Evkeeza - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Evkeeza 150 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 150 mg Evinacumab.

Eine Durchstechflasche mit 2,3 ml Konzentrat enthält 345 mg Evinacumab.

Eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 1.200 mg Evinacumab.

Evinacumab wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (chinese hamster ovary, CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellgelbe sterile Lösung mit einem pH-Wert von 6,0 und einer Osmolalität von ungefähr 500 mmol/kg.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Evkeeza wird angewendet als adjuvante Therapie zu Diät und anderen Therapien zur Senkung des Spiegels des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) zur Behandlung von erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rolämie (HoFH).

4.2 dosierung und art der anwendung

Vor Behandlungsbeginn mit Evinacumab soll der Patient bereits ein optimales Regime zur Senkung des LDL-C erhalten.

Die Behandlung mit Evinacumab soll von einem in der Behandlung von Fettstoffwechsel­störungen erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt monatlich (alle 4 Wochen) 15 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten.

Wird eine Dosis verpasst, sollte sie so bald wie möglich verabreicht werden. Danach sollte Evinacumab monatlich nach dem Datum der letzten Dosis verabreicht werden.

Die Infusionsrate kann reduziert werden, oder die Infusion kann unterbrochen oder abgebrochen werden, wenn der Patient irgendwelche Anzeichen von Nebenwirkungen entwickelt, einschließlich infusionsbedingter Symptome.

Evkeeza kann ungeachtet einer Lipoprotein-Apherese verabreicht werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evkeeza bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Evkeeza wird ausschließlich zur intravenösen Infusion angewendet.

Anwendung

Wenn die Lösung gekühlt aufbewahrt wurde, diese vor der Verabreichung Raumtemperatur (bis 25 °C) annehmen lassen. Evinacumab sollte über einen Zeitraum von 60 Minuten mittels intravenöser Infusion durch einen intravenösen Zugang mit einem sterilen 0,2-^m- oder 5-^m-Inline- oder Add-on-Filter verabreicht werden. Evinacumab nicht als intravenöse Schnellinjektion oder Bolus verabreichen. Evinacumab nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreichen.

Die Infusionsrate kann reduziert werden, oder die Infusion kann unterbrochen oder abgebrochen werden, wenn der Patient irgendwelche Anzeichen von Nebenwirkungen entwickelt, einschließlich infusionsbedingter Symptome.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichke­its- und Infusionsreak­tionen

Im Zusammenhang mit Evinacumab wurden Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, und Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Anzeichen oder Symptomen schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen oder schwerer Infusionsreaktionen muss die Behandlung mit Evinacumab abgebrochen und der Patient nach dem Behandlungsstandard behandelt und überwacht werden, bis die Anzeichen oder Symptome abgeklungen sind.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wurden keine Wechselwirkun­gsmechanismen zwischen Evinacumab und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln beobachtet.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Evinacumab und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis Evinacumab eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Behandlung von schwangeren Frauen mit Evinacumab vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionsto­xizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass menschliche IgG-Antikörper die Plazentaschranke überwinden können; Evinacumab kann daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Evinacumab kann fötale Schädigungen hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, und es wird während der Schwangerschaft oder für gebärfähige Frauen, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, ausschließlich dann empfohlen, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Evinacumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass menschliche IgG-Antikörper in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und dass deren Konzentration bald kurz danach auf ein niedriges Niveau sinkt; ein Risiko für den gestillten Säugling kann deshalb während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Sofern klinisch erforderlich, könnte Evinacumab anschließend während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Es sind keine Daten zur Wirkung von Evinacumab auf die menschliche Fertilität verfügbar. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf schädliche Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Evkeeza hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Nasopharyngitis (13,7 %), grippeähnliche Erkrankung (7,7 %), Schwindelgefühl (6,0 %), Rückenschmerzen (5,1 %) und Übelkeit (5,1 %). Die schwerwiegendste Nebenwirkung ist Anaphylaxie (0,9 %).

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Tabelle 1 zeigt das Auftreten von Nebenwirkungen in den zusammengefassten kontrollierten klinischen Studien zur Evinacumab-Therapie bei 117 Patienten mit HoFH und anhaltender Hypercholeste­rolämie. Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse (SOK) und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse	Bevorzugter Begriff	Häufigkeitska­tegorien
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nasopharyngitis	Sehr häufig
	Infektion der oberen Atemwege	Häufig
Erkrankungen des Immunsystems	Anaphylaxie	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindelgefühl	Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Rhinorrhö	Häufig
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit	Häufig
	Abdominalschmerz	Häufig
	Obstipation	Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Rückenschmerzen	Häufig
	Schmerz in einer Extremität	Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Grippeähnliche Erkrankung	Häufig
	Asthenie	Häufig
	Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion	Häufig
	Reaktionen an der Infusionsstelle	Häufig

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichke­itsreaktionen

Anaphylaxie wurde bei 1 (0,9 %) mit Evinacumab behandelten Patienten berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Infusionsreak­tionen

Infusionsreaktionen (z. B. Juckreiz an der Infusionsstelle) wurden bei 9 (7,7 %) mit Evinacumab behandelten Patienten und bei 2 (3,7 %) mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Kinder und Jugendliche

Das beobachtete Sicherheitsprofil bei 13 Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit HoFH, die alle 4 Wochen mit Evinacumab 15 mg/kg i.v. behandelt wurden, stand im Einklang mit dem Sicherheitsprofil erwachsener Patienten mit HoFH. Die Sicherheit von Evinacumab bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1.)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es gibt keine spezifischen Behandlungen für eine Überdosierung von Evinacumab. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und es sollten wie erforderlich unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Substanzen, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Evinacumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch an ANGPTL3 bindet und es hemmt. ANGPTL3 gehört zur Familie der Angiopoetin-ähnlichen Proteine, wird primär in der Leber exprimiert und spielt eine Rolle bei der Regulierung des Lipidmetabolismus, indem es die Lipoproteinlipase (LPL) und die endotheliale Lipase (EL) hemmt.

Durch die Blockierung von ANGPTL3 mit Evinacumab werden die TG- und HDL-C-Werte gesenkt, indem durch die Hemmung von ANGPTL3 LPL- bzw. EL-Aktivität freigesetzt wird. Evinacumab reduziert LDL-C unabhängig vom Vorhandensein des LDL-Rezeptors (LDLR), indem es die Verarbeitung von Lipoprotein sehr geringer Dichte (very low-density lipoprotein, VLDL) und die Beseitigung von VLDL-Resten vor der Bildung von LDL durch einen EL-abhängigen Mechanismus fördert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Homozygote familiäre Hypercholeste­rolämie (HoFH)

ELIPSE-HoFH-Studie

Dies war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontro­llierte Studie unter Beteiligung von 65 Patienten mit HoFH zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Evinacumab im Vergleich zu Placebo. Die Studie umfasste einen Zeitraum von 24 Wochen der doppelblinden Behandlung und 24 Wochen der offenen Behandlung. Im doppelblinden Behandlungszeitraum wurden 43 Patienten zum Erhalt von Evinacumab 15 mg/kg i.v. alle 4 Wochen und 22 Patienten zum Erhalt von Placebo randomisiert. Die Patienten hatten andere Lipid-senkende Hintergrundthe­rapien (z. B. Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-Antikörper, Lomitapid und Lipoprotein-Apherese). Die HoFH-Diagnose wurde durch genetische Tests oder das Erfüllen der folgenden klinischen Kriterien gestellt: Vorgeschichte von nicht behandeltem Gesamtcholesterin (total cholesterol, TC) > 500 mg/dl (13 mmol/l) zusammen mit Xanthom vor dem Alter von 10 Jahren oder Nachweis von TC > 250 mg/dl (6,47 mmol/l) bei beiden Eltern. Patienten wurden ungeachtet des Mutationsstatus in die Studie aufgenommen. Patienten wurden als die Varianten „null/null“ oder „negativ/negativ“ tragend definiert, wenn die Variationen zu einer geringen bis zu keiner LDLR-Restfunktion führten; „null/null“-Varianten waren definiert als LDLR-Funktion < 15 % basierend auf In-vitro-Tests und „negativ/negativ“-Varianten waren definiert als das Vorhandensein von vorzeitigen Stoppcodons, Spleißstellen­variationen, Rasterverschi­ebungen, Insertionen/De­letionen oder Variationen der Kopienanzahl. In dieser Studie hatten 32,3 % (21 von 65) der Patienten „null/null“-Varianten und 18,5 % (12 von 65) der Patienten hatten „negativ/negativ“-Varianten.

Zu Studienbeginn betrug der mittlere LDL-C-Wert 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l) und in der Untergruppe der Patienten mit „null/null“-Varianten betrug er 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l), während er bei Patienten mit „negativ/negativ“-Varianten 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l) betrug. Zu Studienbeginn wurden 93,8 % der Patienten mit Statinen behandelt, 75,4 % mit Ezetimib, 76,9 % mit PCSK9-Inhibitor-Antikörpern, 21,5 % mit Lomitapid und 33,8 % erhielten Lipoprotein-Apherese. Das mittlere Alter zu Studienbeginn betrug 42 Jahre (Bereich 12 bis 75), wobei 12,3 % > 65 Jahre alt waren; 53,8 % waren Frauen, 73,8 % Weiße, 15,4 % Asiaten, 3,1 % Schwarze und 7,7 % Sonstige oder nicht berichtet.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war die prozentuale LDL-C-Veränderung von Studienbeginn bis Woche 24. In Woche 24 betrug die mittlere Kleinste-Quadrat(KQ)-Behandlungsdif­ferenz zwischen Evinacumab und Placebo, ausgedrückt in mittlerer prozentualer Veränderung der LDL-C-Werte gegenüber Studienbeginn, –49,0 % (95-%-KI: –65,0 % bis –33,1 %; p < 0,0001). Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Auswirkungen von Evinacumab auf Lipidparameter bei Patienten mit HoFH in der

ELIPSE-HoFH-Studie

	Ausgangswert (Mittelwert), mmol/l (N = 65)	Mittlere prozentuale KQ-Veränderung gegenüber Studienbeginn in Woche 24		Differenz zu Placebo (95-%-KI)	p-Wert
		Evinacumab (N = 43)	Placebo (N = 22)
LDL-C (prozentuale Veränderung)	6,6	–47,1 %	+1,9 %	–49 % (-65,0 bis –33,1)	< 0,0001
LDL-C (absolute Veränderung) (mmol/l)	6,6	–3,5	–0,1	–3,4 (-4,5 bis –2,3)	< 0,0001
ApoB (g/l)	1,7	–41,4 %	–4,5 %	–36,9 % (-48,6 bis –25,2)	< 0,0001
Nicht-HDL-C	7,2	–49,7 %	+2,0 %	–51,7 % (-64,8 bis –38,5)	< 0,0001
TC	8,3	–47,4 %	+1,0 %	–48,4 % (-58,7 bis –38,1)	< 0,0001
TG	1,4	–55,0 %	–4,6 %	–50,4 % (-65,6 bis –35,2)	< 0,0001a
HDL-C b	1,2	–29,6 %	+0,8 %	–	–

a nominaler p-Wert, da TG kein hauptsächlicher sekundärer Endpunkt ist

b Ergebnisse der mittleren prozentualen Veränderung in Woche 24 werden basierend auf der tatsächlich

erhaltenen Behandlung in der Sicherheitspo­pulation aufgeführt (Evinacumab, n = 44; Placebo, n = 20); in der Sicherheitspo­pulation gibt es keine formellen statistischen Tes­ts.

Nach dem doppelblinden Behandlungszeitraum erhielten 64 der 65 randomisierten Patienten, die zum offenen Behandlungszeitraum übertraten, Evinacumab. Die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 48 lag im Bereich von –42,7 % bis –55,8 %. Abbildung 1 zeigt die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber Studienbeginn für den doppelblinden Behandlungszeitraum und die beobachtete mittlere prozentuale Veränderung für den offenen Behandlungszeitraum für alle Patienten, die während des doppelblinden Behandlungsze­itraums mit Evinacumab oder Placebo behandelt wurden.

Abbildung 1: Berechnete mittlere prozentuale KQ-Veränderung des LDL-C-Werts im Zeitverlauf von Studienbeginn bis einschließlich Woche 24, und beobachtete mittlere prozentuale Veränderung von Woche 28 bis einschließlich Woche 48 in der ELIPSE-HoFH-Studie

In Woche 24 war die beobachtete Senkung des LDL-C-Werts unter Evinacumab ähnlich über alle vordefinierten Untergruppen hinweg, einschließlich Alter, Geschlecht, „null/null“- oder „negativ/negativ“-Varianten, begleitender Behandlung mit Lipoprotein-Apherese und begleitender Hintergrundtherapie mit Lipid-senkenden Medikamenten (Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-Antikörper und Lomitapid). Die Auswirkungen von Evinacumab auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht ermittelt.

ELIPSE-OLE-Studie

In einer noch laufenden multizentrischen, offenen Verlängerungsstudie zeigten 81 Patienten mit HoFH nach 24 Wochen der Exposition eine Senkung des LDL-C-Werts von 43 %, nachdem sie alle

4 Wochen eine Evinacumab-Behandlung mit 15 mg/kg i.v. zusätzlich zu anderen Lipid-senkenden Therapien (z. B. Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-Antikörper, Lomitapid und Lipoprotein-Apharese) erhalten hatten. Patienten wurden ungeachtet des Mutationsstatus in die Studie aufgenommen, einschließlich Patienten mit „null/null“- oder „negativ/negativ“-Varianten.

Kinder und Jugendliche

In der ELIPSE-HoFH-Studie erhielten 1 jugendlicher Patient Evinacumab 15 mg/kg i.v. alle

4 Wochen und 1 jugendlicher Patient das Placebo als adjuvante Therapie zu anderen Lipid-senkenden Therapien (Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-Antikörper und Lipoprotein-Apharese). Beide jugendlichen Patienten hatten „null/null“-Varianten im LDLR. In Woche 24 betrug die prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts mit Evinacumab –73,3 % und mit Placebo +60 %.

In der ELIPSE-OLE-Studie erhielten 13 jugendliche Patienten alle 4 Wochen Evinacumab 15 mg/kg i.v. als Zusatz zu anderen Lipid-senkenden Therapien (Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-Antikörperund Lipoprotein-Apharese). Zwei Patienten traten nach Abschluss der ELIPSE-HoFH-Studie ein und 11 Patienten hatten keine Vorbehandlung mit Evinacumab. Der mittlere Ausgangs-LDL-C-Wert bei diesen jugendlichen Patienten betrug 310,3 mg/dl (8,04 mmol). Das mittlere Alter betrug 14 Jahre (Spanne: 12 bis 17 Jahre), wobei 61,5 % männlich und 38,5 % weiblich waren. Zu Studienbeginn erhielten alle Patienten ein Statin, 69,2 % Ezetimib, 46,2 % einen PCSK9-Inhibitor und 61,5 % erhielten Lipoprotein-Apharese. Vier (30,8 %) Patienten hatten „null/null“-Varianten und 4 (30,8 %) Patienten hatten „negativ/negativ“-Varianten für LDLR-Mutationen. In Woche 24 betrug die prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts mit Evinacumab –52,4 % (n = 9).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Evinacumab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von homozygoter familiärer Hypercholeste­rolämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen zu diesem Arzneimittel, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Evinacumab wird Patienten mit HoFH intravenös verabreicht. Basierend auf populationsphar­makokinetischer Modellierung beträgt nach einer Dosis von 15 mg/kg alle 4 Wochen die Cmax am Ende der Infusion im Steady-State 689 ± 157 mg/l. Das Akkumulationsver­hältnis beträgt 2. Die mittlere Talkonzentration im Steady-State beträgt 241 ± 96,5 mg/l.

Verteilung

Das mittels populationsphar­makokinetischer Analyse geschätzte Gesamt-Verteilungsvolumen bei einer typischen Person mit einem Gewicht von 74,1 kg betrug ungefähr 4,8 l und nimmt mit dem Körpergewicht zu, was darauf hinweist, dass Evinacumab primär im Gefäßsystem verteilt wird.

Biotransformation

Es wurden keine spezifischen Stoffwechselstudien durchgeführt, da Evinacumab ein Protein ist. Da Evinacumab ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper ist, wird erwartet, dass es wie endogenes IgG über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die Elimination von Evinacumab erfolgt über parallele und nichtlineare Wege. In höheren Konzentrationen wird Evinacumab primär durch einen nicht sättigbaren proteolytischen Weg eliminiert, während bei niedrigeren Konzentrationen die nichtlineare, sättigbare, durch ANGPTL3-Ziele vermittelte Elimination vorherrscht. Die Halbwertszeit der Elimination ist eine Funktion der Evinacumab-Konzentrationen im Serum und ist keine Konstante.

Nach der letzten Steady-State-Dosis von 15 mg/kg i.v. alle 4 Wochen beträgt die mittlere Zeit, bis die Evinacumab-Konzentrationen unter die untere Nachweisgrenze (78 ng/ml) fallen, 19 Wochen.

Linearität/Nicht-Linearität

Aufgrund der nichtlinearen Clearance wurde bei einer Erhöhung der Dosis auf das 3-Fache (von 5 mg/kg auf 15 mg/kg i.v. alle 4 Wochen) ein leicht höherer als ein dosisproportionaler Anstieg beobachtet, mit einem 4,3-fachen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die pharmakodynamische Wirkung von Evinacumab auf die Senkung des LDL-C-Werts ist indirekt und wird durch die Bindung an ANGPTL3 vermittelt. Die Konzentration des Gesamt-ANGPTL3 steigt nach Verabreichung von Evinacumab gegenüber dem Ausgangswert an und der Anstieg stagniert mit allmählichem Erreichen der Zielsättigung. Es wird nicht davon ausgegangen, dass nach Sättigung des Ziels weitere Erhöhungen der Evinacumab-Konzentrationen zu einer weiteren Senkung des LDL-C-Werts führen.

Besondere Patientengruppen

Eine populationsphar­makokinetische Analyse von Daten zu 183 gesunden Probanden und 95 Patienten mit HoFH legt nahe, dass die folgenden Faktoren keine signifikanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Evinacumab haben: Alter (12 bis 75 Jahre), Geschlecht, Körpergewicht (42 bis 152 kg), Ethnie. Eine Apherese schien die Pharmakokinetik von Evinacumab nicht wesentlich zu beeinflussen.

Kinder und Jugendliche

Bei 2 Patienten mit HoFH im Alter von 12 bis 17 Jahren, die alle 4 Wochen Evinacumab 15 mg/kg i.v. erhielten, lagen die Talkonzentrationen im Steady-State und die Konzentrationen am Ende der Infusion innerhalb des Bereichs der bei erwachsenen Patienten beobachteten Werte. Die Pharmakokinetik von Evinacumab bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von 12 Jahren mit HoFH ist nicht erwiesen.

Nierenfunktion­sstörung

Es wird nicht erwartet, dass Evinacumab in wesentlichem Umfang über die Nieren eliminiert wird. Die beobachteten Talkonzentrationen im Steady-State waren vergleichbar zwischen Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktion­sstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung vor.

Leberfunktion­sstörung

Es wird nicht erwartet, dass Evinacumab in wesentlichem Umfang über die Leber eliminiert wird. Es liegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktion­sstörung vor.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität und Mutagenität

Es wurden keine Karzinogenitäts- und Mutagenitätsstudien mit Evinacumab durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

Reproduktionsto­xikologie

In einer 6-monatigen Studie zur chronischen Toxizität mit geschlechtsreifen Javaneraffen wurden keine Auswirkungen auf die Surrogatmarker der Fertilität in männlichen und weiblichen Fortpflanzungsor­ganen beobachtet. In tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien wurde Evinacumab trächtigen Kaninchen von Trächtigkeitstag 7 bis Trächtigkeitstag 19 subkutan alle 3 Tage während der Organogenese verabreicht. Eine Toxizität beim Muttertier (vorzeitiger Tod von Neugeborenen, Fötusverlust und/oder Frühgeburt) wurde bei allen Dosierungen beobachtet und fötale Befunde (Fehlbildungen von Gewebe und Skelett) wurden bei allen außer der niedrigsten Dosis (1 mg/kg) beobachtet. Die während der Trächtigkeitsdauer gemessene mittlere systemische Exposition bei Kaninchen lag unter der Konzentration, die bei der maximalen empfohlenen humantherapeu­tischen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 15 mg/kg alle 4 Wochen gemessen wurde. Da sich das Lipidprofil von Kaninchen signifikant von jenem bei Menschen unterscheidet, insbesondere während der Schwangerschaf­t/Trächtigkeit, ist die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ungewiss.

Als Evinacumab Ratten subkutan alle 3 Tage ab Trächtigkeitstag 6 bis Trächtigkeitstag 18 während der Organogenese verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet. Die gemessene mittlere systemische Exposition während der Trächtigkeitsdauer bei Ratten lag unter der Konzentration, die bei der MRHD von 15 mg/kg alle 4 Wochen gemessen wurde.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Prolin

Arginin-Hydrochlorid

Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Verdünnung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, ist der Anwender verantwortlich für die Einhaltung der Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor dem Gebrauch.

Wenn die verdünnte Lösung nicht unverzüglich verabreicht wird, kann sie vorübergehend aufbewahrt werden: entweder

gekühlt bei 2 °C bis 8 °C ab der Zubereitung der Infusion bis zum Ende der Infusion für maximal 24 Stunden

oder

bei Raumtemperatur bis 25 °C ab der Zubereitung der Infusion bis zum Ende der Infusion für maximal 6 Stunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C bis 8 °C).

Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

2,3 ml Konzentrat mit 345 mg Evinacumab in einer durchsichtigen 3-ml-Durchstechflasche aus Glas von Typ 1 mit grauem, beschichteten Chlorbutylstopfen und einer Verschlusskappe mit Flip-off-Kappe.

Packungsgröße 1 Durchstechflas­che.

8 ml Konzentrat mit 1.200 mg Evinacumab in einer durchsichtigen 20-ml-Durchstechflasche aus Glas von Typ 1 mit grauem, beschichteten Chlorbutylstopfen und einer Verschlusskappe mit Flip-off-Kappe.

Packungsgröße 1 Durchstechflas­che.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Zubereitung der Lösung

Evkeeza ist nur als Produkt zur einmaligen Anwendung erhältlich. Während der Zubereitung und Rekonstitution müssen strenge aseptische Verfahren angewendet werden.

Vor der Verabreichung das Arzneimittel visuell auf Trübung, Verfärbung oder Partikel überprüfen. Die Durchstechflasche entsorgen, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Partikel enthält. Die Durchstechflasche nicht schütteln. Das basierend auf dem Gewicht des Patienten erforderliche Volumen Evinacumab aus der/den Durchstechflas­che(n) aufziehen und für die Infusion in einen Beutel mit Natriumchlorid

9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose 50 mg/ml (5%) für Infusionszwecke überführen. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen.

Die endgültige Konzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml betragen. Die Lösung nicht einfrieren oder schütteln. Nicht verwendete Restmengen in der Durchstechflasche entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)

One Warrington Place,

Dublin 2,

D02 HH27

Ireland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/21/1551/001

EU/1/21/1551/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: