Etoposid Hikma 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Etoposid Hikma 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat enthält 20 mg Etoposid.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 100 mg Etoposid.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 200 mg Etoposid.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat enthält 400 mg Etoposid.

Jede Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat enthält 500 mg Etoposid.

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 1000 mg Etoposid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 20 mg Benzylalkohol pro ml.

Dieses Arzneimittel enthält 260,6 mg Ethanol (96%) pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Arzneimittel ist eine klare, schwach gelbe Lösung, welche im Wesentlichen frei von Partikeln ist. pH: 3,1 – 4,0

Osmolarität: 338 – 404 mOsm/kg

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Etoposid Hikma ist in Kombination mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika angezeigt zur Erstlinienbehan­dlung von rezidiviertem oder refraktärem Hodenkrebs bei Erwachsenen.

Etoposid Hikma ist in Kombination mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika angezeigt zur Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Erwachsenen.

Etoposid Hikma ist in Kombination mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika angezeigt zur Behandlung des Hodgkin-Lymphoms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten.

Etoposid Hikma ist in Kombination mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika angezeigt zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten.

Etoposid Hikma ist in Kombination mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika angezeigt zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten.

Etoposid Hikma ist für die Erstlinien- und Zweitlinientherapie in Kombination mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika angezeigt für die Behandlung der gestationsbedin­gten, trophoblastischen HochrisikoNeoplasie bei Erwachsenen.

Etoposid Hikma ist in Kombination mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika angezeigt zur Behandlung des nicht-epithelialen Ovarialkarzinoms bei Erwachsenen.

Etoposid Hikma ist angezeigt für die Behandlung des Platin-resistenten/re­fraktären epithelialen Ovarialkarzinoms bei Erwachsenen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Etoposid Hikma darf nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln verabreicht und überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Etoposid bei erwachsenen Patienten beträgt 50–100 mg/m2/Tag an den Tagen 1 bis 5 oder 100 120 mg/m2 an den Tagen 1, 3 und 5 alle 3 bis 4 Wochen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die für die zu behandelnde Erkrankung angezeigt sind. Die Dosierung ist unter Berücksichtigung der myelosuppressiven Wirkung anderer Arzneimittel in der Kombination oder der Wirkungen einer vorherigen Strahlentherapie oder Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.4), die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben könnte, zu modifizieren. Die Dosis nach der Anfangsdosis ist anzupassen, wenn die Neutrophilenzahl länger als 5 Tage unter 500 Zellen/mm3 liegt. Darüber hinaus muss die Dosis bei Auftreten von Fieber, Infektionen oder bei einer Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm3, die nicht erkrankungsbedingt ist, angepasst werden. Folgende Dosen sind bei Toxizitäten von Grad 3 oder 4 oder bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min anzupassen. Bei einer auf 15–50 ml/min abgesunkenen Kreatinin-Clearance wird eine Dosisreduktion um 25% empfohlen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen ist bei der Handhabung von Etoposid Vorsicht geboten. Nach versehentlicher Exposition gegenüber Etoposid können Hautreaktionen auftreten. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Bei Kontakt von Etoposid Hikma mit der Haut oder Schleimhaut, die Haut sofort mit Wasser und Seife waschen und die Schleimhaut mit Wasser spülen (siehe Abschnitt 6.6).

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel enthält Benzylalkohol. Zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen, die vor Beginn des Behandlungszyklus zu beachten sind, siehe Abschnitt 4.4.

Hodgkin-Lymphom; Non-Hodgkin-Lymphom; akute myeloische Leukämie

Etoposid wurde bei pädiatrischen Patienten im Dosisbereich von 75 150 mg/m2/Tag für 2 bis 5 Tage in Kombination mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln angewendet. Das geeignete

Behandlungsschema sollte dem aktuellen, lokalen Standard-Behandlungspro­tokoll entsprechend gewählt werden.

Ovarialkarzinom; kleinzelliges Bronchialkarzinom; gestationsbedingte trophoblastische Neoplasie; Hodenkrebs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etoposid bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (Alter > 65 Jahre) ist nicht erforderlich, sofern keine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird auf Basis der gemessenen Kreatinin-Clearance die folgende Änderung der Anfangsdosis empfohlen.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml/min und bei dialysepflichtigen Patienten ist wahrscheinlich eine weitere Dosisreduktion erforderlich, da die Etoposid-Clearance bei diesen Patienten weiter reduziert ist (siehe Abschnitt 4.4). Die anschließende Dosierung bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung sollte sich nach der Verträglichkeit und der klinischen Wirkung richten (siehe Abschnitt 4.4). Da Etoposid und seine Metaboliten nicht dialysierbar sind, kann es vor und nach der Hämodialyse angewendet werden (siehe Abschnitt 4.9).

Etoposid 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss direkt vor der Anwendung entweder mit 5%-iger Glucoselösung oder mit 0,9%-iger Kochsalzlösung verdünnt werden, um eine Konzentration zwischen 0,2 und 0,4 mg/ml zu erhalten.

Etoposid wird als langsame intravenöse Infusion (meist über einen Zeitraum von 30–60 Minuten) angewendet (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Benzylalkohol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstof­fen oder anderen Lebendimpfstoffen ist bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4     besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Etoposid darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln verabreicht und überwacht werden. In allen Fällen, in denen die Anwendung von Etoposid für eine Chemotherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt die Notwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels gegen das Risiko von Nebenwirkungen abwägen. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn schwere Reaktionen auftreten, muss das Arzneimittel in der Dosis reduziert oder abgesetzt werden und es sind geeignete korrektive Maßnahmen nach der klinischen Beurteilung durch den Arzt einzuleiten.

Die Wiederaufnahme der Therapie mit Etoposid sollte mit Vorsicht und unter angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und des möglichen erneuten Auftretens von Toxizitäten erfolgen.

Eine dosislimitierende Knochenmarksup­pression ist die bedeutsamste Toxizität in Verbindung mit Etoposid. Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. Patienten, die mit Etoposid behandelt werden, müssen sowohl während als auch nach der Therapie sorgfältig und häufig im Hinblick auf eine Myelosuppression kontrolliert werden. Zu Beginn der Therapie und vor jeder nachfolgenden Dosis von Etoposid sollten die folgenden hämatologischen Parameter bestimmt werden: Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differenzialblut­bild. Bei vorausgegangener Radio- oder Chemotherapie ist vor dem Behandlungsbeginn mit Etoposid ein angemessenes Zeitintervall zur Erholung des Knochenmarks einzuplanen. Etoposid darf nicht bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1.500 Zellen/mm3 oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 100.000 Zellen/mm3 angewendet werden, sofern diese Werte nicht durch eine maligne Erkrankung bedingt sind. Die auf die initiale Dosis folgenden Dosen sollten angepasst werden, wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm3 absinkt oder mit Fieber oder einer Infektion einhergeht, wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm3 absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder wenn die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt.

Schwere Myelosuppression mit daraus resultierenden Infektionen oder Blutungen können auftreten. Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Therapie mit Etoposid wirksam zu behandeln.

Über das Auftreten einer akuten Leukämie mit oder ohne myelodysplastisches Syndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit Etoposid in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln behandelt wurden.

Weder das kumulative Risiko noch die prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung einer sekundären Leukämie sind bekannt. Welche Rolle dabei sowohl die Verabreichungssche­mata als auch die kumulativen Dosen von Etoposid spielen, konnte noch nicht eindeutig geklärt werden.

In einigen Fällen wurde bei Patienten mit sekundärer Leukämie, die Epipodophyllotoxine erhalten hatten, eine Chromosomenanomalie bei 11q23 beobachtet. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei Patienten, die nach der Behandlung mit Chemotherapies­chemata ohne Epipodophyllotoxine eine sekundäre Leukämie entwickelten und bei de novo auftretenden Leukämien festgestellt. Ein weiteres Merkmal, das eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie kennzeichnet, scheint eine kurze Latenzzeit zu sein; so beträgt die mediane Dauer bis zur Entwicklung einer Leukämie etwa 32 Monate.

Ärzte müssen mit einem möglichen Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion aufgrund von Etoposid rechnen, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Hypotonie manifestieren und zum Tode führen kann. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

Etoposid muss sofort abgesetzt werden, blutdrucksteigernde Arzneimittel, Kortikosteroide, Antihistaminika oder Plasmaexpander sind anschließend nach Ermessen des Arztes zu verabreichen. Ein erhöhtes Risiko für infusionsbedingte allergische Reaktionen wurde beobachtet, wenn während der Verabreichung von Etoposid Inlinefilter verwendet wurden. Inlinefilter sollten nicht verwendet werden.

Etoposid ist ausschließlich als langsame intravenöse Infusion (normalerweise über 30–60 Minuten) zu verabreichen, da Hypotonie als mögliche Nebenwirkung einer schnellen intravenösen Injektion berichtet worden ist.

Während der Anwendung von Etoposid können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Arzneimittelve­rabreichung engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen.

Mit einer erhöhten Exposition gegenüber Etoposid ist ein niedriger Serumalbuminspiegel verbunden. Daher kann bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel das Risiko für Etoposid-assoziierte Toxizitäten erhöht sein.

Über reversibles akutes Nierenversagen, vor allem bei Kindern, wurde bei Gabe hoher Dosen (2.220 mg/m2 oder 60 mg/kg) von Etoposid und Ganzkörperbes­trahlung im Zusammenhang mit einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation berichtet. Die Nierenfunktion sollte vor und nach der Gabe von Etoposid solange kontrolliert werden bis diese vollständig wiederhergestellt wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl = 15–50 ml/min) oder schwerer (CrCl < 15 ml/min) Nierenfunktion­sstörung unter Hämodialyse sollte Etoposid mit einer reduzierten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologische Parameter sollten gemessen und Dosisanpassungen in nachfolgenden Zyklen in Betracht gezogen werden, basierend auf der hämatologischen Toxizität und der klinischen Wirkung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte aufgrund des Risikos einer Akkumulation regelmäßig die Leberfunktion überwacht werden.

Über Tumorlysesyndrom (mit zum Teil fatalem Ausgang) wurde nach der Anwendung von Etoposid zusammen mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Eine engmaschige Überwachung der Patienten ist erforderlich, um frühe Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu erkennen, insbesondere bei Patienten mit

Risikofaktoren wie z. B. voluminösen behandlungsem­pfindlichen Tumoren und Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit einem Risiko für diese Behandlungskom­plikation sind zusätzliche geeignete Präventionsmaßnah­men in Betracht zu ziehen.

Aufgrund der mutagenen Wirkung von Etoposid ist sowohl für männliche als auch für weibliche Patienten während der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung erforderlich, die bis zu 6 Monate nach Behandlungsende beizubehalten ist. Bei Kinderwunsch nach Abschluss der Behandlung ist unbedingt eine genetische Beratung vorzunehmen. Da Etoposid möglicherweise die männliche Fertilität verringert, kann zum Zweck einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält 260,0 mg Alkohol (Ethanol) pro ml.

Die Menge in 5 ml dieses Arzneimittels entspricht 32 ml Bier oder 13 ml Wein.

Die Menge in 10 ml dieses Arzneimittels entspricht 64 ml Bier oder 27 ml Wein.

Die Menge in 20 ml dieses Arzneimittels entspricht 128 ml Bier oder 53 ml Wein.

Eine Dosis von 150 mg/m²/Tag dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Frühgeborenen mit einem Körpergewicht von 2 kg, würde einer Exposition von 156 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 26 mg/100 ml führen kann.

Eine Dosis von 150 mg/m²/Tag dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Neugeborenen mit einem Körpergewicht von 3,5 kg, würde einer Exposition von 134 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen,was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration auf ungefähr 22 mg/100 ml führen kann.

Eine Dosis von 120 mg/m²/Tag dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 37,97 mg Ethanol /kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration auf ungefähr 6,3 mg/100 ml führen kann.

Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/ 100 ml.

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z.B. Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselka­pazität.

Der Alkohol in diesem Arzneimittel hat wahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder. Dazu gehören Schläfrigkeit und Verhaltensände­rungen. Es kann auch zu Beeinträchtigungen der Konzentration­sfähigkeit und der Fähigkeit zur Teilnahme an körperlichen Aktivitäten kommen.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da sie sich auf die Urteilsfähigkeit und die Reaktionsgeschwin­digkeit auswirkt.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Patienten mit Epilepsie oder Leberproblemen, bei Schwangeren oder Stillenden und Alkoholkranken.

Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

Benzylalkohol

Etopsoid Hikma enthält Benzylalkohol. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen („Gasping-Syndrom“) und Todesfällen bei Neugeborenen verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.

Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.

Große Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber-oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Wenden Sie Etoposid nicht bei einem neugeborenen Baby (jünger als 4 Wochen) an und bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht für länger als eine Woche.

Wenden Sie Etoposid nicht bei Schwangeren oder bei Frauen, die stillen, an, da sich im Körper große Mengen Benzylalkohol anreichern und Nebenwirkungen verursachen können (so genannte „metabolische Azidose“) (siehe Abschnitt 4.6.).

Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 80 mg Polysorbat pro ml.

Bei Frühgeborenen wurde ein lebensbedrohliches Syndrom mit Leber- und Nierenversagen, Verschlechterung der Lungenfunktion, Thrombozytopenie und Aszites mit der Anwendung eines injizierbaren Vitamin-E-Produktes, das Polysorbat 80 enthält, in Verbindung gebracht.

Das Risiko bei einer gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern, sollte berücksichtigt werden.

4.5     wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Etoposid

Die gleichzeitige Gabe hoher Ciclosporin-Dosen, die zu Plasmakonzentra­tionen über 2.000 ng/ml führen, mit oralem Etoposid führte zu einem 80%igen Anstieg der Etoposid-Exposition (AUC) und zu einer 38%igen Reduktion der Gesamtkörper-Clearance von Etoposid im Vergleich zur Einzelgabe.

Eine gleichzeitige Cisplatin-Therapie ist mit einer herabgesetzten Gesamtkörper-Clearance von Etoposid assoziiert.

Eine gleichzeitige Phenytoin-Therapie geht mit einer erhöhten Etoposid-Clearance und verminderter Wirksamkeit einher. Andere Enzym-induzierende antiepileptische Therapien können mit einer erhöhten Clearance und verminderter Wirksamkeit von Etoposid assoziiert sein.

In vitro beträgt die Plasmaprotein­bindung 97%. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaprotein­bindung verdrängen.

Wirkung von Etoposid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Antiepileptika und Etoposid Hikma kann zu einer verminderten Anfallskontrolle aufgrund der pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln führen.

Die gleichzeitige Gabe von Warfarin und Etoposid kann zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) führen. Die engmaschige Überwachung der INR wird empfohlen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Anwendung von Gelbfieberimpfstoff ist mit einem erhöhten Risiko einer tödlichen systemischen Impfkrankheit verbunden. Lebendimpfstoffe sind bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die vorherige oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel mit ähnlicher myelosuppressiver Wirkung wie Etoposid kann additive oder synergistische Effekte auslösen (siehe Abschnitt 4.4).

In präklinischen Experimenten wurden Kreuzresistenzen zwischen Anthracyclinen und Etoposid berichtet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6      fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen/Empfängnis­verhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen müssen geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden, um eine Schwangerschaft während der Etoposid-Therapie zu verhindern. Etoposid wirkte teratogen bei Mäusen und Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während der Behandlung sowie für 6 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kinderwunsch nach Abschluss der Behandlung ist eine genetische Beratung zu empfehlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Etoposid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Grundsätzlich kann Etoposid den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Etoposid Hikma sollte während der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert die Behandlung mit Etoposid. Gebärfähige Frauen müssen darüber aufgeklärt werden, dass eine Schwangerschaft zu vermeiden ist. Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn während der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine Schwangerschaft auftritt, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Etoposid geht in die Muttermilch über. Etoposid besitzt das Potenzial für schwere Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob abzustillen ist oder ob auf die Behandlung mit Etoposid Hikma verzichtet wird. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.3).

Benzylalkohol geht möglicherweise in die Muttermilch über und kann vom Säugling oral aufgenommen werden.

Fertilität

Da Etoposid möglicherweise die männliche Fertilität verringert, kann zum Zweck einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung in Betracht gezogen werden.

4.7     auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Etoposid kann Nebenwirkungen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dazu gehören Müdigkeit, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Rindenblindheit, Überempfindlichke­itsreaktionen mit Hypotonie. Patienten, bei denen solche Nebenwirkungen auftreten, sollte empfohlen werden, das Führen von Kraftfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu unterlassen.

4.8     nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Eine dosisbegrenzende Knochenmarkhemmung ist die bedeutendste Toxizität einer Therapie mit Etoposid. In klinischen Studien, in denen Etoposidphosphat als Monotherapie mit einer Gesamtdosis von ≥ 450 mg/m2 verabreicht wurde, waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades Leukopenie (91%), Neutropenie (88%), Anämie (72%), Thrombozytopenie (23%), Asthenie (39%), Übelkeit und/oder Erbrechen (37%), Alopezie (33%) sowie Schüttelfrost und/oder Fieber (24%).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen von Etoposid wurden in klinischen Studien und nach der Marktzulassung berichtet.

Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeit ist durch die folgenden Kategorien definiert:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In den nachfolgenden Abschnitten wird die Häufigkeit von Nebenwirkungen (als

Durchschnittspro­zentwert) aus klinischen Studien mit einer Etoposid-Monotherapie dargestellt.

Hämatologische Toxizität

Fälle von Myelosuppression mit fatalem Ausgang wurden nach Verabreichung von Etoposid berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Myelosuppression ist meist dosislimitierend. Das Knochenmark erholt sich für gewöhnlich bis zum 20. Tag. Es liegen keine Berichte über eine kumulative Toxizität vor.

In Abhängigkeit von der Art der Anwendung und dem Behandlungsschema tritt der Granulozyten- und Thrombozyten-Nadir ungefähr 10–14 Tage nach der Gabe von Etoposid auf. Bei intravenöser Anwendung wird der Nadir in der Regel früher erreicht als bei oraler Gabe.

Eine Leukopenie bzw. eine schwere Leukopenie (weniger als 1.000 Zellen/mm3) wurde bei 91% bzw. 17% der Patienten unter Etoposid beobachtet. Eine Thrombozytopenie bzw. schwere Thrombozytopenie (weniger als 50.000 Thrombo­zyten/mm3) wurde bei 23% bzw. 9% der Patienten unter Etoposid beobachtet. Berichte über Fieber und Infektionen waren bei Patienten mit Neutropenie unter EtoposidBehandlung ebenfalls sehr häufig. Es wurde über Blutungen berichtet.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten von Etoposid. Übelkeit und Erbrechen können in der Regel durch eine antiemetische Behandlung kontrolliert werden.

Alopezie

Bei bis zu 66% der Patienten unter Etoposid wurde eine reversible Alopezie beobachtet, die sich zu einer völligen Kahlheit entwickeln kann.

Hypotonie

Nach schneller intravenöser Gabe wurde bei Patienten unter Etoposid eine vorübergehende Hypotonie berichtet, die nicht mit Kardiotoxizität oder EKG-Veränderungen verbunden war. Die Hypotonie spricht normalerweise auf die Beendigung der Etoposid-Infusion und/oder die Einleitung anderer unterstützender Therapiemaßnahmen an. Bei Wiederaufnahme der Infusion sollte eine niedrigere Infusionsgeschwin­digkeit gewählt werden. Eine verzögerte Hypotonie wurde nicht beobachtet.

Hypertonie

In klinischen Studien mit Etoposid wurden Episoden von Hypertonie berichtet. Wenn bei einem Patienten unter Etoposid eine klinisch signifikante Hypertonie auftritt, sollte eine geeignete unterstützende Therapie eingeleitet werden.

Überempfindlichke­it

Während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Etoposid wurde über das Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen berichtet. Welche Rolle die Konzentration oder die Infusionsrate bei der Entwicklung von anaphylaktischen Reaktionen spielt, ist ungewiss. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Anaphylaktische Reaktionen können bei der ersten Dosis von Etoposid auftreten.

Anaphylaktische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4) mit Schüttelfrost, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe, Diaphorese, Fieber, Pruritus, Hypertonie oder Hypotonie, Synkope, Übelkeit und Erbrechen wurden bei 3% (7 von 245 Patienten, die in 7 klinischen Studien mit Etoposid behandelt wurden) der Patienten berichtet, die mit Etoposid behandelt wurden. Gesichtsrötung wurde bei 2% der Patienten und Hautausschläge bei 3% berichtet. Diese Reaktionen sprachen in der Regel sofort auf die Beendigung der Infusion und die Verabreichung von blutdruckstei­gernden Arzneimitteln, Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Plasmaexpandern an.

Unter Etoposid wurden außerdem Bronchospasmen mit tödlichem Ausgang berichtet. Apnoe mit spontan wiedereinsetzender Atmung nach Beendigung der Infusion wurde ebenfalls berichtet.

Metabolische Komplikationen

Nach der Anwendung von Etoposid in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika wurde über ein (manchmal tödlich verlaufendes) Tumorlysesyndrom berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Akutes Nierenversagen

Nach Markteinführung wurde über reversibles akutes Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Patienten und Erwachsene wird dasselbe Sicherheitsprofil erwartet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Gesamtdosen von 2,4–3,5 g/m2, über 3 Tage verteilt intravenös verabreicht, führten zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität. Metabolische Azidose und schwere Lebertoxizität wurden bei Patienten beobachtet, die intravenös höhere Etoposid-Dosen erhielten als empfohlen. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Die Behandlung muss daher symptomatisch und unterstützend erfolgen und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden. Etoposid und seine Metaboliten sind nicht dialysierbar

5.

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Podophyllotoxin-Derivate ATC-Code: L01CB01

Wirkmechanismus

Die Hauptwirkung von Etoposid scheint in der späten S- und frühen G2-Phase des Zellzyklus von Säugerzellen stattzufinden. Es sind zwei dosisabhängige Reaktionen zu beobachten: bei hohen Konzentrationen (10 μg/ml oder mehr) werden die in die Mitose eintretenden Zellen lysiert; bei geringen Konzentrationen (0,3–10 μg/ml) wird verhindert, dass die Zellen in die Prophase eintreten. Der Zusammenbau der Mikrotubuli ist nicht betroffen. Die vorherrschende makromolekulare Wirkung von Etoposid scheint auf DNA-Doppelstrangbrüchen durch eine Interaktion mit der DNA-Topoisomerase-II oder durch Bildung freier Radikale zu beruhen. Etoposid verursacht in Küken-Fibroblasten einen Metaphasenarrest.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 18–29 Litern. Etoposid zeigt eine geringe Penetration in die Zerebrospinal­flüssigkeit. In vitro ist Etoposid stark an humane Plasmaproteine gebunden (97%). Sowohl bei Krebspatienten als auch bei gesunden Probanden korreliert die Proteinbindung von Etoposid mit der Serumalbuminkon­zentration (siehe Abschnitt 4.4). Bei Krebspatienten korreliert freies Etoposid signifikant mit Bilirubin.

Nach intravenöser Infusion zeigen die Cmax- und AUC-Werte eine ausgeprägte intra- und interindividuelle Variabilität.

Biotransformation

Der Hydroxysäure-Metabolit [4' Dimethyl-Epipodophyllinsäure-9-(4,6-O-Ethyliden-β-D-Glucopyranosid)] wird durch Öffnen des Laktonrings gebildet und lässt sich im Urin von Erwachsenen und Kindern nachweisen. Er liegt auch im menschlichen Plasma vor, vermutlich als trans Isomer. Glucuronid- und/oder Sulfat-Konjugate von Etoposid werden auch im menschlichen Urin ausgeschieden. Darüber hinaus wird bei der O-Demethylierung des Dimethoxyphenol­rings durch das CYP450-Isoenzym 3A4 das entsprechende Katechol gebildet.

Elimination

Bei intravenöser Verabreichung wird die Disposition von Etoposid am besten als zweiphasiger Prozess mit einer Distributionshal­bwertszeit von etwa 1,5 Stunden und einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit von 4–11 Stunden beschrieben. Die Gesamtkörper-Clearance-Werte reichen von 33–48 ml/min bzw. 16–36 ml/min/m2 und sind, ebenso wie die terminale Eliminationshal­bwertszeit, in einem Bereich von 100–600 mg/m2 dosisunabhängig. Nach intravenöser Gabe von 14C-Etoposid (100–124 mg/m2) betrug die mittlere Wiederfindungsrate der Radioaktivität im Urin 56% (45% der Dosis wurden als Etoposid ausgeschieden) und im Stuhl 44% der verabreichten Dosis nach 120 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Gesamtkörper-Clearance und die terminale Eliminationshal­bwertszeit sind über einen Bereich von 100–600 mg/m2 dosisunabhängig. Über denselben Dosisbereich steigen die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) linear mit der Dosis an.

Nierenfunktion­sstörung

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion zeigten eine verringerte Gesamtkörper-Clearance, erhöhte AUC und ein erhöhtes Steady-State-Verteilungsvolumen (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei erwachsenen Krebspatienten mit Leberfunktion­sstörungen ist die Gesamtkörper-Clearance von Etoposid nicht verringert.

Ältere Patienten

Obwohl geringe Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter zwischen Patienten ≤ 65 Jahren und > 65 Jahre beobachtet wurden, werden diese nicht als klinisch signifikant angesehen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern werden etwa 55% der Dosis innerhalb von 24 Stunden als Etoposid im Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Clearance von Etoposid beträgt 7–10 ml/min/m2 oder etwa 35% der Gesamtkörper-Clearance in einem Dosisbereich von 80–600 mg/m2. Etoposid wird daher durch renale und nicht-renale Prozesse, d. h. Metabolisierung und biliäre Exkretion, ausgeschieden. Bei Kindern sind die Auswirkungen einer Nierenerkrankung auf die Plasma-Clearance von Etoposid nicht bekannt. Bei Kindern sind erhöhte SGPT-Werte mit einer verminderten Gesamtkörper-Clearance des Arzneimittels verbunden. Auch eine vorangegangene Anwendung von Cisplatin kann bei Kindern eine verminderte Gesamtkörper-Clearance bewirken. Bei Kindern besteht ein inverser Zusammenhang zwischen den Plasma-Albumin-Spiegeln und der renalen Etoposid- Clearance.

Geschlecht

Obwohl geringe Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter zwischen den Geschlechtern beobachtet wurden, werden diese nicht als klinisch signifikant angesehen.

Arzneimittelwechsel­wirkung

In einer In-vitro-Studie zur Auswirkung von anderen Arzneistoffen auf die Bindung von 14C-Etoposid an humane Serumproteine verdrängten nur Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure, in üblichen In-vivo- Konzentrationen, proteingebundenes Etoposid (siehe Abschnitt 4.5).

5.3      präklinische daten zur sicherheit

Chronische Toxizität

Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie wurden bei Ratten und Mäusen beobachtet, während Hunde eine leichte reversible Verschlechterung der Leber- und Nierenfunktion zeigten. In den präklinischen Studien entsprach die höchste Expositionskon­zentration ohne beobachtbare schädliche Wirkung (Dosis gemessen in mg/m²) für diese Befunde ≥ etwa dem 0,05-fachen der höchsten beim Menschen angewendeten Dosis.

Historisch gesehen reagieren präklinisch untersuchte Spezies im Vergleich zum Menschen empfindlicher auf zytotoxische Wirkstoffe. Bei Ratten und Mäusen wurden Hodenatrophie, Spermatogeneses­törungen und Wachstumsverzöge­rung festgestellt.

Mutagenität

Etoposid wirkt in Säugetierzellen mutagen.

Reproduktionsto­xizität

In Tiermodellen wirkte Etoposid dosisabhängig embryotoxisch und teratogen.

Karzinogenes Potenzial

Aufgrund des Wirkmechanismus ist Etoposid als mögliches Humankarzinogen zu betrachten.

6.   pharmazeutische angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Citronensäure

Benzylalkohol

Polysorbat 80

Macrogol 300

Ethanol 96%

6.2      inkompatibilitäten

Etoposid Hikma darf bei der Anwendung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Nach Anbruch:

Die chemische und physikalische Stabilität des Konzentrats in der Durchstechflasche nach Anbruch wurde für bis zu 28 Tage bei Raumtemperatur, unter Lichteinwirkung und vor Licht geschützt, und für 28 Tage bei 2–8 °C, geschützt vor Licht, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden, außer die Art des Anbruchs schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung nach Anbruch verantwortlich.

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung verdünnt mit einer Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9% w/v) Injektionslösung oder einer Glucose 50 mg/ml (5% w/v) Injektionslösung zu einer Endkonzentration von 0,2 mg/ml wurde für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung verdünnt mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9% w/v) Injektionslösung oder Glukose 50 mg/ml (5% w/v) Injektionslösung zu einer Endkonzentration von 0,4 mg/ml wurde für bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort zu verwenden. Wenn die gebrauchsfertige Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich. Die Aufbewahrung von Infusionslösungen einer Konzentration von 0,2 mg/ml, bzw. 0,4 mg/ml sollte eine Dauer von 24 Stunden, bzw. 12 Stunden nicht überschreiten.

6.4     besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5      art und inhalt des behältnisses

Faltschachteln mit einer Typ I Durchstechflasche aus Glas mit 5, 10, 20, 25 oder 50 ml, verschlossen mit einem Stopfen aus Chlorbutylkautschuk und einer „Flip-Off“-Kappe.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Die Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten sind zu befolgen.

Bei der Handhabung von Zytostatika ist Vorsicht geboten. Es sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um eine Exposition zu verhindern. Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen ist bei der Handhabung und Herstellung einer Etoposidlösung Vorsicht geboten. Nach versehentlicher Exposition gegenüber Etoposid können Hautreaktionen auftreten. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Bei Kontakt von Etoposid mit Haut oder Schleimhaut die Haut sofort mit Wasser und Seife waschen und die Schleimhaut mit Wasser spülen.

Lösungen, die Anzeichen einer Ausfällung aufweisen, sind zu verwerfen.

Vor der Anwendung muss Etoposid Hikma entweder mit einer Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9% w/v) Injektionslösung oder einer Glucose 50 mg/ml (5% w/v) Injektionslösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration zwischen 0,2 mg/ml (z.B. 1 ml Konzentrat zu 99 ml Verdünnungslösung) bis 0,4 mg/ml (z.B. 2 ml Konzentrat zu 98 ml Verdünnungslösung) zu erhalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó 8, 8A – 8B

Fervença

2705–906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertrieb

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13

82152 Martinsried

Deutschland

8.   zulassungsnummer

2204854.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

23. Februar 2022

10.    stand der information

06/2024