Everofin® 2,5 mg Tabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT-TELS

Everofin^® 2,5 mg Tabletten

Everofin^® 5 mg Tabletten

Everofin^® 10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Everofin 2,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Everolimus.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung

Jede Tablette enthält 73,94 mg Lactose.

Everofin 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Everolimus.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung

Jede Tablette enthält 147,88 mg Lactose.

Everofin 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Everolimus.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung

Jede Tablette enthält 295,75 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

2,5 mg Tabletten: Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Tabletten (ungefähr 10 x 5 mm) mit der Prägung E9VS auf der einen und 2.5 auf der anderen Seite.

5 mg Tabletten: Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Tabletten (ungefähr 13 x 6 mm) mit der Prägung E9VS 5 auf einer Seite.

10 mg Tabletten: Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Tablette (ungefähr 16 x 8 mm) mit der Prägung E9VS 10 auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonrezeptor-positives, fortgeschrittenes Mammakarzinom

Everofin wird in Kombination mit Exemes-tan zur Therapie des Hormonrezeptor-posi-tiven, HER2/neu-negativen, fortgeschritte-nen Mammakarzinoms bei postmenopausa-len Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung angewendet, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.

Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs

Everofin ist zur Behandlung von inoperab-len oder metastasierten, gut oder mäßig dif-ferenzierten neuroendokrinen Tumoren pan-kreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert.

Neuroendokrine Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge Everofin ist zur Behandlung von inoperab-len oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2) nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestina-len oder pulmonalen Ursprungs bei Erwach-senen mit progressiver Erkrankung indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nierenzellkarzinom

Everofin ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom indiziert, bei denen es während oder nach ei-ner gegen VEGF gerichteten Therapie zu ei-ner Krankheitsprogression kommt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Everofin sollte von ei-nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebs-therapien besitzt.

Dosierung

Für die unterschiedlichen Dosierungssche-mata ist Everofin als 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Tabletten verfügbar.

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Everolimus einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange ein klini-scher Nutzen beobachtet wird oder bis inak-zeptable toxische Nebenwirkungen auftre-ten.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, son-dern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen Die Therapie von schwerwiegenden und/o-der inakzeptablen vermuteten Nebenwir-kungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder zeitweilige Unterbrechung der Everofin-Therapie erfordern. Bei Nebenwir-kungen mit Schweregrad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, beträgt die empfohlene tägliche Dosis 5 mg und darf nicht niedriger als 5 mg täglich sein.

Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Do-sisanpassungen bei bestimmten Nebenwir-kungen zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1 Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Everofin

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

• Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-

  Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg täglich.

• Mittelschwere Leberfunktionsstörungen

  (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich.

• Schwere Leberfunktionsstörungen

  (Child-Pugh C) – Everofin wird nur emp-fohlen, wenn der erwünschte Nutzen ge-genüber dem Risiko überwiegt. In die-sem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täg-lich nicht überschritten werden. Dosisanpassungen sind durchzuführen, wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des Patienten während der Behandlung ändert (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evero-fin bei Kindern und Jugendlichen im Alter

von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es lie-gen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Everofin ist einmal täglich immer zur glei-chen Tageszeit und dann immer entweder während oder außerhalb der Mahlzeiten ein-zunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Die Evero-fin-Tabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tablet-ten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen wer-den.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be-standteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht infektiösen Pneumonitis han-delt es sich um einen Klasseneffekt der Ra-pamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden bei Patienten unter Everofin häufig berichtet (siehe Ab-schnitt 4.8). Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt töd-lich. Die Diagnose einer nicht infektiösen

Pneumonitis ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische o-der andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen aus-geschlossen wurden. Opportunistische In-fektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten in der Differentialdiagnose einer nicht infekti-ösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe nachfolgend unter „Infektionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlech-ternden respiratorischen Symptome unver-züglich zu melden.

Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, je-doch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit Everofin ohne Do-sisänderung fortgesetzt werden.

Wenn mäßige (Grad 2) oder schwere (Grad

1. 3) Symptome auftreten, kann der Einsatz von Kortikosteroiden angezeigt sein, bis die klinischen Symptome verschwinden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Be-handlung einer nicht infektiösen Pneumoni-tis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen

eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneu-monie (PJP, PCP) in Betracht gezogen wer-den.

Infektionen

Everolimus hat immunsuppressive Eigen-schaften und kann bei prädisponierten Pati-enten bakterielle, Pilz-, virale oder Proto-zoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumo-nie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidi-asis oder Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektio-nen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige die-ser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu Sepsis, respiratorischer oder Le-berinsuffizienz) und verliefen vereinzelt tödlich.

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everofin informiert sein. Vorbestehende In-fektionen müssen angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Everofin begonnen wird. Während der Einnahme von Everofin ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnosti-ziert wird, ist umgehend mit einer entspre-chenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Be-handlung mit Everofin zu erwägen.

Wenn eine invasive systemische Pilzinfek-tion diagnostiziert wird, ist die Everofin-Be-handlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden an-timykotischen Therapie zu behandeln.

Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsupp-ressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe ge-gen PJP/PCP ist in Erwägung zu ziehen, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder an-dere Immunsuppressiva benötigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atem-not, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äu-ßern, aber nicht darauf beschränkt sind, wur-den im Zusammenhang mit Everolimus be-obachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atem-funktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Everolimus (siehe Abschnitt 4.8). Eine Sto-matitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie anpostmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit Everolimus und Exemestanbehandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikoste-roidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspü-lung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann (siehe Ab-schnitt 5.1). Das Management einer Stoma-titis kann daher die prophylaktische und/o-der therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kor-tikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspü-lung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianver-bindungen enthalten, sollten allerdings ver-mieden werden, da sie den Zustand ver-schlechtern können.

Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfekti-onen und deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen. Antimykotika dürfen nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfek-tion diagnostiziert worden ist (siehe Ab-schnitt 4.5).

Fälle von Nierenversagen

Bei mit Everolimus behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (ein-schließlich akutem Nierenversagen) beo-bachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Pa-tienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion

Es wurde über einen meist geringfügigen Anstieg des Serum-Kreatinins und über Pro-teinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der Nierenfunktion, ein-schließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Se-rum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbe-ginn mit Everofin und danach in regelmäßi-gen Intervallen empfohlen.

Serumglukose

Es wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbe-ginn mit Everofin und danach in regelmäßi-gen Intervallen wird empfohlen. Eine häufi-gere Kontrolle wird empfohlen, wenn Ever-ofin gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie ver-ursachen könnten. Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Everofin eine opti-male glykämische Kontrolle erreicht wer-den.

Serumlipide

Es wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeri-dämie) berichtet. Es wird sowohl die Über-wachung von Cholesterin und der Triglyze-ride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Everofin und danach in regelmäßigen Inter-vallen, als auch die Behandlung mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.

Hämatologische Parameter

Es kam zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Everofin und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.

Funktionelle Karzinoide

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden wurde Everolimus plus Depot-Octreotid mit Pla-cebo plus Depot-Octreotid verglichen. Die Studie erreichte nicht ihren primären Wirk-samkeitsendpunkt (progressionsfreies Über-leben [PFS]), und die Interimanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) fa-vorisierte numerisch den Arm mit Placebo plus Depot-Octreotid. Daher sind die Sicher-heit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden nicht erwiesen.

Prognostische Faktoren bei neuroendokri-nen Tumoren mit Ursprung im Gastrointes-tinaltrakt oder in der Lunge

Bei Patienten mit nicht-funktionellen neuro-endokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs und guten prognosti-schen Faktoren zu Behandlungsbeginn wie z. B. Ileum als Ort des Primärtumors und normalen Chromogranin-A-Werten oder ohne Beteiligung der Knochen, sollte vor Beginn der Therapie mit Everofin eine indi-viduelle Nutzen-Risiko-Bewertung durch-geführt werden. Ein eingeschränkter Beweis eines Nutzens hinsichtlich PFS wurde in der Patienten-Subgruppe mit Primärtumor im Ileum berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des Mul-tidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) ist zu vermeiden. Wenn die gleich-zeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht wer-den. Eine Dosisanpassung von Everofin auf der Grundlage der vorausberechneten AUC kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren/ oder p-GP-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plas-makonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausrei-chenden Daten, die in dieser Situation Do-sierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige Behandlung mit Everofin und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit von Wechselwir-kungen darf Everofin nur mit Vorsicht zu-sammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden.

Wenn Everofin zusammen mit oral verab-reichten CYP3A4-Substraten mit einer en-gen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimo-zid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chini-din oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Ne-benwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Exposition gegenüber Everolimus war bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A), mittelschweren (Child-Pugh B) und schwe-ren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörun-gen erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Everofin wird nur für die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstö-rungen (Child-Pugh C) empfohlen, wenn der

erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Derzeit sind keine klinischen Daten zur Si-cherheit und Wirksamkeit verfügbar, die eine Empfehlung für Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunk-tion unterstützen.

Impfungen

Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everofin ver-meiden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Komplikationen bei der Wundheilung Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klas-seneffekt von Rapamycin-Derivaten, ein-schließlich Everolimus. Daher ist periopera-tiv Vorsicht bei der Anwendung von Evero-fin geboten.

Komplikationen bei Strahlentherapie Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenöso-phagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfälle wurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem Zusam-menhang mit einer Strahlentherapie einneh-men, da es zu einer Verstärkung der Strah-lentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.

Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berich-tet, die in der Vergangenheit eine Strahlen-therapie erhalten hatten. Falls ein RRS auf-tritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendi-gung der Therapie mit Everolimus in Be-tracht gezogen werden.

Warnungen zum sonstigen Bestandteil Lac-tose

Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhi-bitor des p-GP. Deshalb kann die Absorp-tion und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst wer-den, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wir-ken. In vitro wirkt Everolimus als kompeti-tiver Inhibitor von CYP3A4 und als ge-mischter Inhibitor von CYP2D6.

In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren und -In-duktoren gelistet.

CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhö-hen

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blut-konzentrationen von Everolimus erhöhen.

CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus ver-mindern

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentra-tionen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermin-dern.

Tabelle 2 Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen

bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer Zunahme der C_max von Midazolam um 25 % und der AUC_(0-inf) von Midazolam um 30 % führte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von in-testinalem CYP3A4 durch Everolimus zu-rückzuführen. Daher könnte Everolimus die

Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebe-nen oralen CYP3A4-Substraten beeinflus-sen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu er-warten (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Depot-Octreotid führte zu einem Anstieg der C_min von Octreotid mit einem Quotient

des geometrischen Mittels (Everolimus/Pla-cebo) von 1,47. Eine klinisch relevante Aus-wirkung hiervon auf die Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit fortgeschritte-nen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht gezeigt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Exemestan führte zu einer Erhöhung von C_min und C_2h von Exemestan um 45% bzw. 64%. Die entsprechenden Östradiolspiegel waren jedoch im Steady-State (4 Wochen) in den beiden Behandlungsarmen nicht unter-schiedlich. Eine Zunahme der Nebenwir-kungen von Exemestan wurde bei Patientin-nen mit Hormonrezeptor-positivem, fortge-schrittenem Mammakarzinom unter der Kombinationstherapie nicht beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der Exemestanspiegel einen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit hat.

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme beste-hen (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen

Während der Behandlung mit Everofin ist die Immunreaktion auf die Impfung mög-licherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sind wäh-rend der Behandlung mit Everofin zu ver-meiden (siehe Abschnitt 4.4). Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewen-dete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Ty-phus-TY21a-Vakzine.

Strahlentherapie

Eine Verstärkung der Toxizität einer Strah-lentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimus erhalten haben (siehe Ab-schnitte 4.4 und 4.8).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep-tion bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh-rend der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z.

B. nicht östrogenhaltige hormonelle Metho-den der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tu-benligatur, vollständige Abstinenz, Barri-ere-Methoden [zum Einnehmen, zur Injek-tion oder Implantation], intrauterine Metho-den [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden. Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeu-gen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwan-geren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und Fetotoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Everolimus während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode an-wenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der Be-handlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Das Potenzial von Everolimus, bei männli-chen und weiblichen Patienten zu Unfrucht-barkeit zu führen, ist nicht bekannt, aller-dings wurde bei weiblichen Patienten Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und an-dere Menstruationsunregelmäßigkeiten) und damit verbunden eine Störung des Gleichge-wichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet. Basierend auf präklinischen Er-gebnissen könnte es bei der Behandlung mit Everolimus zu einer Einschränkung der männlichen und weiblichen Fertilität kom-men (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Everofin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen ha-ben. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Everofin Ermüdung auftritt.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammen-gefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit Everolimus in elf klinischen Studien, beste-hend aus fünf randomisierten, doppelblin-den, placebokontrollierten Phase-III-Studien und sechs offenen Phase-I- und Phase-II-Studien, in den zugelassenen Indi-kationen, behandelt wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufig-keit ≥1/10) der zusammengefassten Sicher-heitsdaten waren (Reihenfolge nach abneh-mender Häufigkeit): Stomatitis, Hautaus-schlag, Fatigue, Diarrhö, Infektionen, Übel-keit, verringerter Appetit, Anämie, Dysgeu-sie, Pneumonitis, periphere Ödeme, Hyper-glykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsver-lust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Hus-ten und Kopfschmerzen.

Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 (Häufigkeit ≥1/100, <1/10) waren Stomati-tis, Anämie, Hyperglykämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hy-pophosphatämie, Hautausschlag, Hyperto-nie, Pneumonie, Erhöhung der Alaninami-notransferase (ALT), Erhöhung der Asparta-taminotransferase (AST) und Diabetes mel-litus. Die Schweregrade entsprechen der CTCAE-Version 3.0 und 4.03.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun-gen

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus der Auswertung der zusammengefassten Sicherheitsdaten. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse und Häufigkeit ge-listet. Bei der Bewertung werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge-legentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeits-gruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen

^b Schließt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht einzeln aufgeführt sind. ^c Beinhaltet (sehr häufig) Pneumonitis, (häufig) interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-alveoläre Blutung, Lungentoxizität und Alveolitis. ^d Beinhaltet (sehr häufig) Stomatitis, (häufig) aphthöse Stomatitis, Mund- und Zungenulzera und (gelegentlich) Glossody-nie, Glossitis.

^e Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 10 und 55 Jahren in den zusammengefassten Daten. ^f Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden ^g Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Berichten nach der Markeinführung bekannt. Die Häufigkeit wurde auf der Grundlage der zusammengefassten Daten aus den onkologischen Studien bestimmt.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwir-

kungen

In klinischen Studien und Spontanberichten

nach Markteinführung war Everolimus mit

dem Auftreten von schweren Fällen einer

Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödli-

chem Ausgang, verbunden. Das Wiederauf-

treten einer Infektion ist ein erwartetes Er-

eignis während der Immunsuppression.

In klinischen Studien und in der Spontaner-

fassung nach Markteinführung wurde

Everolimus mit dem Auftreten von Nieren-

versagen (einschließlich letalem Ausgang)

und Proteinurie verbunden. Die Überwa-

chung der Nierenfunktion wird empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien und in Spontanberich-

ten nach Markteinführung wurde

Everolimus mit Fällen von Amenorrhö (se-

kundäre Amenorrhö und andere Menstrua-

tionsunregelmäßigkeiten) in Verbindung ge-

bracht.

In klinischen Studien und in Spontanberich-

ten nach Markteinführung wurde

Everolimus mit Fällen einer Pneumocystis-

jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP),

einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe

Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien und Spontanberichten

nach Markteinführung wurden Angioödeme

mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines

ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt

4.4).

Ältere Patienten

In den zusammengefassten Sicherheitsdaten

waren 37 % der mit Everolimus behandelten

Patienten ≥65 Jahre alt. Die Anzahl an Pati-

enten mit Nebenwirkungen, die zu einem

Absetzen des Arzneimittels führten, war bei

Patienten ab 65 Jahren erhöht (20 % vs.

13 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die

zu einem Absetzen führten, waren Pneumo-

nitis (einschließlich interstitielle Lungen-

krankheit), Stomatitis, Fatigue und Dysp-

noe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-

kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei-mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Ver-träglichkeit war bei Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg akzeptabel. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstüt-zende Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo-plastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EG02

Wirkmechanismus

Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin)Inhi-bitor. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen humanen Tu-moren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Da-bei wird ein Komplex gebildet, der die Ak-tivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung des mTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der Re-gulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Re-duktion der Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryoti-schen Elongationsfaktor-4E-Bindungspro-teins (4EBP-1). Man nimmt an, dass S6K1 die Aktivierungsfunktion der Domäne 1 des Östrogenrezeptors phosphoryliert, der für die ligandenunabhängige Rezeptoraktivie-rung verantwortlich ist. Everolimus redu-ziert den Spiegel des vaskulären endothelia-len Wachstumsfaktors (VEGF), der die Pro-zesse der Tumorangiogenese fördert.

Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutge-fäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo die Glykolyse in soliden Tumoren vermin-dert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Hormonrezeptor-positives fortgeschrittenes Mammakarzinom

An der BOLERO-2-Studie (Studie CRAD001Y2301), einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-III-Studie mit Everolimus + Exemestan versus Placebo + Exemestan, nahmen post-menopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2/neu-negativem, fortge-schrittenem Mammakarzinom teil, die nach einer Therapie mit Letrozol oder Anastrozol ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine Progression der Erkrankung auftrat. Die Randomisierung war stratifiziert nach doku-mentiertem Ansprechen auf eine vorange-gangene Hormontherapie und nach Vorhan-densein von viszeralen Metastasen. Das An-sprechen auf eine frühere Hormontherapie war definiert entweder als (1) dokumentier-ter klinischer Nutzen mindestens einer früheren Hormontherapie im fortgeschritte-nen Stadium (komplettes Ansprechen [CR], partielles Ansprechen [PR], stabile Erkran-kung über ≥24 Wochen) oder (2) adjuvante Hormontherapie vor Auftreten eines Re-zidivs über mindestens 24 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches anhand der RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien durch den Prüfarzt beurteilt wurde (lokale radiolo-gische Untersuchung). Unterstützende PFS-Auswertungen wurden durch eine unabhän-gige, zentrale radiologische Beurteilung durchgeführt.

Sekundäre Endpunkte umfassten das Ge-samtüberleben (OS), die objektive An-sprechrate, die Rate des klinischen Nutzens, Sicherheit, Veränderung der Lebensqualität (QoL) und die Zeitdauer bis zu einer Ver-schlechterung im ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Insgesamt wurden 724 Patientinnen im Ver-hältnis 2:1 auf Everolimus (10 mg täglich) + Exemestan (25 mg täglich) (n = 485) oder auf Placebo + Exemestan (25 mg täglich) (n = 239) randomisiert. Zum Zeitpunkt der fi-nalen Auswertung zum Gesamtüberleben betrug die mediane Behandlungsdauer mit

Everolimus 24,0 Wochen (1,0-199,1 Wo-chen). Die mediane Behandlungsdauer mit Exemestan war in der Everolimus + Exemestan-Gruppe mit 29,5 Wochen (1,0-199,1) im Vergleich zu 14,1 Wochen (1,0-156,0) länger als in der Placebo + Exemes-tan-Gruppe.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für den pri-mären Endpunkt wurden anhand der ab-schließenden PFS-Auswertung ermittelt (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Patien-tinnen im Placebo-plus-Exemestan-Arm wurden zum Zeitpunkt der Krankheitspro-gression nicht auf Everolimus umgestellt.

Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse aus BOLERO-2

Abbildung 1 BOLERO-2 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)

Der geschätzte Behandlungseffekt auf das PFS wurde durch geplante Subgruppen-Analysen des Prüfarzt-beurteilten PFS un-terstützt. Bei allen analysierten Subgruppen (Alter, Wirksamkeit einer früheren Hormon-therapie, Anzahl der betroffenen Organe, Status der Knochenmetastasen zu Behand-lungsbeginn und Vorhandensein von vis-zeralen Metastasen, wichtigste demographi-sche und prognostische Subgruppen) wurde ein positiver Behandlungseffekt unter Everolimus + Exemestan beobachtet. Die geschätzte Hazard Ratio (HR) lag im Ver-gleich zu Placebo + Exemestan bei 0,25 bis 0,60.

In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied der Zeit bis zu einer Ver-schlechterung von ≥5% in den globalen und funktionalen Skalen des QLQ-C30 beobach-tet.

In der BOLERO-6-Studie (Studie CRAD001Y2201), einer dreiarmigen, rand-omisierten, offenen Phase-II-Studie mit Everolimus in Kombination mit Exemestan

versus Everolimus allein versus Capeci-tabin, wurden postmenopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2/neu ne-gativem, lokal fortgeschrittenem, wieder-kehrendem oder metastasierendem Mammakarzinom behandelt, die nach vor-heriger Gabe von Letrozol oder Anastrozol ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine Progression der Erkrankung auftrat.

Primärer Endpunkt der Studie war die Schät-zung der HR des PFS für Everolimus + Exemestan versus Everolimus allein. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Schätzung der HR des PFS für Everolimus + Exemestan versus Capecitabin.

Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Beurteilung des OS, der objek-tiven Ansprechrate, der Rate des klinischen Nutzens, die Sicherheit, die Zeitdauer bis zu einer Verschlechterung im ECOG-Performance-Status, die Zeitdauer bis zu ei-ner Verschlechterung der QoL und die Be-handlungszufriedenheit (TSQM). Formale statistische Vergleiche waren nicht vorgese-hen.

Insgesamt wurden 309 Patienten im Verhält-nis 1:1:1 auf die Kombination Everolimus (10 mg täglich) + Exemestan (25 mg täglich) (n = 104), Everolimus allein (10 mg täglich) (n = 103) oder Capecitabin (2 Wochen lang eine Dosis von 1.250 mg/m2 zweimal täg-lich, gefolgt von einer Woche Pause, 3-Wo-chen-Zyklus) (n = 102) randomisiert. Am Stichtag betrug die mediane Behandlungs-dauer 27,5 Wochen (Bereich: 2,0-165,7) im Everolimus + Exemestan-Arm, 20 Wochen (1,3-145,0) im Everolimus-Arm und 26,7 Wochen (1,4-177,1) im Capecitabin-Arm.

Das Ergebnis der abschließenden PFS-Analyse mit 154 beobachteten PFS-Ereignissen, die auf der Beurteilung durch den lokalen Prüfarzt beruhen, zeigte eine ge-schätzte HR von 0,74 (90 %-KI: 0,57; 0,97) zugunsten des Everolimus + Exemestan-Arms im Vergleich zum Everolimus-Arm. Das mediane PFS lag bei 8,4 Monaten (90 %-KI: 6,6; 9,7) bzw. 6,8 Monaten (90 %-KI: 5,5; 7,2).

Abbildung 2 BOLERO-6 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt)

Basierend auf insgesamt 148 beobachteten Ereignissen lag die geschätzte HR beim wichtigsten sekundären Endpunkt PFS bei 1,26 (90 %-KI: 0,96; 1,66) zugunsten von Capecitabin gegenüber dem Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm.

Die Ergebnisse des sekundären Endpunkts OS waren nicht konsistent mit dem primären Endpunkt PFS, wobei ein Trend zu beobach-ten war, der den Arm favorisierte, in dem Everolimus allein gegeben wurde. Die ge-schätzte HR lag beim Vergleich des OS im Everolimus-Arm im Verhältnis zum Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm bei 1,27 (90 %-KI: 0,95; 1,70). Die ge-schätzte HR beim Vergleich des OS im Everolimus + Exemestan-Kombinationsarm im Verhältnis zum Capecitabin-Arm lag bei 1,33 (90 %-KI: 0,99; 1,79).

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs (pNET) In RADIANT-3 (CRAD001C2324), einer multizentrischen, randomisierten Doppel-blindstudie der Phase III zu Everolimus plus beste unterstützende Behandlung (“best sup-portive care“ = BSC) versus Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pNET, wurde ein statistisch signifikanter

klinischer Nutzen von Everolimus gegen-über Placebo in Form einer 2,4-fachen Ver-längerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) (11,04 Monate versus 4,6 Monate) nachgewiesen (HR=0,35; 95 %-KI: 0,27–0,45; p<0,0001) (siehe Ta-belle 5 und Abbildung 3).

RADIANT-3 schloss Patienten mit gut oder mäßig differenzierten fortgeschrittenen pNET ein, bei denen in den vorangegange-nen 12 Monaten eine Krankheitsprogression festgestellt wurde. Die Behandlung mit So-matostatin-Analoga war als Bestandteil des BSC erlaubt.

Primärer Endpunkt der Studie war das PFS gemäß RECIST-Kriterien (Response Evalu-ation Criteria in Solid Tumors). Nach doku-mentierter radiologischer Progression konnte der Prüfarzt die Verblindung aufhe-ben. Patienten, die der Placebo-Gruppe an-gehört hatten, konnten anschließend offen Everolimus erhalten.

Sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, objektive Ansprechrate, Dauer der Remis-sion und Gesamtüberleben (OS = overall survival).

Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhält-nis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Everolimus 10 mg/Tag (n=207) oder Pla-cebo (n=203). Die Demographien beider Gruppen waren gut ausgeglichen (medianes Alter 58 Jahre, 55 % Männer, 78,5 % Kau-kasier). In beiden Armen hatten 58 % der Patienten zuvor eine systemische Therapie erhalten. Die mediane Dauer der verblinde-ten Studienbehandlung betrug 37,8 Wochen (Bereich 1,1 bis 129,9 Wochen) für Patien-ten unter Everolimus und 16,1 Wochen (Be-reich 0,4 bis 147,0 Wochen) für Patienten unter Placebo.

Nach Krankheitsprogression oder Entblin-dung der Studie wechselten 172 von 203 (84,7 %) Patienten, die ursprünglich auf Pla-cebo randomisiert worden waren, zur offe-nen Behandlung mit Everolimus. Im Median betrug die Dauer der offenen Behandlung bei allen Patienten 47,7 Wochen; 67,1 Wo-chen bei den 53 Patienten, die auf Everolimus randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechsel-ten und 44,1 Wochen bei den 172 Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechselten.

Tabelle 5 RADIANT-3 – Ergebnisse zur Wirksamkeit

Abbildung 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren mit gastrointestinalem oder pulmonalem Ursprung

RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302), eine randomisierte, doppelblinde, multizent-rische Studie der Phase III mit Everolimus und bester unterstützender Behandlung (Best Supportive Care, BSC) im Vergleich zu Placebo und BSC, wurde an Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2), nicht funktionalen neuroen-dokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs durchgeführt, die weder anamnestisch bekannte noch aktive Symptome eines Karzinoidsyndroms auf-wiesen.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS), das anhand der

„Response Evaluation Criteria in Solid Tu-mors (RECIST)“ auf der Grundlage einer un-abhängigen radiologischen Begutachtung beurteilt wurde. Die unterstützende Auswer-tung des PFS beruhte auf der Bewertung durch den lokalen Prüfarzt. Sekundäre End-punkte waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), die Gesamtansprechrate, die Krankheitskontrollrate, die Sicherheit, Ver-änderungen der Lebensqualität (FACT-G) und die Zeit bis zur Verschlechterung des Leistungsstatus nach den Kriterien der Welt-gesundheitsorganisation (World Health Or-ganization – Performance Status, WHO PS).

Insgesamt erhielten 302 Patienten nach Ran-domisierung im Verhältnis 2:1 entweder Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97). Demographie und Krank-heitscharakteristika waren im Allgemeinen

vergleichbar (Alter im Median 63 Jahre [Spanne zwischen 22 und 86], 76% Kauka-sier, Vorbehandlung mit Somatostatinana-loga [SSA]). Die mediane Dauer der ver-blindeten Behandlung betrug 40,4 Wochen für Patienten, die Everolimus erhielten, und 19,6 Wochen für Patienten unter Placebo. Nach der primären PFS-Analyse wechselten 6 Patienten aus dem Placebo-Arm zu einer offenen Behandlung mit Everolimus. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für den pri-mären Endpunkt PFS (unabhängige radiolo-gische Untersuchung) stammen aus der fina-len PFS-Analyse (siehe Tabelle 6 und Ab-bildung 4). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit hinsichtlich PFS (radiologische Untersu-chung durch den Prüfarzt) stammen aus der finalen Analyse zum Gesamtüberleben (OS) (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 RADIANT-4 – Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben

Abbildung 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (unabhängige radiologische Untersuchung)

In unterstützenden Analysen wurden positive Behandlungseffekte in allen Subgruppen beobachtet, außer in der Subgruppe von Patienten mit Primärtumor im Ileum (Ileum: HR=1,22 [95%-KI: 0,56 bis 2,65]; Nicht-Ileum: HR=0,34 [95%-KI: 0,22 bis 0,54]; Lunge: HR=0,43 [95%-KI: 0,24 bis 0,79]) (siehe Abbildung 5).

Abbildung 5 RADIANT-4 – Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben pro vordefinierter Patientensubgruppe (unabhängige radio-logische Untersuchung)

Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Patienten, die Afinitor oder Placebo während des verblin-deten Behandlungszeitraums der Studie er-hielten (HR = 0,90 [95%-KI: 0,66 bis 1,22]).

Zwischen den beiden Behandlungsarmen wurde kein Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zur definitiven Verschlechterung des WHO PS (HR = 1,02; [95 %-KI: 0,65, 1,61]) und der Zeit bis zur definitiven Verschlech-terung der „Quality of Life“ (FACT-G-Gesamt-Scores HR = ([ 95%-KI: 0,50, 1,10]) beobachtet.

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom RECORD-1 (Studie CRAD001C2240): In dieser internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschritte-nem Nierenzellkarzinom und Krankheits-progression während oder nach Behandlung mit einem VEGFR-TKI (vaskulärer en-dothelialer Wachstumsfaktorrezeptor-Tyro-sinkinaseinhibitor) (Sunitinib, Sorafenib o-der beide, Sunitinib und Sorafenib) mit

Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behan-delt, beides in Verbindung mit bester sup-portiver Therapie. Als Vorbehandlung wa-ren auch Bevacizumab und Interferon-α er-laubt. Die Patienten wurden nach Risiko-score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (günstiges vs. intermediä-res vs. hohes Risiko) und der vorausgegan-genen Tumortherapie (1 vs. 2 vorausgegan-gene VEGFR-TKI-Therapien) stratifiziert.

Primärer Endpunkt war das progressions-freie Überleben, dokumentiert gemäß RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) und bewertet durch verblindete, unabhängige, zentrale Gutachter. Die sekundären Endpunkte bein-halteten Sicherheit, objektive Tumoran-sprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbe-zogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: Die in den Pla-cebo-Arm randomisierten Patienten konnten dann unverblindet mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimsanalyse empfahl das unabhängige

Datenüberwachungskomitee (Independent Data Monitoring Committee), die Studie vorzeitig zu beenden, da der primäre End-punkt erreicht worden war.

Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhält-nis 2:1 in den Everolimus- (n=277) bzw. den Placebo-Arm (n=139) randomisiert. Die de-mographischen Daten waren gut ausgewo-gen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85 Jahre], 78% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangener VEGFR-TKI-Therapien [1-74%, 2-26%]). Die mediane Dauer der verblindeten Stu-dienbehandlung betrug 141 Tage (Bereich 19 bis 451 Tage) für Patienten unter Everolimus und 60 Tage (Bereich 21 bis 295 Tage) für Patienten unter Placebo.

Everolimus war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben überlegen: Das Progressions- o-der Mortalitätsrisiko war statistisch signifi-kant um 67% vermindert (siehe Tabelle 7 und Abbildung 6).

Tabelle 7 RECORD-1 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben

Abbildung 6 RECORD-1 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (unabhängige zentrale Bewertung)

Die PFS-Raten nach sechs Monaten betrugen für Everolimus 36% im Vergleich zu 9% für Placebo.

Ein bestätigtes objektives Tumoransprechen

wurde bei 5 Patienten (2%) unter

Everolimus und bei keinem Patienten unter

Placebo beobachtet. Der progressionsfreie Überlebensvorteil spiegelt demnach in erster

Linie die Population mit stabilisierter Er-krankung wider (entspricht 67% der Everolimus-Behandlungsgruppe).

Es wurden keine statistisch signifikanten be-handlungsabhängigen Unterschiede im Ge-samtüberleben beobachtet (Hazard Ratio 0,87; Konfidenzintervall 0,65–1,17; p=0,177). Durch den Wechsel vom Placebo-Arm zur unverblindeten Behandlung mit Everolimus nach Krankheitsprogression wurde die Feststellung eines behandlungs-abhängigen Unterschieds im Gesamtüberle-ben verhindert.

Weitere Studien

Stomatitis ist die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Everolimus berichtet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In einer einarmigen Studie nach Markteinführung an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrit-tenem Mammakarzinom (n=92) wurde eine topische Behandlung mit einer alkohol-freien, oralen Lösung mit 0,5 mg Dexame-thason pro 5 ml, die als Mundspülung gege-ben wurde, durchgeführt. Die Mundspülung wurde ab Behandlungsbeginn mit Everolimus (10 mg/Tag) plus Exemestane (25 mg/Tag) 4-mal täglich während der ers-ten 8 Behandlungswochen angewendet, um die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis zu verringern. Die Inzidenz einer Stomatitis ≥ Grad 2 zu Woche 8 betrug 2,4 % (n=2/85 auswertbaren Patientinnen) und war niedriger als in der Vergangenheit berichtet. Die Inzidenz von Stomatitis Grad 1 lag bei 18,8 % (n=16/85). Es wurden keine Fälle einer Stomatitis des Schweregrades 3 oder 4 berichtet. Das Gesamtsicherheitspro-fil in dieser Studie stimmte mit dem überein, was für Everolimus bei onkologischen Indi-kationen und bei tuberöser Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex) bekannt ist, mit Ausnahme einer leichten Zunahme der Häufigkeit von oraler Candidose, die bei 2,2 % (n=2/92) der Patientinnen berichtet wurde.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Everolimus enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergeb-nissen zu Studien in allen pädiatrischen Al-tersklassen bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs, neuroendokrinen Tumoren des Brustraums und beim Nieren-zellkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (C_max) von Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer media-nen Zeitspanne von einer Stunde erreicht.

Die C_max ist zwischen 5 und 10 mg dosispro-portional. Everolimus ist ein Substrat und mäßiger Inhibitor von p-GP.

Beeinflussung durch Nahrung

Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposi-tion gegenüber Everolimus 10 mg (ausge-drückt durch den AUC-Wert) um 22 % und die maximale Plasmakonzentration C_max um 54 %. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32 % und die C_max um 42 % reduziert. Eine Beeinflussung des Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorp-tionsphase durch die Einnahme von Nah-rungsmitteln konnte jedoch nicht festgestellt werden.

Verteilung

Das Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis 5.000 ng/ml konzentrationsabhängig 17 % bis 73 %. Ungefähr 20 % der Gesamtblut-konzentrationen an Everolimus befinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Everolimus 10 mg/Tag. Die Plasmaprotein-bindung liegt bei Gesunden und Patienten mit mäßigen Leberschädigungen bei unge-fähr 74 %. Bei Patienten mit fortgeschritte-nen soliden Tumoren betrug das Vertei-lungsvolumen V_d für das apparente zentrale Kompartiment 191 l und für das periphere Kompartiment 517 l.

Biotransformation

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und p-GP. Nach oraler Gabe ist Everolimus die wichtigste zirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden sechs Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, nämlich drei mo-nohydroxylierte Metaboliten, zwei hydroly-tische, ringgeöffnete Produkte und ein Phos-phatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei Tierspe-zies in Toxizitätsstudien gefunden und zeig-ten ungefähr 100-mal weniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon aus-gegangen, dass Everolimus den Hauptteil zur gesamten pharmakologischen Aktivität beiträgt.

Elimination

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die mittlere orale Clearance (CL/F) von Everolimus nach Gabe von 10 mg täglich 24,5 l/h. Die mittlere Elimina-tionshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.

Es wurden keine spezifischen Exkretions-studien bei Krebspatienten durchgeführt, je-doch sind Daten aus Studien mit Transplan-tationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wur-

den 80 % der Radioaktivität in den Fäzes ge-funden, während 5 % mit dem Urin ausge-schieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Fäzes nachgewiesen werden.

Steady-State-Pharmakokinetik

Nach Gabe von Everolimus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State-AUC_0-τ im Bereich von 5 bis 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady-State wurde innerhalb von 2 Wochen er-reicht. Die C_max ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. t_max wird 1 bis 2 Stunden nach Gabe erreicht. Im Steady-State gab es eine signifikante Korrelation zwischen AUC_0-τ und dem Talspiegel vor der Gabe.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharma-kokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit Einmalgabe von Everofin-Tab-letten an 8 und 34 Probanden mit Leberfunk-tionsstörungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht.

In der ersten Studie war die durchschnittli-che AUC von Everolimus bei 8 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Probanden mit normaler Leberfunktion.

In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit unterschiedlichem Ausmaß an Leberfunkti-onsstörungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6-fach, 3,3-fach bzw. 3,6-fach erhöhte Exposi-tion (z. B. AUC_0-inf) bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.

Die Simulation der Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe unterstützt die Dosierungs-empfehlung für Patienten mit Leberfunkti-onsstörungen in Abhängigkeit ihres Child-Pugh-Status.

Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wird für Patienten mit Leberfunkti-onsstörungen eine Dosisanpassung empfoh-len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrit-tenen soliden Tumoren wurde kein signifi-kanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/min) CL/F von Everolimus gefun-den. Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde durch Nierenschädigungen nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/min) nicht beeinflusst.

Ältere Patienten

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung an Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus gefunden.

Ethnische Zugehörigkeit

Die orale Clearance (CL/F) ist bei japani-schen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar. Ba-sierend auf einer populationspharmakokine-tischen Analyse ist die CL/F bei Transplan-tationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im Durchschnitt um 20 % höher.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Zwergschweinen, Affen und Kaninchen un-tersucht. Die Hauptzielorgane waren männ-liche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, redu-zierte Spermienanzahl in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lunge (erhöhte Anzahl von Alveolarmakro-phagen) bei Ratten und Mäusen; Pankreas (Degranulation und Vakuolisierung exokri-ner Zellen bei Affen bzw. Zwergschweinen sowie Degeneration von Inselzellen bei Af-fen) und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Ge-ringfügige Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubu-lusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hinter-grundläsionen). Es gab keine Hinweise auf Nierentoxizität bei Affen und Zwergschwei-nen.

Everolimus schien Grunderkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsa-ckie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herzen bei Affen, Kokzidienbefall im Gast-rointestinaltrakt bei Zwergschweinen, Haut-läsionen bei Mäusen und Affen) spontan zu verschlechtern.

Diese Erscheinungen wurden im Allgemei-nen bei systemischen Expositionen im Be-reich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit Ausnahme der Be-funde bei Ratten, die aufgrund einer hohen Gewebeverteilung unterhalb der therapeuti-schen Exposition auftraten.

In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten zeigte sich ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg ein Effekt auf die Hodenmorpho-logie. Die Spermienbeweglichkeit, die Sper-mienzahl und die Plasma-Testosteronspie-gel waren ab 5 mg/kg vermindert und führ-ten zu einer Abnahme der männlichen Ferti-lität. Es gab Anzeichen auf eine Reversibili-tät.

In Tierstudien zur Reproduktion war die weibliche Fertilität nicht beeinflusst. Die orale Gabe von ≥0,1 mg/kg Everolimus (un-gefähr 4 % der AUC_0-24h bei Patienten, die 10 mg täglich erhalten) an weibliche Ratten führte jedoch zu einer Zunahme von Präim-plantations-Verlusten.

Everolimus konnte die Plazentaschranke überwinden und hatte eine toxische Wir-kung auf den Fetus. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition un-terhalb der therapeutischen Exposition Emb-ryo-/Fetotoxizität, welche sich als Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus mani-festierte. Die Inzidenz von Skelettverände-rungen und Missbildungen (z. B. Ster-numspalte) war bei Dosen von 0,3 und 0,9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form einer erhöhten Häufigkeit von Resorptionen im späten Sta-dium beobachtet.

Genotoxizitätsstudien mit relevanten ge-notoxischen Endpunkten zeigten keine Hin-weise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Bei einer Gabe von Everolimus an Mäuse und Ratten für eine Dauer von bis zu zwei Jahren zeigte sich kein onkogenes Po-tenzial bis zu den höchsten Dosen, die dem 3,9- bzw. 0,2-fachen der geschätzten klini-schen Exposition entsprachen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur)

Hypromellose

Lactose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon Typ A

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC//Al Blisterpackungen Everofin 2,5 mg ist erhältlich in Faltschach-teln mit 30 oder 90 Tabletten.

Everofin 5 mg und Everofin 10 mg sind er-hältlich in Faltschachteln mit 10, 30 oder 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Everofin 2,5 mg Tabletten: 99780.00.00 Everofin 5 mg Tabletten: 99781.00.00 Everofin 10 mg Tabletten: 99782.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

1. 13. September 2018

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig