Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Everolimus Heumann 10 mg Tabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Everolimus Heumann 2,5 mg Tabletten
Eine Tablette enthält 2,5 mg Everolimus.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Everolimus Heumann enthält 74,325 mg Lactose.
Everolimus Heumann 5 mg Tabletten
Eine Tablette enthält 5 mg Everolimus.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Everolimus Heumann enthält 148,65 mg Lactose.
Everolimus Heumann 10 mg Tabletten
Eine Tablette enthält 10 mg Everolimus.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Everolimus Heumann enthält 297,3 mg Lactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Tablette
Everolimus Heumann 2,5 mg Tabletten
Weiße, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten und mit Prägung „EV“ auf der einen Seite und „2.5“ auf der anderen Seite.
Größe: ungefähr 10 × 4 mm
Everolimus Heumann 5 mg Tabletten
Weiße, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten und mit Prägung „EV“ auf der einen Seite und „5“ auf der anderen Seite.
Größe: ungefähr 12 × 5 mm
Everolimus Heumann 10 mg Tabletten
Weiße, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten und mit Prägung „EV“ auf der einen Seite und „10“ auf der anderen Seite.
Größe: ungefähr 15 × 6 mm
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs
Everolimus Heumann ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung mit Everolimus Heumann sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien besitzt.
Dosierung
Für die unterschiedlichen Dosierungsschemata ist Everolimus Heumann als 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Tabletten verfügbar.
Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Everolimus einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable toxische Nebenwirkungen auftreten.
Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.
Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
Die Therapie von schwerwiegenden und/oder inakzeptablen vermuteten Nebenwirkungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder zeitweilige Unterbrechung der Therapie von Everolimus Heumann erfordern. Bei Nebenwirkungen mit Schweregrad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, beträgt die empfohlene tägliche Dosis 5 mg, die nicht unterschritten werden darf.
Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei bestimmten Nebenwirkungen zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Tabelle 1: Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Everolimus Heumann
| Nebenwirkung | Schweregrad1 | Dosisanpassungen von Everolimus Heumann |
| Nicht-infektiöse Pneumonitis | Grad 2 | Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behandlung abzubrechen. |
| Grad 3 | Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der Symptome auf ≤ Grad 1. Eine erneute Gabe von 5 mg täglich ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. |
| Stomatitis | Grad 2 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1. Erneute Gabe in gleicher Dosierung. Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. |
| Grad 3 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Erholung auf ≤ Grad 1. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| Andere nicht-hämatologische Toxizitäten (ausgenommen Stoffwechselereignisse) | Grad 2 | Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe in gleicher Dosierung. Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. |
| Grad 3 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1. Eine erneute Behandlung mit täglich 5 mg ist in Erwägung zu ziehen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| Stoffwechselereignisse (z. B. Hyperglykämie, Dyslipidämie) | Grad 2 | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Grad 3 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| Thrombozytopenie | Grad 2 (< 75; ≥ 50 × 109/l) | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 (≥ 75 × 109/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung. |
| Grad 3 und 4 (< 50 × 109/l) | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 (≥ 75 × 109/l). Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | |
| Neutropenie | Grad 2 (≥ 1 × 109/l) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Grad 3 (< 1; ≥ 0,5 × 109/l) | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥ 1 × 109/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung. | |
| Grad 4 (< 0,5 × 109/l) | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥ 1 × 109/l). Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. | |
| Febrile Neutropenie | Grad 3 | Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥ 1,25 × 109/l) und kein Fieber. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich. |
| Grad 4 | Absetzen der Behandlung. | |
| 1 Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 3.0” des National Cancer Institutes (NCI). | ||
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
– leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg täglich.
– mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg
täglich.
– schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) – Everolimus Heumann wird nur empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täglich nicht überschritten werden.
Dosisanpassungen sind durchzuführen, wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des Patienten während der Behandlung ändert (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Everolimus Heumann sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder während oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Everolimus Heumann-Tabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Nicht-infektiöse Pneumonitis
Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht-infektiöser Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden bei Patienten unter Everolimus häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nichtinfektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP/PCP), sollten in der Differentialdiagnose einer nichtinfektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe nachfolgend unter „Infektionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht-infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit Everolimus Heumann ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige (Grad 2) oder schwere (Grad 3) Symptome auftreten, kann der Einsatz von Corticosteroiden angezeigt sein, bis die klinischen Symptome verschwinden.
Bei Patienten, die Corticosteroide zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen eine PJP/PCP in Betracht gezogen werden.
Infektionen
Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle, Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8).
Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder PJP/PCP und virale Infektionen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu Sepsis, respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt tödlich.
Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everolimus Heumann informiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Everolimus Heumann begonnen wird. Während der Einnahme von Everolimus Heumann ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Everolimus Heumann zu erwägen.
Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Everolimus HeumannBehandlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.
Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von PJP/PCP, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Corticosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).
Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern
Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, einschließlich Mundulcerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Everolimus (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, corticosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren
Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe Abschnitt 4.5).
Fälle von Nierenversagen
Bei mit Everolimus behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.
Labortests und Überwachung
Nierenfunktion
Es wurde über einen meist geringfügigen Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von BlutHarnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Heumann und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen.
Serumglucose
Es wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Nüchternglucose vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Heumann und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Everolimus Heumann gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten. Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Heumann eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden.
Serumlipide
Es wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie) berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von Cholesterin und der Triglyceride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Heumann und danach in regelmäßigen Intervallen als auch die Behandlung mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.
Hämatologische Parameter
Es kam zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Everolimus Heumann und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.
Funktionelle Karzinoide
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden wurde Everolimus plus Depot-Octreotid mit Placebo plus Depot-Octreotid verglichen. Die Studie erreichte nicht ihren primären Wirksamkeitsendpunkt (progressionsfreies Überleben [PFS]) und die Interimsanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) favorisierte numerisch den Arm mit Placebo plus Depot-Octreotid. Daher sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden nicht erwiesen.
Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des Multidrug-Resistance-Proteins P-Glykoprotein (P-gp) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4– und/oder P-gp-Inhibitors oder -Induktors nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Everolimus Heumann auf der Grundlage der vorausberechneten AUC kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige Behandlung mit Everolimus Heumann und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.
Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Everolimus Heumann nur mit Vorsicht zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn Everolimus Heumann zusammen mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Exposition gegenüber Everolimus war bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A), mittelschweren (Child-Pugh B) und schweren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörungen erhöht (siehe Abschnitt 5.2).
Everolimus Heumann wird nur für die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Derzeit sind keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit verfügbar, die eine Empfehlung für Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterstützen.
Impfungen
Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everolimus Heumann vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Komplikationen bei der Wundheilung
Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Everolimus Heumann geboten.
Komplikationen bei Strahlentherapie
Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfällen wurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der Strahlentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.
Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betracht gezogen werden.
Everolimus Heumann enthält Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Everolimus Heumann nicht einnehmen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des P-gp. Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder P-gp wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.
In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4– und P-gp-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.
CYP3A4– und P-gp-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen
Substanzen, die CYP3A4– oder P-gp-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.
CYP3A4– und P-gp-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern
Substanzen, die CYP3A4– oder P-gp-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermindern.
Tabelle 2: Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus
| Wirkstoff nach Wechselwirkung | Wechselwirkung Änderung der AUC/C max von Everolimus Geometrisches Durchschnittsverhältnis (beobachteter Bereich) | Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe | |
| Starke CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren | |||
| Ketoconazol | AUC ↑15,3-fach (Bereich 11,2 – 22,5) Cmax ↑4,1-fach (Bereich 2,6 – 7,0) | Die gleichzeitige Behandlung mit Everolimus Heumann und starken Inhibitoren wird nicht empfohlen. | |
| Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol Telithromycin, Clarithromycin Nefazodon Ritonavir, Atazanavir, Saquinavir, Darunavir, Indinavir, Nelfinavir | Nicht untersucht. Starker Anstieg der Everolimus-Blutkonzentration wird erwartet. | ||
| Moderate CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren | |||
| Erythromycin | AUC ↑4,4-fach (Bereich 2,0 – 12,6) Cmax ↑2,0-fach (Bereich 0,9 – 3,5) | Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten CYP3A4– oder P-gp-Inhibitoren nicht vermieden werden kann. Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines | |
| Imatinib | AUC ↑ 3,7-fach Cmax ↑ 2,2-fach | ||
| Verapamil | AUC ↑3,5-fach (Bereich 2,2 – 6,3) Cmax ↑2,3-fach (Bereich 1,3 – 3,8) | moderaten CYP3A4– oder P-gp-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patienten optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor Everolimus Heumann wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. |
| Orales Ciclosporin | AUC ↑2,7-fach (Bereich 1,5 – 4,7) Cmax ↑1,8-fach (Bereich 1,3 – 2,6) | |
| Cannabidiol (P-gp-Inhibitor) | AUC ↑ 2,5-fach Cmax ↑ 2,5-fach | |
| Fluconazol | Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet. | |
| Diltiazem | Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet. | |
| Dronedaron | Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet. | |
| Amprenavir, Fosamprenavir | Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet. | |
| Grapefruitsaft oder andere Lebensmittel, die CYP3A4/P-gp beeinflussen | Nicht untersucht. Erhöhte Exposition erwartet (die Wirkung variiert stark). | Die Kombination sollte vermieden werden. |
| Starke und moderate CYP3A4-Induktoren | ||
| Rifampicin | AUC ↓63 % (Bereich 0 – 80 %) Cmax ↓58 % (Bereich 10 – 70 %) | Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden. Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Induktors benötigen, sollte eine Dosiserhöhung von Everolimus Heumann von 10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in Einzelschritten von 5 mg oder weniger, gegeben an den Tagen |
| Dexamethason | Nicht untersucht. Verminderte Exposition erwartet. | |
| Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin | Nicht untersucht. Verminderte Exposition erwartet. | 4 und 8 nach erstmaliger Gabe des Induktors, erwogen werden. Diese Dosis von Everolimus Heumann ist berechnet im Hinblick auf die Anpassung der AUC an den Bereich, der ohne Induktoren beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wenn die Behandlung mit dem Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor Everolimus Heumann wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. |
| Efavirenz, Nevirapin | Nicht untersucht. Verminderte Exposition erwartet. | |
| Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) | Nicht untersucht. Stark verminderte Exposition erwartet. | Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, sollten während der Behandlung mit Everolimus nicht angewendet werden. |
Cannabidiol
Im Hinblick auf mögliche Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cannabidiol, die zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Everolimus führen können, sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht zusammen verabreicht und eine Überwachung der Blutwerte von Everolimus erwogen werden.
Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können
Basierend auf In-vitro -Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von P-gp, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und P-gp im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25 % und der AUC(0-inf) von Midazolam um 30 % führte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Depot-Octreotid führte zu einem Anstieg der Cmin von Octreotid mit einem Quotienten des geometrischen Mittels (Everolimus/Placebo) von 1,47. Eine klinisch relevante Auswirkung hiervon auf die Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht gezeigt werden.
Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern
Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).
Impfungen
Während der Behandlung mit Everolimus ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everolimus Heumann vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
Strahlentherapie
Eine Verstärkung der Toxizität einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimus erhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht-östrogenhaltige, hormonelle Methoden der Geburtenkontrolle [zum Einnehmen, zur Injektion oder Implantation], Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tubenligatur, vollständige Abstinenz, BarriereMethoden, intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden. Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und Fetotoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Die Anwendung von Everolimus während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.
Das Potential von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) und damit verbunden eine Störung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet. Basierend auf präklinischen Ergebnissen könnte es bei der Behandlung mit Everolimus zu einer Einschränkung der männlichen und weiblichen Fertilität kommen (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Everolimus Heumann hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am
Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Everolimus Heumann Ermüdung auftritt.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammengefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit Everolimus in elf klinischen Studien, bestehend aus fünf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien und sechs offenen Phase-I- und Phase-II-Studien, in den zugelassenen Indikationen, behandelt wurden.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 1/10) der zusammengefassten Sicherheitsdaten waren (Reihenfolge nach abnehmender Häufigkeit): Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue, Diarrhö, Infektionen, Übelkeit, verringerter Appetit, Anämie, Dysgeusie, Pneumonitis, periphere Ödeme, Hyperglykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Husten und Kopfschmerzen.
Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 – 4 (Häufigkeit ≥ 1/100 bis < 1/10) waren Stomatitis, Anämie, Hyperglykämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hypophosphatämie, Hautausschlag, Hypertonie, Pneumonie, Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST) und Diabetes mellitus. Die Schweregrade entsprechen der CTCAE-Version 3.0 und 4.03.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 3 zeigt die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus der Auswertung der zusammengefassten Sicherheitsdaten. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet. Bei der Bewertung werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Sehr häufig | Infektionen a, |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Sehr häufig | Anämie |
| Häufig | Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie |
| Gelegentlich | Panzytopenie |
| Selten | Isolierte aplastische Anämie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Gelegentlich | Hypersensibilität |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Sehr häufig | Verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie |
| Häufig | Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hypocalcämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | |
| Häufig | Schlaflosigkeit |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr häufig | Dysgeusie, Kopfschmerzen |
| Gelegentlich | Ageusie |
| Augenerkrankungen | |
| Häufig | Ödeme der Augenlider |
| Gelegentlich | Konjunktivitis |
| Herzerkrankungen | |
| Gelegentlich | Herzinsuffizienz |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig | Blutungen b, Hypertonie, Lymphödem g |
| Gelegentlich | Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Sehr häufig | Pneumonitis c, Epistaxis, Husten |
| Häufig | Dyspnoe |
| Gelegentlich | Bluthusten, Lungenembolie |
| Selten | Akutes Atemnotsyndrom |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Stomatitis d, Diarrhö, Übelkeit |
| Häufig | Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mukositis, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Dysphagie |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Sehr häufig | Hautausschlag, Pruritus |
| Häufig | Hauttrockenheit, Nagelveränderungen, leichte Alopezie, Akne, Erythem, Brüchigwerden der Nägel, Hand-Fuß-Syndrom, Exfoliation, Hautläsionen |
| Selten | Angioödem * |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Häufig | Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Häufig | Proteinurie *, erhöhter Kreatininwert im Blut, Nierenversagen * |
| Gelegentlich | Erhöhte Harnfrequenz während des Tages, akutes Nierenversagen * |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |
| Häufig | Menstruationsstörungen e |
| Gelegentlich | Amenorrhö e, * |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Sehr häufig | Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem |
| Häufig | Pyrexie |
| Gelegentlich | Nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verzögerte Wundheilung |
| Untersuchungen | |
| Sehr häufig | Gewichtsverlust |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | |
| Nicht bekannt f | Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen |
| Siehe auch Unterabschnitt „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“. a Schließt alle unter die Systemorganklasse „Infektionen und parasitäre Erkrankungen” fallenden Reaktionen einschließlich der folgenden ein: | |
- häufig: Pneumonien, Harnwegsinfektionen
- gelegentlich: Bronchitis, Herpes zoster, Sepsis, Abszess und Einzelfälle von opportunistischen Infektionen [z. B. Aspergillose, Candidiasis, Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und Hepatitis B (siehe auch Abschnitt 4.4)]
- selten: virale Myokarditis
b Schließt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht einzeln aufgeführt sind.
c Beinhaltet (sehr häufig) Pneumonitis, (häufig) interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-alveoläre Blutung, Lungentoxizität und Alveolitis.
d Beinhaltet (sehr häufig) Stomatitis, (häufig) aphthöse Stomatitis, Mund- und Zungenulcera und (gelegentlich) Glossodynie, Glossitis.
e Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 10 und 55 Jahren in den zusammengefassten Daten.
f Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden
g Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Berichten nach der Markeinführung bekannt. Die Häufigkeit wurde auf der Grundlage der zusammengefassten Daten aus den onkologischen Studien bestimmt.
Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer Infektion ist ein erwartetes Ereignis während der Immunsuppression.
In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang) und Proteinurie verbunden. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen von Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) in Verbindung gebracht.
In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen einer Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.
In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
In den zusammengefassten Sicherheitsdaten waren 37 % der mit Everolimus behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die Anzahl an Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen des Arzneimittels führten, war bei Patienten ab 65 Jahren erhöht (20 % vs. 13 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen führten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Stomatitis, Fatigue und Dyspnoe.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war bei Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg akzeptabel. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE10
Wirkmechanismus
Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin)Inhibitor. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen humanen Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Dabei wird ein Komplex gebildet, der die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung des mTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Reduktion der Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Man nimmt an, dass S6K1 die Aktivierungsfunktion der Domäne 1 des Östrogenrezeptors phosphoryliert, der für die ligandenunabhängige Rezeptoraktivierung verantwortlich ist. Everolimus reduziert den Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der die Prozesse der Tumorangiogenese fördert. Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo die Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs (pNET)
In RADIANT-3 (CRAD001C2324), einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie der Phase III zu Everolimus plus beste unterstützende Behandlung (“best supportive care“ = BSC) versus Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pNET, wurde ein statistisch signifikanter klinischer Nutzen von Everolimus gegenüber Placebo in Form einer 2,4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) (11,04 Monate versus 4,6 Monate) nachgewiesen (HR=0,35; 95 %-KI: 0,27 – 0,45; p<0,0001) (siehe Tabelle 5 und Abbildung 3).
RADIANT-3 schloss Patienten mit gut oder mäßig differenzierten fortgeschrittenen pNET ein, bei denen in den vorangegangenen 12 Monaten eine Krankheitsprogression festgestellt wurde. Die Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil des BSC erlaubt.
Primärer Endpunkt der Studie war das PFS gemäß RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Nach dokumentierter radiologischer Progression konnte der Prüfarzt die Verblindung
aufheben. Patienten, die der Placebo-Gruppe angehört hatten, konnten anschließend offen Everolimus erhalten.
Sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, objektive Ansprechrate, Dauer der Remission und Gesamtüberleben (OS = overall survival).
Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder Everolimus 10 mg/Tag (n = 207) oder Placebo (n = 203). Die Demographien beider Gruppen waren gut ausgeglichen (medianes Alter 58 Jahre, 55 % Männer, 78,5 % Kaukasier). In beiden Armen hatten 58 % der Patienten zuvor eine systemische Therapie erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Studienbehandlung betrug 37,8 Wochen (Bereich 1,1 bis 129,9 Wochen) für Patienten unter Everolimus und 16,1 Wochen (Bereich 0,4 bis 147,0 Wochen) für Patienten unter Placebo.
Nach Krankheitsprogression oder Entblindung der Studie wechselten 172 von 203 (84,7 %) Patienten, die ursprünglich auf Placebo randomisiert worden waren, zur offenen Behandlung mit Everolimus. Im Median betrug die Dauer der offenen Behandlung bei allen Patienten 47,7 Wochen; 67,1 Wochen bei den 53 Patienten, die auf Everolimus randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechselten und 44,1 Wochen bei den 172 Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechselten.
Tabelle 4: RADIANT-3 – Ergebnisse zur Wirksamkeit
| Population | Everolimus n = 207 | Placebo n = 203 | Hazard Ratio (95 %-KI) | p-Wert |
| Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95 %-KI) | ||||
| Radiologische Beurteilung durch den Prüfarzt | 11,04 (8,41; 13,86) | 4,60 (3,06; 5,39) | 0,35 (0,27; 0,45) | < 0,0001 |
| Unabhängige radiologische Beurteilung | 13,67 (11,17; 18,79) | 5,68 (5,39; 8,31) | 0,38 (0,28; 0,51) | < 0,0001 |
| Medianes Gesamtüberleben (Monate) (95 %-KI) | ||||
| Medianes Gesamtüberleb en | 44,02 (35,61; 51,75) | 37,68 (29,14; 45,77) | 0,94 (0,73; 1,20) | 0,300 |
Abbildung 1 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens
(radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)
Patienten
Everolimus
Placebo
Weitere Studien
Stomatitis ist die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Everolimus berichtet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Everolimus eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer medianen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. Die
Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und mäßiger Inhibitor von P-gp.
Beeinflussung durch Nahrung
Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposition gegenüber Everolimus 10 mg (ausgedrückt durch den AUC-Wert) um 22 % und die maximale Plasmakonzentration Cmax um 54 %. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32 % und die Cmax um 42 % reduziert. Eine Beeinflussung des Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorptionsphase durch die Einnahme von Nahrungsmitteln konnte jedoch nicht festgestellt werden.
Verteilung
Das Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis 5.000 ng/ml konzentrationsabhängig 17 % bis 73 %. Ungefähr 20 % der Gesamtblutkonzentrationen an Everolimus befinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Everolimus 10 mg/Tag. Die Plasmaproteinbindung liegt bei Gesunden und Patienten mit mäßigen Leberschädigungen bei ungefähr 74 %. Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug das Verteilungsvolumen Vd für das apparente zentrale Kompartiment 191 l und für das periphere Kompartiment 517 l.
Biotransformation
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-gp. Nach oraler Gabe ist Everolimus die wichtigste zirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden sechs Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ringgeöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr 100-mal weniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass Everolimus den Hauptteil zur gesamten pharmakologischen Aktivität beiträgt.
Elimination
Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die mittlere orale Clearance (CL/F) von Everolimus nach Gabe von 10 mg täglich 24,5 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.
Es wurden keine spezifischen Exkretionsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind Daten aus Studien mit Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80 % der Radioaktivität in den Fäzes gefunden, während 5 % mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Fäzes nachgewiesen werden.
Steady-state-Pharmakokinetik
Nach Gabe von Everolimus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-state-AUC0-Ƭ im Bereich von 5 bis 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady state wurde innerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. tmax wird 1 bis 2 Stunden nach Gabe erreicht. Im Steady state gab es eine signifikante Korrelation zwischen AUC0-Ƭ und dem Talspiegel vor der Gabe.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit Einmalgabe von Everolimus-Tabletten an 8 und 34 Probanden mit Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht.
In der ersten Studie war die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Probanden mit normaler Leberfunktion.
In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit unterschiedlichem Ausmaß an Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6-fach, 3,3-fach bzw. 3,6-fach erhöhte Exposition (z. B. AUC0-inf) bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.
Die Simulation der Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe unterstützt die Dosierungsempfehlung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen in Abhängigkeit ihres Child-Pugh-Status.
Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25 – 178 ml/min) CL/F von Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde durch Nierenschädigungen nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11 – 107 ml/min) nicht beeinflusst.
Ältere Patienten
In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung an Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27 – 85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus gefunden.
Ethnische Zugehörigkeit
Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die CL/F bei Transplantationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im Durchschnitt um 20 % höher.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Zwergschweinen, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Spermienanzahl in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lunge (erhöhte Anzahl von Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; Pankreas (Degranulation und Vakuolisierung exokriner Zellen bei Affen bzw. Zwergschweinen sowie Degeneration von Inselzellen bei Affen) und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringfügige Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Es gab keine Hinweise auf Nierentoxizität bei Affen und Zwergschweinen.
Everolimus schien Grunderkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-VirusInfektionen im Plasma und im Herzen bei Affen, Kokzidienbefall im Gastrointestinaltrakt bei Zwergschweinen, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) spontan zu verschlechtern. Diese Erscheinungen wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionen im Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit Ausnahme der Befunde bei Ratten, die aufgrund einer hohen Gewebeverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.
In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten zeigte sich ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die PlasmaTestosteronspiegel waren ab 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fertilität. Es gab Anzeichen auf eine Reversibilität.
In Tierstudien zur Reproduktion war die weibliche Fertilität nicht beeinflusst. Die orale Gabe von ≥ 0,1 mg/kg Everolimus (ungefähr 4 % der AUC0–24h bei Patienten, die 10 mg täglich erhalten) an weibliche Ratten führte jedoch zu einer Zunahme von Präimplantations-Verlusten.
Everolimus konnte die Plazentaschranke überwinden und hatte eine toxische Wirkung auf den Fetus. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich als Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus manifestierte. Die Inzidenz von Skelettveränderungen und Missbildungen (z. B. Sternumspalte) war bei Dosen von 0,3 und 0,9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form einer erhöhten Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.
Genotoxizitätsstudien mit relevanten genotoxischen Endpunkten zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Bei einer Gabe von Everolimus an Mäuse und Ratten für eine Dauer von bis zu zwei Jahren zeigte sich kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, die dem 3,9 – bzw. 0,2-Fachen der geschätzten klinischen Exposition entsprachen.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Butylhydroxytoluol (Ph. Eur.) (E 321)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Crospovidon (Typ A)
Lactose
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
OPA/Alu/PVC/Aluminiumblisterpackungen Packungsgrößen: 10, 30, 90 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
HEUMANN PHARMA
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
E-Mail:
Mitvertrieb:
Heunet Pharma GmbH
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
8. zulassungsnummern
Everolimus Heumann 2,5 mg Tabletten: 2203035.00.00
Everolimus Heumann 5 mg Tabletten: 2203036.00.00
Everolimus Heumann 10 mg Tabletten: 2203037.00.00
9. datum der erteilung der zulassungen
Datum der Erteilung der Zulassungen: 26. Mai 2021