erhöht und eine Dosisreduktion erforderlich werden. Mit der intravenösen Hochdosis-Therapie (80 mg + 8 mg/h) wurden keine in-vivo -Interaktionsstudien durchgeführt. Der Effekt von Esomeprazol auf Arzneimittel, welche über das Enzym CYP2C19 metabolisiert werden, ist bei dieser Behandlung möglicherweise stärker ausgeprägt und die Patienten müssen während der 3-tägigen Infusionsphase engmaschig bezüglich Nebenwirkungen beobachtet werden.

Diazepam

Die gleichzeitige orale Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %.

Phenytoin

Epileptiker, die gleichzeitig oral Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13 %ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen,

die Phenytoinplas­makonzentrati­on zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.

Voriconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Voriconazol erhöhte die Cmax von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % und die AUC um 41 %.

Cilostazol

Omeprazol sowie auch Esomeprazol sind CYP2C19-Hemmer. Bei gesunden Probanden erhöhte die Gabe von 40-mg-Dosen Omeprazol in einer Cross-Over-Studie die Cmax- und AUC-Werte von Cilostazol um 18 % bzw. um 26 % und die entsprechenden Werte für einen seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. um 69 %.

Cisaprid

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige orale Anwendung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid zu einer 32 %igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) um 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid allein beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht zu.

Warfarin

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger oraler Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des akzeptierten Bereiches. Jedoch wurde seit Markteinführung der oralen Darreichungsform von Esomeprazol bei der gleichzeitigen Behandlung über einige wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarin-Derivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Clopidogrel

Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden zeigten eine pharmakokinetische (PK)/pharmako­dynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis/ 75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esomeprazol (40 mg oral täglich). Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggre­gation im Mittel um 14 % verringert.

In einer Studie an gesunden Probanden wurde die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung eines Kombinationsar­zneimittels aus Esomeprazol 20 mg und ASS 81 mg und Clopidogrel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clopidogrel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war bei diesen Probanden die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggre­gation in der Clopidogrel-Gruppe und der Gruppe, die Clopidogrel + Kombinationsar­zneimittel (Esomeprazol + ASS) erhielt, gleich.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sind sowohl bei

Beobachtungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Sicherheitshalber müssen von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Untersuchte Arzneimittel ohne klinisch relevante Interaktion

Amoxicillin oder Chinidin

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

Naproxen oder Rofecoxib

In Kurzzeit-Studien zur gleichzeitigen Gabe von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib wurden keine klinisch relevanten pharmacokinetischen Interaktionen beobachtet.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel

Arzneimittel, die CYP2C19 und/ oder CYP3A4 hemmen

Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige orale Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Verdoppelung der Bioverfügbarkeit von Esomeprazol (AUC). Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19– und CYP3A4-Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Bioverfügbarkeit von Esomeprazol führen.

Voriconazol, ein CYP2C19– und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUCτ von Omeprazol um 280 %. Üblicherweise ist in den o. g. Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, müssen jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel, die CYP2C19 und/ oder CYP3A4 induzieren

Wirkstoffe, für die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esomeprazol zu einer erniedrigten Esomeprazol-Konzentration im Serum führen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die klinischen Daten über die Anwendung von Esomeprazol in der Schwangerschaft sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologischen Studien mit einer größeren Anzahl an Schwangerschaften unter Gabe des razemischen Gemisches Omeprazol ergaben keine Hinweise auf ein Fehlbildungsrisiko oder foetotoxische Wirkungen. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Entwicklung des Embryos/Fetus. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch ergaben keine gesundheitsschädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Esomeprazol-Elpen müssen Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300–1000 Schwangerschaf­tsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Esomeprazol hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht. Es liegen nur unzureichende Informationen über die Wirkung von Esomeprazol auf Neugeborene und Kinder vor. Esomeprazol soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit oraler Gabe des razemischen Gemisches Omeprazol ergaben keine Hinweise auf Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Esomeprazol hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl (gelegentlich) und Verschwommenes Sehen (gelegentlich) wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten darf nicht fahren und keine Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien sowie seit Markteinführung waren Kopfschmerz, Abdominalschmerz, Diarrhoe und Übelkeit bei den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen. Das Nebenwirkungsprofil ist ähnlich für die unterschiedlichen Formulierungen, Indikationen, Altersgruppen und Patienten-Populationen. Dosis-abhängige Nebenwirkungen wurden nicht identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgrund von klinischen Studien zu oral oder intravenös angewendetem Esomeprazol sowie seit Markteinführung der oralen Darreichungsform festgestellt bzw. vermutet worden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Reaktionen an der Verabreichungsste­lle wurden hauptsächlich bei einer Studie beobachtet, bei der eine hohe Dosis über einen Zeitraum von 3 Tagen (72 Stunden) verabreicht wurde (siehe Abschnitt 5.3).

Bei schwer kranken Patienten, die Omeprazol (das Racemat) als intravenöse Injektion erhalten haben, ist in Einzelfällen, besonders bei hohen Dosen, von einer irreversiblen Sehverschlechterung berichtet worden. Es ist aber kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen worden.

Kinder und Jugendliche

Es wurde eine randomisierte, multinationale Open-Label-Studie zur Bestimmung der Pharmakokinetik nach wiederholter intravenöser einmal täglicher Gabe von Esomeprazol für 4 Tage bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2). Insgesamt wurden die Daten von 57 Patienten (8 Kinder in der Altersgruppe 1 bis 5 Jahren) in die Sicherheitsau­swertung aufgenommen. Die Ergebnisse zur Sicherheit stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Esomeprazol überein und es gab keine Hinweise auf neue Sicherheitsbe­denken.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der oralen Dosis von 280 mg Esomeprazol beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Orale Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol und intravenöse Dosen von 308 mg Esomeprazol über 24 Stunden verliefen ereignislos. Es ist kein spezielles Gegenmittel bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaprotein­gebunden und deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung müssen die Behandlung symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei säurebedingten Erkrankungen, Protonenpumpen­hemmer, ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und reduziert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpen­hemmer in der Parietalzelle. Die pharmakodynamischen Aktivitäten des S- und R-Isomers von Omeprazol sindähnlich.

Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H+K±ATPase – die Protonenpumpe – hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion hem­mt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intragastrische pH- Wert bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Die Wirkung ist bei oraler und intravenöser Anwendung ähnlich.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis nach oraler Anwendung von Esomeprazol gezeigt werden.

Während der intravenösen Gabe von 80 mg Esomeprazol als Bolus-Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten und anschließender kontinuierlicher intravenöser Infusion von 8 mg/h über einen Zeitraum von 23,5 Stunden wurde bei gesunden Probanden ein

intragastrischer pH-Wert von über 4 bzw. von über 6 über einen mittleren Zeitraum von 21 bzw. 11–13 von 24 Stunden aufrechterhalten.

Bei ca. 78 % der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol nach 4 Wochen oraler Behandlung geheilt und bei 93 % nach 8 Wochen.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigten Magengeschwürblu­tungen, die als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb charakterisiert wurden (9 %, 43 %, 38 % und 10 %), zufällig ausgewählt, um mit Esomeprazol Infusionslösung (n = 375) oder Placebo (n = 389) behandelt zu werden. Im Anschluss an die endoskopische Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 8 mg/h oder Placebo über einen Zeitraum von 72 Stunden. Nach der initialen 72-Stunden-Phase erhielten alle Patienten open-label 27 Tage lang eine orale Gabe von 40 mg Esomeprazol zur Hemmung der Magensäure. Erneute Blutungen innerhalb von 3 Tagen traten bei 5,9 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3 % in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Am Tag 30 nach der Behandlung kamen erneute Blutungen bei 7,7 % in der mit Esomeprazol behandelten Gruppe vs. 13,6 % in der Gruppe, die Placebo erhielt, vor.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Erhöhte CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpen­hemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Befund keine klinische Relevanz hat.

Während der Langzeitbehandlung mit oral angewendeten sekretionshemmenden Arzneimitteln wurden mit einer etwas erhöhten Häufigkeit gastrische Drüsenzysten beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht – unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpen­hemmer) – die Anzahl derjenigen Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Protonenpumpen­hemmer kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonella und Campylobacter , und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch mit Clostridium difficile leicht erhöhen.

Kinder und Jugendliche

In einer Placebo-kontrollierten Studie (98 Patienten im Alter von 1–11 Monaten) wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen von GERD bewertet. Für 2 Wochen wurde 1 mg/kg Esomeprazol einmal täglich oral verabreicht (Open-Label Phase) und 80 Patienten wurden für 4 weitere Wochen behandelt (Behandlungsabbruch-Phase, doppelblind). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo bezüglich des primären Endpunkts Zeit bis zum Behandlungsabbruch aufgrund einer Verschlechterung der Symptome.

In einer Placebo-kontrollierten Studie (52 Patienten im Alter < 1 Monat) wurden Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Symptomen von GERD bewertet. Für mind. 10 Tage wurde 0,5 mg/kg Esomeprazol einmal täglich oral verabreicht. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo bezüglich des primären Endpunkts, der Änderung der Häufigkeit des Auftretens von GERD-Symptomen gegenüber dem Ausgangswert.

Die Ergebnisse aus den pädiatrischen Studien zeigten außerdem, dass 0,5 mg/kg beziehungsweise 1,0 mg/kg Esomeprazol bei Kindern, die < 1 Monat beziehungsweise 1 bis 11 Monate alt sind, den durchschnittlichen prozentualen Anteil der Zeit reduzieren, während der der intra-ösophageale pH-Wert < 4 ist.

Das Sicherheitsprofil scheint dem bei Erwachsenen gefundenen ähnlich zu sein.

In einer Studie mit pädiatrischen GERD-Patienten (im Alter von < 1 bis 17 Jahren), die eine Langzeittherapie mit PPIs erhielten, entwickelten 61 % der Kinder ECL-Zellhyperplasien leichten Grades mit unbekannter klinischen Signifikanz und ohne Entwicklung einer atrophischen Gastritis oder karzinoidenTumoren.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaprotein­bindung von Esomeprazol beträgt 97 %.

Biotransformation

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P-450-System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmeta­boliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Elimination

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym, die so genannten „extensive metabolizer” (schnelle Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasma-Clearance beträgt ca. 17 l/Stunde nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/Stunde nach einer Mehrfachgabe. Die Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden.

Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert mit keinem Anhaltspunkt zur Kumulation bei einer einmal täglichen Anwendung.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekre­tion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Linearität/ Nicht-Linearität

Die totale Bioverfügbarkeit (AUC) nimmt mit wiederholter Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt nach Mehrfachgabe zu einer nicht linearen Dosis-AUC-Beziehung. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren First-pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen,

die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.

Nach wiederholter intravenöser Injektion einer Dosis von 40 mg beträgt die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration ungefähr 13,6 Mikromol/l, nach Anwendung entsprechender oraler Dosen etwa 4,6 Mikromol/l. Ein geringerer Anstieg (ungefähr 30 %) zwischen intravenöser und oraler Applikation ist hinsichtlich der totalen Bioverfügbarkeit zu beobachten. Eine 30-minütige intravenöse Gabe von Esomeprazol (40 mg, 80 mg oder 120 mg) mit anschließender kontinuierlicher Infusion (4 mg/h oder 8 mg/h) über einen Zeitraum von 23,5 Stunden führt zu einem dosislinearen Anstieg der Gesamtexposition.

Besondere Patientengruppen

Langsame Verstoffwechsler

Ungefähr 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und sind daher so genannte „poor metabolizer” (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter einmal täglicher oraler Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche totale Bioverfügbarkeit bei „poor metabolizer” ungefähr um 100 % höher als bei Personen mit einem schnell arbeitenden CYP2C19-Enzym („extensive metabolizer”). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentra­tionen waren ungefähr um 60 % erhöht. Bei der intravenösen Anwendung von Esomeprazol wurden ähnliche Unterschiede beobachtet. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Geschlecht

Nach einer oralen Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere totale Bioverfügbarkeit bei Frauen ungefähr um 30 % größer als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspe­zifischer Unterschied beobachtet. Bei der intravenösen Anwendung von Esomeprazol wurden ähnliche Unterschiede beobachtet. Auch diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.

Beeinträchtigung der Leber

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung beeinträchtigt sein. Die Metabolisierun­gsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der totalen Bioverfügbarkeit von Esomeprazol auftritt. Daher müssen GERD-Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung mit einer Dosis von maximal 20 mg behandelt werden. Bei Patienten mit blutenden Geschwüren und schwerer Beeinträchtigung der Leber kann im Anschluss an eine initiale Bolus-Dosis von 80 mg eine kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer maximalen Dosis von 4 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden ausreichend sein. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen keinen Anhaltspunkt zur Kumulation bei einer einmal täglichen Gabe.

Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Ältere Patienten

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 – 80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, multinationalen, Open-Label Dosis-Wiederholungs-Studie wurde Esomeprazol einmal täglich als 3-minütige Injektion über 4 Tage verabreicht. Die Studie wurde insgesamt bei 59 pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren durchgeführt. 50 Patienten (7 Kinder in der Altersgruppe 1 bis 5 Jahren) beendeten die Studie und ihre Daten wurden bezüglich der Pharmakokinetik von Esomeprazol ausgewertet.

Die nachstehende Tabelle beschreibt die systemische Exposition gegenüber Esomeprazol nach intravenöser Verabreichung als 3-minütige Injektion bei pädiatrischen Patienten und bei gesunden Erwachsenen. Die Werte in der Tabelle sind als geometrische Mittel (Bereich) dargestellt. Die 20 mg-Dosis für Erwachsene wurde als 30minütige Infusion verabreicht. Die Css, max wurde in allen pädiatrischen Gruppen 5 Minuten nach Applikation gemessen, bei Erwachsenen unter der 40 mg-Dosis 7 Minuten nach Applikation und bei Erwachsenen mit der 20 mg-Dosis unmittelbar nach Ende der Infusion.

*Ein Patient in der Altersgruppe 0 bis zu 1 Monat war definiert als Patient mit einem korrigierten Alter von ≥ 32 vollendeten Wochen und < 44 vollendeten Wochen, wobei als korrigiertes Alter die Summe aus der Schwangerschaf­tsdauer und dem Alter nach der Geburt in vollendeten Wochen definiert war. Ein Patient in der Altersgruppe 1 bis 11 Monate hatte ein korrigiertes Alter von ≥ 44 vollendeten Wochen.

Zwei Patienten wurden ausgeschlossen, ein Patient war sehr wahrscheinlich ein langsamer CYP2C19 Verstoffwechsler und ein Patient war unter begleitender Behandlung mit einem CYP3A4 Hemmer.

Modellbasierte Voraussagen zeigen, dass Css, max nach intravenöser Verabreichung von Esomeprazol als 10-minütige, 20-minütige oder 30-minütige Infusion gegenüber einer 3minütigen Injektion im Mittel um jeweils 37 % bis 49 %, 54 % bis 66 % und 61 % bis 72 % geringer ausfällt. Dies gilt für alle verglichenen Altersgruppen und Dosierungsgruppen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Folgende schädlichen Wirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten jedoch bei Tieren bei einer Expositionhöhe ähnlich der klinischen Expositionshöhe auf und besitzen mögliche Relevanz für die klinische Anwendung:

In Studien zur Kanzerogenität bei Ratten mit dem oral angewendeten razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen im Rattenmagen sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäurepro­duktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäuresekretion beobachtet. Im nicht-klinischen Programm zur intravenösen Anwendung von Esomeprazol zeigte sich kein Hinweis auf Gefäßschäden, es wurde aber eine leichte entzündliche Reaktion des Gewebes an der Injektionsstelle nach subkutaner (paravenöser) Injektion beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumedetat, Natriumhydroxid-Lösung (zur pH-Wert-Einstellung), Stickstoff

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 12 Stunden bei 30 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht müssen die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflaschen aus farblosem Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminium-Verschluss mit blauer Kunststoff-Kappe.

Packungsgrößen:

1 Durchstechflas­che, 10 Durchstechflas­chen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die gebrauchsfertige Zubereitung ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu untersuchen. Nur eine klare Lösung darf verwendet werden. Nur zur einmaligen Anwendung.

Wenn nicht der gesamte rekonstituierte Inhalt der Durchstechflasche benötigt wird, ist nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Injektion 40 mg

Die Injektionslösung (8 mg/ml) wird hergestellt, indem 5 ml einer 0.9 %igen Natriumchlori­dlösung zur intravenösen Anwendung zum Inhalt einer Durchstechflasche mit 40 mg Esomeprazol gegeben wird.

Die rekonstituierte Injektionslösung ist klar und leicht gelblich.

Infusion 40 mg

Die Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt einer Durchstechflasche mit 40 mg Esomeprazol in bis zu 100 ml 0,9 %iger Natriumchlori­dlösung zur intravenösen Anwendung aufgelöst wird.

Infusion 80 mg

Die Infusionslösung wird hergestellt, indem der Inhalt von zwei Durchstechflaschen mit jeweils 40 mg Esomeprazol in bis zu 100 ml 0,9 % iger Natriumchlori­dlösung zur intravenösen Anwendung aufgelöst wird.

Die rekonstituierte Infusionslösung ist klar und leicht gelblich.

7.    inhaber der zulassung

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.

95 Marathonos Ave., Pikermi, Attica

19009

Griechenland

ELPEN Pharma GmbH

Bismarckstr. 63

12169 Berlin

Deutschland

8.    zulassungsnummer

91507.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 02.04.2015

10.    stand der information

05.07.2018