Esomeprazol TAD® 20 mg bei Sodbrennen magensaftresistente Hartkapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Esomeprazol TAD^® 20 mg bei Sodbrennen magensaftresistente Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält: 20 mg Esomeprazol (als Esomeprazol-He-mimagnesium 1 H2O).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

28,46 mg – 32,56 mg Sucrose pro magen-saftresistenter Hartkapsel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Hartkapsel

Der Kapselboden und die Kapselkappe sind hellrosa gefärbt, und die Kapseln enthalten weiße bis cremeweiße Pellets. Kapselgröße: Nr. 3.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Esomeprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen magensaftresistente Hartkapseln ist ange-zeigt zur Kurzzeitbehandlung von Re-fluxsymptomen (z. B. Sodbrennen und sau-res Aufstoßen) bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist 20 mg Esome-prazol (eine Kapsel) pro Tag.

Es kann notwendig sein, die Kapseln an 2-3 aufeinander folgenden Tagen einzunehmen, um eine Besserung der Symptome zu errei-chen. Die Behandlungsdauer beträgt bis zu 2 Wochen. Sobald vollständige Beschwerde-freiheit eingetreten ist, sollte die Behand-lung eingestellt werden.

Wenn innerhalb von 2 Wochen kontinuierli-cher Behandlung keine Beschwerdefreiheit erzielt wird, sollte der Patient angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Einschränkung der Nieren-funktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion ist keine Dosisanpassung erforder-lich. Aufgrund der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizi-enz sollten diese Patienten mit Vorsicht be-handelt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Einschränkung der Leber-funktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisan-passung erforderlich. Jedoch sollten Patien-ten mit schwerer Leberfunktionsstörung von einem Arzt beraten werden, bevor Sie Eso-meprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen ein-nehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpas-sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in der Indikation „Kurzzeitbehand-lung von Refluxsymptomen (z. B. Sodbren-nen und saures Aufstoßen)“ keinen relevan-ten Nutzen von Esomeprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen bei Kindern und Jugendli-chen unter 18 Jahren.

Art der Anwendung

Die Kapseln sollen unzerkaut und unzersto-ßen mit einem halben Glas Wasser einge-nommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Alternativ können die Kapseln auch geöff-net und die Pellets in ein halbes Glas mit Wasser (ohne Kohlensäure) gegeben wer-den. Andere Flüssigkeiten sollten hierzu nicht verwendet werden, weil sich der ma-gensaftresistente Überzug auflösen könnte. Die pellethaltige Flüssigkeit soll sofort, oder aber innerhalb von 30 Minuten getrunken werden. Das Glas wird erneut halb mit Was-ser gefüllt, umgeschwenkt, so dass keine Rückstände im Glas bleiben, und dann aus-getrunken. Die Pellets dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Esomeprazol, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Be-standteile des Arzneimittels.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nel-finavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen:

• bei deutlichem unbeabsichtigtem Ge-wichtsverlust, wiederholtem Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Meläna und bei Verdacht oder Vorhandensein ei-nes Magengeschwürs. Eine Malignität sollte dabei ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.

• bei Magengeschwüren oder gastrointesti-nalen Operationen in der Vorgeschichte.

  • bei kontinuierlicher symptomatischer Behandlung von Verdauungsbeschwer-den oder Sodbrennen über 4 oder mehr Wochen.
  • bei Gelbsucht oder schwerer Leberer-krankung.
  • wenn sie älter als 55 Jahre sind und neue oder kürzlich veränderte Symptome zei-gen.

Patienten mit rezidivierenden Symptomen von Verdauungsbeschwerden oder Sodbren-nen über einen langen Zeitraum sollten ihren Arzt in regelmäßigen Abständen aufsuchen. Patienten, die älter als 55 Jahre sind und täg-lich nicht verschreibungspflichtige Arznei-mittel bei Verdauungsbeschwerden oder Sodbrennen einnehmen, sollten ihren Apo-theker oder Arzt informieren.

Patienten sollten Esomeprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen nicht zur vorbeugenden Langzeitbehandlung einnehmen.

Eine Behandlung mit Protonenpumpenhem-mern (PPI) kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonella und Campylobacter und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch mit Clostri-dium difficile, leicht erhöhen (siehe Ab-schnitt 5.1).

Patienten sollten vor der Einnahme dieses Arzneimittels ihren Arzt aufsuchen, wenn bei ihnen eine Endoskopie oder ein Harn-stoffatemtest geplant ist.

Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Esome-prazol und Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem PPI als unver-meidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit ei-ner Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen. Eine Dosierung von 20 mg Eso-meprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, be-rücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Esome-prazol beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Si-cherheitshalber sollte von einer gleichzeiti-gen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden (siehe Ab-schnitt 4.5).

Die Patienten sollten keinen anderen PPI oder H2-Antagonisten gleichzeitig anwen-den.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswir-kung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol TAD mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorüberge-hend abgesetzt werden. Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messun-gen 14 Tage nach dem Absetzen des Proto-nenpumpenhemmers zu wiederholen.

Subakuter kutaner Lupus erythematosus (SCLE)

Protonenpumpenhemmer sind mit sehr sel-tenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Lä-sionen, insbesondere in den der Sonne aus-gesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in An-spruch nehmen und das medizinische Fach-personal sollte erwägen, Esomeprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Pro-tonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Proto-nenpumpen-Inhibitoren erhöhen.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARs), wie Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittel-reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden sehr selten im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Esomeprazol berichtet.

Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome der schweren Hautreaktionen EM/SJS/TEN/DRESS hingewiesen werden und sollten sofort ihren Arzt konsultieren, wenn sie Anzeichen oder Symptome bemer-ken, die auf diese hindeuten. Bei Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen sollte Esomeprazol sofort abgesetzt und bei Bedarf zusätzliche ärztliche Betreuung/eine engmaschige Überwachung erfolgen. Bei Patienten mit EM/SJS/TEN/DRESS sollte keine erneute Einnahme von Esomeprazol erfolgen.

Spezielle Information über bestimmte In-haltsstoffe

Esomeprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrose-Iso-maltase-Mangel sollten Esomeprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen nicht einnehmen.

Esomeprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen enthält Natrium

Esomeprazol TAD 20 mg bei Sodbrennen enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu „natrium-frei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.

Wirkungen von Esomeprazol auf die Phar-makokinetik anderer Arzneimittel

Da Esomeprazol ein Enantiomer von Ome-prazol ist, ist es sinnvoll, auf die Wechsel-wirkungen hinzuweisen, die über Ome-prazol berichtet wurden.

Protease-Hemmer

Es ist über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit dieser Interak-tionen und die Mechanismen, auf denen sie beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein er-höhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Resorp-tion des Proteasehemmers verändern. An-dere mögliche Interaktionsmechanismen be-ruhen auf der Hemmung von CYP2C19.

Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet wor-den und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwen-dung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition von Atazanavir (Verringerung der AUC-, Cmax- und Cmin-Werte um ca. 75 %). Eine Erhö-hung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition von Atazanavir nicht ausglei-chen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30%igen Verringerung der Exposition von Atazanavir im Vergleich zur Exposition, die bei 300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir einmal täglich ohne gleichzeitig 20 mg Omeprazol einmal täglich beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) redu-zierte die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36-39 % und die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75-92 %. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleich-zeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Ab-schnitt 4.3 und 4.4).

Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Be-handlung mit Omeprazol (40 mg einmal täg-lich) erhöhte Serumspiegel (80-100 %) beo-bachtet. Eine Behandlung mit 20 mg Ome-prazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Darunavir (gleichzei-tig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleich-zeitig mit Ritonavir).

Eine Behandlung mit 20 mg Esomeprazol einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit 40 mg Omeprazol ein-mal täglich hat keinen Effekt auf die Expo-sition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ri-tonavir).

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeiti-ger Anwendung mit PPI über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet. Wird Methotrexat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen wer-den.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Gabe von Esomeprazol und Tacrolimus wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet. Die Tacrolimus-Konzentrationen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) soll-ten verstärkt kontrolliert und die Ta-crolimus-Dosis sollte gegebenenfalls ange-passt werden.

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die während der Behandlung mit Esome-prazol oder anderen PPI verminderte intra-gastrische Azidität kann die Resorption von Arzneimitteln mit einer Magen-pH-Wert ab-hängigen Resorption vermindern oder erhö-hen. Während einer Behandlung mit Esome-prazol kann die Resorption von oral ange-wendeten Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert werden und die Resorption von Digoxin erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ome-prazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Eine Di-goxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Esomeprazol-Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vor-sicht erfolgen. Die Digoxin-Spiegel sollten dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Arzneimittel, die über CYP2C19 metaboli-siert werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Enzym, durch das Esomeprazol hauptsächlich meta-bolisiert wird. Folglich können die Plasma-konzentrationen von gleichzeitig angewen-deten Arzneimitteln, die über CYP2C19 me-tabolisiert werden, wie Warfarin, Phenytoin, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Dia-zepam etc., erhöht sein und eine Dosisreduk-tion erforderlich machen. In Bezug auf Clopidogrel, ein Prodrug, welches über CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, kann die Plasmakon-zentration des aktiven Metaboliten vermin-dert sein.

Warfarin

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereiches. Jedoch wurde seit Markteinführung bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarin-Derivate ein-nehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Clopidogrel

Ergebnisse aus Studien an gesunden Proban-den zeigten eine pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Interak-tion zwischen Clopidogrel (300 mg Initial-dosis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esomeprazol (40 mg oral täglich). Die Ex-position des aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation im Mittel um 14 % verringert.

In einer Studie an gesunden Probanden wurde die Exposition des aktiven Metaboli-ten von Clopidogrel bei gleichzeitiger An-wendung eines Kombinationsarzneimittels aus Esomeprazol 20 mg + ASS 81 mg und Clopidogrel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clopidogrel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war die maxi-male Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation bei diesen Probanden in beiden Gruppen gleich.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klini-schen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovasku-läre Ereignisse sind sowohl bei Beobach-tungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Phenytoin

Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfoh-len, die Phenytoin-Plasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.

Voriconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Ome-prazol (40 mg einmal täglich) und Voricona-zol erhöhte die Cmax und die AUCτ von Vo-riconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % bzw. um 41 %.

Cilostazol

Omeprazol sowie auch Esomeprazol sind CYP2C19-Hemmer. Bei gesunden Proban-den erhöhte die Gabe von 40-mg-Dosen Omeprazol in einer Cross-Over-Studie die Cmax- und AUC-Werte von Cilostazol um 18 % bzw. um 26 % und die entsprechenden Werte für einen seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. um 69 %.

Cisaprid

Bei gesunden Probanden führte die gleich-zeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalb-wertszeit (t1/2) um 31 %, aber zu keinem sig-nifikanten Anstieg der maximalen Plasma-spiegel von Cisaprid. Die leichte Verlänge-rung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid allein beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht weiter zu.

Diazepam

Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Dia-zepam um 45 %.

Untersuchte Arzneimittel ohne klinisch rele-vante Wechselwirkungen

Amoxicillin und Chinidin

Es konnte gezeigt werden, dass Esome-prazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

Naproxen oder Rofecoxib

In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzei-tige Anwendung von Esomeprazol und Na-proxen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakoki-netischen Wechselwirkungen festgestellt worden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel

Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 hemmen

Esomeprazol wird über die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (zweimal täglich 500 mg (b.i.d.)) führte zu einer Verdoppelung der Bioverfügbarkeit (AUC) von Esomeprazol. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer kann zu einer mehr als verdoppel-ten Bioverfügbarkeit von Esomeprazol füh-ren. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUCt von Omeprazol um 280 %. Üblicherweise ist in den oben genannten Fällen keine Dosisan-passung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und bei Patienten, bei denen eine Langzeit-anwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen wer-den.

Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 induzieren

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide indu-zieren (wie z. B. Rifampicin und Johannis-kraut (Hypericum perforatum)) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esomeprazol zu einer verringerten Esome-prazol-Konzentration im Serum führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Eine mäßige Datenmenge über die Anwen-dung bei Schwangeren (zwischen 300 und 1 000 Schwangerschaften) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder fetale-/neona-tale Toxizität von Esomeprazol hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädli-che Wirkungen in Bezug auf eine Reproduk-tionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwen-dung von Esomeprazol TAD 20 mg bei Sod-brennen während der Schwangerschaft mög-lichst vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol / Me-tabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es gibt nur unzureichende Informa-tionen über die Wirkung von Esomeprazol bei Neugeborenen / Säuglingen. Esome-prazol sollte während der Stillzeit nicht an-gewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien mit der razemi-schen Mischung Omeprazol, oral angewen-det, weisen nicht auf Auswirkungen auf die Fertilität hin.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Esomeprazol hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwir-kungen wie Schwindel und Sehstörungen treten gelegentlich auf (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten nicht Auto fah-ren oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhö und Übelkeit gehören zu den Nebenwirkun-gen, über die in klinischen Studien am häu-figsten berichtet wurde (auch nach Markteinführung). Im Übrigen ist das Si-cherheitsprofil in Bezug auf die unterschied-lichen Darreichungsformen, Anwendungs-gebiete, Alters- und Patientengruppen ähn-lich. Dosisabhängige Nebenwirkungen wur-den nicht beobachtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun-gen

Die folgenden Nebenwirkungen sind im Rahmen von klinischen Studien zu Esome-prazol sowie seit Markteinführung festge-stellt bzw. vermutet worden. Bei den Häu-figkeitsangaben zu Nebenwirkungen wer-den folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig ≥ 1/10; häufig ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich ≥ 1/1 000 bis < 1/100; sel-ten ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000; sehr selten < 1/10 000; nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esomeprazol beschriebenen Symp-tome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei Einzeldosen von 80 mg Eso-meprazol wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezielles Gegenmit-tel bekannt. Esomeprazol ist stark plasma-proteingebunden und deshalb nicht leicht di-alysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdo-sierung sollte die Behandlung symptoma-tisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei säurebedingten Erkrankungen, Protonen-pumpenhemmer, ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Ome-prazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parie-talzelle. Die pharmakodynamische Aktivität des S- und R-Isomers von Omeprazol ist gleich.

Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretori-schen Canaliculi der Parietalzelle kon-zentriert und in die aktive Form umgewan-delt, wo es das Enzym H+K+-ATPase – die Protonenpumpe – hemmt und sowohl die ba-sale als auch die stimulierbare Säuresekre-tion hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb ei-ner Stunde ein. Bei wiederholter Anwen-dung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maxi-male pentagastrinstimulierte Säureproduk-tion, gemessen am 5. Tag, 6 – 7 Stunden nach der Anwendung um 90 % vermindert.

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wurde der intragastrische pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer gastroösophagealer Re-fluxkrankheit (GERD) über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 beibehalten. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für Esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % und 24 %. Für 40 mg Esome-prazol betrug der entsprechende Anteil 97 %, 92 % und 56 %.

Durch Verwendung der AUC als Surrogat-parameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis gezeigt werden.

Während der Behandlung mit sekretions-hemmenden Arzneimitteln steigt das Serum-gastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Un-tersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hier-durch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise er-höhten CgA-Spiegel wieder in den Refe-renzbereich absinken.

Bei einigen Patienten ist während der Lang-zeitbehandlung mit Esomeprazol eine er-höhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet wor-den, die möglicherweise mit erhöhten Se-rumgastrinwerten in Zusammenhang steht.

Ein verringerter Säuregrad im Magen er-höht, unabhängig von den möglichen Ursa-chen einschließlich Protonenpumpenhem-mer, die Anzahl der Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Behandlung mit PPI kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonella und Campylobac-ter und bei hospitalisierten Patienten mög-licherweise auch mit Clostridium difficile, leicht erhöhen.

Klinische Wirksamkeit

Es wurde nachgewiesen, dass mit 20 mg Esomeprazol, angewendet einmal pro 24 Stunden über 2 Wochen, häufiges Sodbren-nen wirksam behandelt werden kann. In zwei multizentrischen, randomisierten, dop-pelblinden, Placebo-kontrollierten pivotalen Studien wurden 234 Teilnehmer mit häufi-gem Sodbrennen in der jüngeren Anamnese 4 Wochen lang mit 20 mg Esomeprazol be-handelt. Die mit dem Säurereflux assoziier-ten Symptome (wie Sodbrennen und saures Aufstoßen) wurden retrospektiv über einen 24-Stunden-Zeitraum evaluiert. Verglichen mit Placebo war Esomeprazol 20 mg in bei-den Studien signifikant besser bezogen auf den primären Endpunkt, vollständiges Ver-schwinden des Sodbrennens, definiert als kein Auftreten von Sodbrennen während der letzten 7 Tage vor dem letzten Termin (33,9 %–41,6 % vs. Placebo 11,9 %–13,7 %, p < 0,001). Der sekundäre Endpunkt des voll-ständigen Verschwindens des Sodbrennens, definiert als kein Sodbrennen in den Auf-zeichnungen des Patienten an 7 aufeinander-folgenden Tagen, war sowohl in Woche 1 (10,0 %–15,2 % vs. Placebo 0,9 %–2,4 %, p = 0,014, p < 0,001) als auch in Woche 2 (25,2 %–35,7 % vs. Placebo 3,4 %–9,0 %, p < 0,001) statistisch signifikant.

Andere sekundäre Endpunkte unterstützten den primären Endpunkt, einschließlich Lin-derung von Sodbrennen in der 1. und 2. Wo-che, Prozentsatz von 24-Stunden-Zeiträu-men ohne Sodbrennen in Woche 1 und Wo-che 2, die mittlere Schwere der Ausprägung des Sodbrennens in Woche 1 und Woche 2 sowie die Zeiten bis zum ersten und bis zum dauerhaften Verschwinden des Sodbrennens über einen 24-Stunden-Zeitraum und wäh-rend der Nacht, verglichen mit Placebo. Ca. 78 % der Teilnehmer im 20-mg-Esome-prazol-Arm berichteten über ein erstmaliges Ausbleiben des Sodbrennens während der ersten Behandlungswoche, verglichen mit 52 %–58 % für Placebo. Die Zeit bis zum dauerhaften Verschwinden des Sodbren-nens, definiert als Zeit bis zur ersten Auf-zeichnung von 7 aufeinanderfolgenden Ta-gen ohne Sodbrennen, war in der 20-mg-Esomeprazol-Gruppe signifikant kürzer (39,7 %–48,7 % bis Tag 14 vs. Placebo 11,0 %–20,2 %). Die mittlere Zeit bis zum ersten Verschwinden nächtlichen Sodbrennens be-trug 1 Tag. Das war statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo in einer Studie (p = 0,048) und nahezu signifikant in der anderen Studie (p = 0,069). Etwa 80 % der Nächte waren zu allen Zeitabschnitten frei von Sod-brennen, und in Woche 2 waren in allen Stu-dien 90 % der Nächte frei von Sodbrennen, verglichen mit 72,4 %–78,3 % für Placebo. Die Einschätzung der Prüfärzte hinsichtlich des Verschwindens von Sodbrennen deckte sich mit der der Teilnehmer; sie ergab statis-tisch signifikante Unterschiede zwischen Esomeprazol (34,7 %–41,8 %) und Placebo (8,0 %–11,4 %). Außerdem wurde im 2-Wo-chen-Auswertungszeitraum Esomeprazol gegen saures Aufstoßen für signifikant wirk-samer als Placebo (58,5 %-63,6 % vs. Pla-cebo 28,3 %–37,4 %) befunden.

Nach der Gesamtauswertung (Overall Trea-tment Evaluation, OTE) der Patienten in Woche 2 berichteten 78,0 %-80,7 % der Pa-tienten der 20-mg-Esomeprazol-Gruppe, dass sich ihre Beschwerden verbessert ha-ben (verglichen mit 72,4 %–78,3 % für Pla-cebo). Die Mehrheit dieser Patienten wertete diese Veränderung als wichtig bis extrem wichtig, um die Aktivitäten ihres täglichen Lebens ausüben zu können (79 %-86 % in Woche 2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistenten Pellets an-gewendet. Die In-vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar klein. Die Re-sorption von Esomeprazol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel unge-fähr 1 – 2 Stunden nach der Anwendung auf-treten. Die absolute Bioverfügbarkeit be-trägt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esome-prazol sind die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esome-prazol, dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Proban-den ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plas-maproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97 %.

Biotransformation

Esomeprazol wird vollständig durch das Cy-tochrom-P-450-System (CYP) metaboli-siert. Ein großer Teil der Verstoffwechse-lung von Esomeprazol erfolgt durch das po-lymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verblei-bende Teil wird durch eine andere spezifi-sche Isoform, nämlich CYP3A4, verstoff-wechselt, die für die Bildung von Esome-prazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Elimination

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharma-kokinetik bei Personen mit einem funktions-tüchtigen CYP2C19-Enzym, einem so ge-nannten „extensive metabolizer” (schnellen Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachanwendung. Die Plas-maeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Esomeprazol wird im Dosie-rungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert, wobei es bei einer einmal tägli-chen Anwendung keine Tendenz zur Kumu-lation gibt. Die Hauptmetaboliten von Eso-meprazol haben keine Wirkung auf die Ma-gensäuresekretion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metabo-liten mit dem Urin ausgeschieden, der üb-rige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Linearität/nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde in Dosierungen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt zu ei-ner überproportionalen Erhöhung der AUC. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren First-pass-Metabolismus und eine verminderte syste-mische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird.

Besondere Patientengruppen

Langsame Verstoffwechsler

Ungefähr 2,9±1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und sind daher so genannte langsame Ver-stoffwechsler (poor metabolizer). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esome-prazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter ein-mal täglicher Anwendung von 40 mg Eso-meprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Verstoffwechslern ungefähr um 100 % höher als bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym (schnelle Verstoffwechsler). Die durch-schnittlichen maximalen Plasmakonzentra-tionen waren um 60 % höher.

Diese Ergebnisse haben keine Auswirkun-gen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Geschlecht

Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esome-prazol ist die mittlere Fläche unter der Plas-makonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30 % höher als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Ein-nahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosie-rung von Esomeprazol.

Leberinsuffizienz

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig einge-schränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Pati-enten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Daher sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunk-tionsstörung eine Maximaldosis von 20 mg nicht überschritten werden. Esomeprazol oder seine Hauptmetaboliten zeigen bei ei-ner einmal täglichen Gabe keine Tendenz zur Kumulation.

Niereninsuffizienz

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durch-geführt worden. Da die Niere für die Aus-scheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Eli-mination der Ausgangssubstanz, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Eso-meprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71-80 Jahre) nicht signifi-kant verändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Repro-duktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Folgende unerwünschten Wirkungen wur-den nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind möglicherweise relevant für die klinische Anwendung:

In Studien zur Kanzerogenität an Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hy-perplasie der gastrischen ECL-Zellen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen auf den Magen bei der Ratte sind das Ergeb-nis einer andauernden, ausgeprägten Hyper-gastrinämie infolge der verringerten Magen-säureproduktion und werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hem-mern der Magensäuresekretion beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pellets im Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Mais-stärke)

Povidon K30

Natriumdodecylsulfat

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 6000

Macrogol 3000

Talkum (E553b)

Schweres, basisches Magnesiumcarbonat

Polysorbat 80 (E433)

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung aus OPA/Al/PE + DES Film/Al-Folie:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Temperaturbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung (Blister) aufbe-wahren, um das Arzneimittel vor Feuchtig-keit zu schützen.

Blisterpackung aus OPA/Al/PVC/Al-Folie:

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung (Blister) aufbe-wahren, um das Arzneimittel vor Feuchtig-keit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen bestehend aus kaltgeform-ter OPA/Al/PE-Verbundfolie mit einem Trockenmittel-Film und Aluminiumfolie: 7 und 14 magensaftresistente Hartkapseln in einer Faltschachtel.

Blisterpackungen bestehend aus OPA/Al/PVC/Al-Verbundfolie: 7 und 14 magensaftresistente Hartkapseln in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 6060

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

81166.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Au-gust 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 19. Februar 2015

10. STAND DER INFORMATION

12.2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig