Exparel liposomal - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

EXPAREL liposomal 133 mg/10 ml Depot-Injektionsdis­persion

EXPAREL liposomal 266 mg/20 ml Depot-Injektionsdis­persion

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml enthält 13,3 mg liposomales Bupivacain in einer multivesikulären Dispersion.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Depot-Injektionsdis­persion enthält 133 mg Bupivacain.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Depot-Injektionsdis­persion enthält 266 mg Bupivacain.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 21 mg Natrium. Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 42 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Depot-Injektionsdis­persion.

Weiße bis grauweiße wässrige liposomale Dispersion.

Die Depot-Injektionsdis­persion hat einen pH-Wert zwischen 5,8 und 7,8 und ist isotonisch (260–330 mOsm/kg).

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

EXPAREL liposomal ist als Blockade des Plexus brachialis oder des Nervus femoralis zur

Behandlung von postoperativen Schmerzen bei Erwachsenen sowie als Feldblock zur Behandlung von somatischen postoperativen Schmerzen bei kleinen bis mittelgroßen Operationswunden bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

EXPAREL liposomal sollte in einer Umgebung verabreicht werden, in der geschultes Personal und geeignete Reanimationsgeräte zur Verfügung stehen, um Patienten, die Anzeichen neurologischer oder kardialer Toxizität aufweisen, umgehend behandeln zu können.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von EXPAREL liposomal basiert auf den folgenden Faktoren:

Größe der Operationsstelle Erforderliches Volumen zur Abdeckung des Bereichs Individuelle Patientenfaktoren

Eine maximale Dosis von 266 mg (20 ml unverdünntes Arzneimittel) darf nicht überschritten werden.

Feldblock (Infiltration um kleine bis mittelgroße Operationswunden)

Bei Patienten, die sich einer Bunionektomie unterzogen, wurden insgesamt 106 mg (8 ml) EXPAREL liposomal verabreicht, wobei 7 ml in das die Osteotomie umgebende Gewebe und 1 ml in das subkutane Gewebe infiltriert wurden. Bei Patienten, die sich einer Hämorrhoidektomie unterzogen, wurden insgesamt 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal mit 10 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt. Die insgesamt 30 ml wurden in sechs 5-ml-Aliquote aufgeteilt, die jeweils als langsame Infiltration injiziert wurden. Der Analsphinkter wurde dabei wie ein Ziffernblatt aufgeteilt und die einzelnen Aliquote jeweils an geradzahligen Positionen gesetzt, um einen Feldblock zu erzeugen.

Periphere Nervenblockade (Nervus femoralis und Plexus brachialis)

Bei Patienten, die eine Totalendoprothese des Knies (TKA) erhielten, wurden insgesamt 266 mg (20 ml) EXPAREL liposomal als femorale Nervenblockade verabreicht. Bei Patienten, die eine Totalendoprothese des Schultergelenks oder eine Reparatur der Rotatorenmanschette erhielten, wurden insgesamt 133 mg (10 ml) EXPAREL liposomal mit 10 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%)verdünnt, d. h. ein Gesamtvolumen von 20 ml, als Nervenblockade des Plexus brachialis verabreicht.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Lokalanästhetika

Die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika sind additiv. Ihre gleichzeitige Anwendung sollte unter Berücksichtigung der Dosis des Lokalanästhetikums und des erweiterten pharmakokinetischen Profils von EXPAREL liposomal mit Vorsicht erfolgen, einschließlich der Überwachung neurologischer und kardiovaskulärer Wirkungen im Zusammenhang mit der systemischen Toxizität des Lokalanästhetikums. Siehe Abschnitt 4.5.

EXPARELliposomal ist eine liposomale Zubereitung und sollte nicht wechselweise mit anderen Bupivacain-Formulierungen verwendet werden. Bupivacainhydrochlo­rid (Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) und EXPAREL liposomal können gleichzeitig in derselben Spritze verabreicht werden, solange das Verhältnis der Milligramm-Dosis der Bupivacain-Lösung zu EXPAREL liposomal 1:2 nicht überschreitet. Bei der Zubereitung einer Mischung sollte die Gesamtmenge des angewendeten Bupivacains (EXPAREL liposomal + Bupivacainhydrochlo­rid) 400 mg Äquivalente von Bupivacainhydrochlo­rid nicht übersteigen. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Patienten ist die Dosis von EXPAREL liposomal mit Vorsicht zu bestimmen, da Bupivacain im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden wird und das Risiko toxischer Reaktionen auf Bupivacain bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein kann. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, dennoch kann eine größere Sensitivität bei einigen älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei älteren Patienten kann sich das Sturzrisiko erhöhen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist bekannt, dass Bupivacain oder seine Metaboliten im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden werden, und das Risiko toxischer Reaktionen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Eine eingeschränkte Nierenfunktion sollte bei der Wahl der EXPAREL-liposomal Dosis berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bupivacain wird über die Leber metabolisiert. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5–6) oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7–9) ist keine

Anpassung der Dosis erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von EXPAREL liposomal bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 10) zu empfehlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EXPAREL liposomal bei Kindern im Alter von 1 bis unter

18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

EXPAREL liposomal darf bei Kindern im Alter unter 1 Jahr nicht angewendet werden, da bei Neugeborenen und Säuglingen aufgrund ihres noch nicht ausgereiften Lebersystems die Fähigkeit zur Verstoffwechslung von Anästhetika eingeschränkt ist.

Art der Anwendung

EXPAREL liposomal ist ausschließlich zur Anwendung per Infiltration oder zur perineuralen Anwendung bestimmt.

EXPAREL liposomal ist zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt.

EXPAREL liposomal (im Allgemeinen 1 bis 2 ml pro Injektion) sollte langsam unter häufiger Aspiration injiziert werden, , um, wenn klinisch angemessen, auf Blut zu prüfen und das Risiko einer versehentlichen intravaskulären Injektion zu minimieren.

EXPAREL liposomal ist mit einer 25-Gauge-Nadel oder einer Nadel mit größerem Lumen zu verabreichen, um die strukturelle Integrität der liposomalen Bupivacain-Partikel zu erhalten.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnit 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhetika vom Amidtyp. Geburtshilfliche Anästhesie mit Parazervikalbloc­kade aufgrund des Risikos einer fetalen

Bradykardie oder eines tödlichen Verlaufs.

Intravaskuläre Anwendung. Intraartikuläre Anwendung (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei größeren Bauch-, Gefäß- und Thoraxoperationen ist nicht erwiesen.

Systemische Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST)

Da ein potenzielles Risiko für schwere lebensbedrohliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Bupivacain besteht, sollte jedes bupivacainhaltige Arzneimittel in einer Umgebung verabreicht werden, in der geschultes Personal und Geräte zur Verfügung stehen, die eine umgehende Behandlung von Patienten mit Anzeichen von neurologischer oder kardialer Toxizität ermöglichen.

Nach der Injektion von Bupivacain sollte eine sorgfältige und konstante Überwachung der kardiovaskulären und respiratorischen Vitalparameter sowie des Bewusstseinszus­tands des Patienten erfolgen. Unruhe, Angst, inkohärentes Sprechen, Benommenheit, taubes Gefühl und Kribbeln an Mund und Lippen, metallischer Geschmack, Tinnitus, Schwindelgefühl, verschwommenes Se­hen,

Tremor, Zucken, Depression oder Schläfrigkeit können Frühwarnsignale für eine Toxizität des Zentralnerven­systems sein.

Toxische Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika vermindern die kardiale Leitfähigkeit und Erregbarkeit, was zu einem atrioventrikulären Block, ventrikulären Arrhythmien und einem Herzstillstand mit potenziell tödlichem Verlauf führen kann. Darüber hinaus setzen toxische Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika die Kontraktilität des Myokards herab und verursachen eine periphere Vasodilatation, was zu einer Verminderung des kardialen Outputs und des arteriellen Blutdrucks führt.

Akute Notfälle aufgrund einer durch Lokalanästhetika verursachten neurologischen oder kardiovaskulären Toxizität stehen in der Regel im Zusammenhang mit hohen Plasmakonzentra­tionen, die bei der therapeutischen Anwendung von Lokalanästhetika oder aufgrund einer unbeabsichtigten intravaskulären Injektion von Lokalanästhesi­elösung auftreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.9).

Die Injektion mehrerer Dosen Bupivacain und anderer amidhaltiger Arzneimittel kann mit jeder wiederholten Dosis aufgrund der langsamen Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten oder aufgrund eines langsamen metabolischen Abbaus zu signifikant erhöhten Plasmakonzentra­tionen führen. Die Toleranz gegenüber erhöhten Blutkonzentrationen variiert mit dem Zustand des Patienten.

Potentielle Fälle von systemischer Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST) wurden nach der Markteinführung beobachtet. Obwohl die Mehrzahl der Fälle mit protokollierter Zeit bis zum Einsetzen des Ereignisses innerhalb von weniger als 1 Stunde nach der Verabreichung von EXPAREL liposomal beobachtet wurde, gab es auch eine kleine Anzahl von Berichten, bei denen die Zeit bis zum Einsetzen des Ereignisses mehr als 24 Stunden betrug. Bei EXPAREL liposomal wurde keine Korrelation zwischen den Fällen von potentieller LAST und dem chirurgischen Verfahren oder der Art der Anwendung festgestellt. Die wiederholte Anwendung von EXPAREL liposomal, eine Überdosierung oder die Anwendung zusammen mit anderen Lokalanästhetika kann jedoch das Risiko einer LAST erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Neurologische Wirkungen

Reaktionen des Zentralnerven­systems sind durch Erregung und/oder Depression gekennzeichnet. Es kann zu Unruhe, Angst, Schwindelgefühl, Tinnitus, verschwommenem Sehen oder Tremor kommen, die möglicherweise zu Krämpfen führen können. Erregung kann jedoch vorübergehend auftreten oder fehlen, wobei Depression die erste Manifestation einer Nebenwirkung sein kann. Darauf kann rasch Schläfrigkeit folgen, die in Bewusstlosigkeit und Atemstillstand übergeht. Andere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem können Übelkeit, Erbrechen, Schüttelfrost und Verengung der Pupillen sein. Die Inzidenz von Konvulsionen in Verbindung mit der Anwendung von Lokalanästhetika variiert je nach angewandtem Verfahren und der verabreichten Gesamtdosis.

Zu den neurologischen Wirkungen nach einem Feldblock können anhaltende Anästhesie, Parästhesien, Schwäche und Lähmung gehören, die alle nur langsam, unvollständig oder gar nicht abklingen können.

Beeinträchtigung der kardiovaskulären Funktion

Bupivacain sollte auch bei Patienten mit eingeschränkter kardiovaskulärer Funktion mit Vorsicht angewendet werden, da sie die funktionellen Veränderungen, die mit der Verlängerung der atrioventrikulären Reizleitung durch diese Arzneimittel verbunden sind, möglicherweise weniger gut kompensieren können.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bupivacain wird von der Leber metabolisiert, daher sollte es bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung besteht aufgrund ihrer Unfähigkeit, Lokalanästhetika normal zu verstoffwechseln, ein größeres Risiko für toxische Plasmakonzentra­tionen. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Lebererkrankung sollte eine verstärkte Überwachung auf eine systemische Toxizität von lokalen Betäubungsmitteln in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nur 6% des Bupivacains werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Es ist bekannt, dass die Bupivacain-Metaboliten weitgehend über die Nieren ausgeschieden werden. Die Harnausscheidung wird beeinflusst durch die renale Perfusion und Faktoren, die den pH-Wert des Urins beeinflussen. Ein Ansäuern des Urins beschleunigt die renale Ausscheidung von Lokalanästhetika. Verschiedene pharmakokinetische Parameter von Lokalanästhetika können durch das Vorliegen einer Nierenerkrankung, durch Faktoren, die den pH-Wert des Urins beeinflussen, und durch den renalen Blutfluss signifikant verändert werden. Daher kann das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein.

Allergische Reaktionen

Als Folge einer Überempfindlichkeit gegen das Lokalanästhetikum oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels können in seltenen Fällen allergische Reaktionen auftreten. Diese Reaktionen sind durch Anzeichen wie Urtikaria, Pruritus, Erythem, angioneurotisches Ödem (einschließlich Larynxödem), Tachykardie, Niesen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, Synkope, übermäßiges Schwitzen, erhöhte Temperatur und möglicherweise anaphylaktoidähnliche Symptome (einschließlich schwerer Hypotonie) gekennzeichnet. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen verschiedenen Lokalanästhetika vom Amidtyp berichtet. Allergische Symptome sollten symptomatisch behandelt werden.

Chondrolyse

Intraartikuläre Infusionen von Lokalanästhetika einschließlich EXPAREL liposomal nach arthroskopischen und anderen chirurgischen Eingriffen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Nach der Markteinführung gab es Berichte über eine Chondrolyse bei Patienten, die solche Infusionen erhielten.

Methämoglobinämie

Fälle von Methämoglobinämie wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Lokalanästhetika berichtet. Alle Patienten haben ein Risiko für Methämoglobinämie, jedoch sind Säuglinge unter 6 Monaten und Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, kongenitaler oder idiopathischer Methämoglobinämie, Einschränkung der Herz- oder Lungenfunktion oder gleichzeitiger Exposition gegenüber Oxidationsmitteln oder deren Metaboliten (siehe Abschnitt 4.5) anfälliger für die Entwicklung von klinischen Manifestationen der Erkrankung. Wenn bei diesen Patienten Lokalanästhetika angewendet werden müssen, wird eine engmaschige Überwachung auf Symptome und Anzeichen einer Methämoglobinämie empfohlen.

Anzeichen und Symptome einer Methämoglobinämie können unmittelbar oder erst einige Stunden nach der Exposition auftreten und sind durch eine zyanotische Hautverfärbung und anomale Färbung des Blutes gekennzeichnet. Der Methämoglobin­spiegel kann weiter ansteigen; daher ist eine sofortige Behandlung erforderlich, um schwerwiegendere Nebenwirkungen des Zentralnerven­systems und des kardiovaskulären Systems wie Krampfanfälle, Koma, Arrhythmien und Tod abzuwenden. Bupivacain muss ebenso wie jedes andere Oxidationsmittel abgesetzt werden. Je nach Schwere der Symptome können die Patienten auf unterstützende Behandlung (d. h. Sauerstofftherapie, Hydratation) ansprechen. Schwerere Symptome können eine Behandlung mit Methylenblau, eine Austauschtran­sfusion oder hyperbaren Sauerstoff erfordern.

Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für EXPAREL liposomal

Verschiedene Formulierungen von Bupivacain sind nicht bioäquivalent, selbst wenn die Milligramm-Dosis gleich ist. Daher ist es nicht möglich, die Dosierung von anderen Bupivacain-Formulierungen auf EXPAREL liposomal umzustellen und umgekehrt. Eine Substitution durch andere bupivacainhaltige Arzneimittel sollte nicht erfolgen.

Bei der gemeinsamen Anwendung von EXPAREL liposomal und Bupivacainhydrochlo­rid ist Vorsicht geboten, insbesondere bei der Verabreichung in stark vaskularisierte Bereiche, in denen die systemische Resorption voraussichtlich höher ist.

Die Anwendung von EXPAREL liposomal und die anschließende Anwendung von anderen Bupivacain-Formulierungen ist in klinischen Studien nicht untersucht worden. Je nach klinischer Situation kann jedoch Bupivacainhydrochlo­rid verabreicht werden, wobei die relevanten PK-Profile und individuelle Patientenüber­legungen zu berücksichtigen sind. Wie bei allen Lokalanästhetika muss das systemische Toxizitätsrisiko des Lokalanästhetikums anhand der Gesamtdosis gegenüber dem Zeitpunkt der Anwendung ärztlich bewertet werden.

Die folgenden Anwendungen von EXPAREL liposomal wurden nicht untersucht, daher wird es für diese Arten der Analgesieoder Anwendung nicht empfohlen:

epidurale Anwendung intrathekale Anwendung

EXPAREL liposomal wird nicht zur Anwendung als femorale Nervenblockade empfohlen, wenn eine frühe Mobilisierung und Gehfähigkeit Teil des Genesungsplans des Patienten ist (siehe Abschnitt 4.7). Bei der Anwendung von EXPAREL liposomal kann es zu sensorischen und/oder motorischen Ausfällen kommen, die jedoch vorübergehend sind und deren Ausmaß und Dauer je nach Injektionsstelle und verabreichter Dosis variieren. Wie in klinischen Studien gesehen, kann ein vorübergehender sensorischer und/oder motorischer Ausfall bis zu 5 Tage andauern.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 21 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche und 42 mg Natrium pro 20-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,1% bzw. 2,1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Anwendung von EXPAREL liposomal zusammen mit anderen Lokalanästhetika

Bei der Gabe von Lokalanästhetika innerhalb von 96 Stunden nach Anwendung von EXPAREL liposomal, muss die Bupivacain-Gesamtexposition berücksichtigt werden.

Bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Wirkstoffe erhalten, die strukturell mit Lokalanästhetika vom Amid-Typ verwandt sind, z. B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin, muss EXPAREL liposomal mit Vorsicht angewendet werden, da die systemischen toxischen Wirkungen additiv sind.

Andere Bupivacain-haltige Arzneimittel

Die Auswirkungen auf die pharmakokinetischen und/oder physikalisch-chemischen Eigenschaften von EXPAREL liposomal bei der Anwendung zusammen mit Bupivacainhydrochlo­rid sind konzentration­sabhängig. Daher kann Bupivacainhydrochlo­ridzusammen in derselben Spritze verabreicht werden, solange das Verhältnis der Milligrammdosis von Bupivacainhydrochlo­rid-Lösung zu EXPAREL liposomal 1:2 nicht überschreitet. Die gleichzeitig verabreichte Gesamtmenge von Bupivacainhydrochlo­ridund EXPAREL liposomal sollte 400 mg Äquivalente von Bupivacainhydrochlo­rid nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Andere Lokalanästhetika als Bupivacain

EXPAREL liposomal darf nur mit Bupivacain gemischt werden, da das Mischen mit Lidocain, Ropivacain oder Mepivacain nachweislich eine sofortige Freisetzung von Bupivacain aus den multivesikulären Liposomen des Arzenimittelab­gabesystems bewirkt. Wenn EXPAREL liposomal mit Lidocain gemischt wird, bindet Lidocain an die Liposomen, was zu einer sofortigen Verdrängung und Freisetzung des Bupivacains führt. Diese Verdrängung kann verhindert werden, indem sichergestellt wird, dass EXPAREL liposomal mindestens 20 Minuten nach der Anwendung von Lidocain verabreicht wird. Es liegen keine Daten vor, die eine Anwendung anderer Lokalanästhetika vor der Verabreichung von EXPAREL liposomal unterstützen.

Oxidierende Arzneimittel

Bei Patienten, denen Lokalanästhetika verabreicht werden, kann bei gleichzeitiger Gabe der folgenden oxidierenden Arzneimittel das Risiko für eine Methämoglobinämie erhöht sein:

Nitrate/Nitrite – Nitroglycerin, Nitroprussid, Stickstoffmonoxid, Distickstoffmonoxid Lokalanästhetika – Benzocain, Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Tetracain, Prilocain, Procain, Articain, Ropivacain Antineoplastische Arzneimittel – Cyclophosphamid, Flutamid, Rasburicase, Isofamid,

Hydroxycarbamid

Antibiotika – Dapson, Sulfonamide, Nitrofurantoin, Para-Aminosalicylsäure Antimalariamittel – Chloroquin, Primaquin Antikonvulsiva – Phenytoin, Natriumvalproat, Phenobarbital Andere Arzneimittel – Paracetamol, Metoclopramid, Sulfa-Arzneimittel (z. B. Sulfasalazin), Chi­nin

Andere Arzneimittel

Bei der Anwendung eines topischen Antiseptikums wie Povidon-Jod sollte die Stelle getrocknet sein, bevor EXPAREL liposomal in die Stelle verabreicht wird. EXPAREL liposomal sollte nicht mit Antiseptika wie Povidon-Jod in einer Lösung in Kontakt kommen (siehe auch Abschnitt 6.2).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Bupivacain bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von EXPAREL liposomal während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Bupivacain und sein Metabolit Pipecoloxylidid sind in der menschlichen Muttermilch in geringen Mengen vorhanden. Es liegen keine Informationen über die Wirkung des Arzneimittels beim gestillten Säugling oder die Wirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Wegen des Potenzials für schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit EXPAREL liposomal verzichtet werden soll/die Behandlung mit EXPAREL liposomal zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Wirkungen von EXPAREL liposomal auf die Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bupivacain könnte einen großen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten im Voraus darüber informiert werden, dass die liposomale Bupivacain-Injektionsdis­persion einen vorübergehenden sensorischen Ausfall oder Verlust der motorischen Funktion verursachen können. Der potenzielle sensorische und/oder motorische Ausfall unter EXPAREL liposomal ist vorübergehend und variiert in Grad und Dauer je nach Injektionsstelle, Art der Anwendung (d. h. Feldblock oder Nervenblockade) und verabreichter Dosis und kann, wie in klinischen Studien gesehen, bis zu 5 Tage andauern.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 5%) im Zusammenhang mit EXPAREL liposomal Dysgeusie (6,0%) und orale Hypoästhesie (6,5%).

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit EXPAREL liposomal waren systemische toxische Reaktionen. Systemische toxische Reaktionen treten normalerweise kurz nach der Verabreichung von Bupivacain auf, können jedoch in einigen Fällen verzögert auftreten. Schwere Toxizität des Zentralnerven­systems durch EXPAREL liposomal kann zu Konvulsionen führen (< 0,001% aus Daten nach der Markteinführung). Schwere kardiale Toxizität durch EXPAREL liposomal kann zu schwerwiegenden Herzrhythmusstörun­gen (0,7% in klinischen Studien), schwerwiegender Hypotonie (0,7% in klinischen Studien) und/oder zum Herzstillstand (< 0,001% aus Daten nach der Markteinführung) führen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 unten sind die aus klinischen Studien mit EXPAREL liposomal und Beobachtungen nach der Markteinführung erhobenen Nebenwirkungen gemäß MedDRA-Systemorganklas­sifikation und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 _____ Tabelle der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW)

Systemorganklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt	Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen	Selten	Verwirrtheitszus­tand, Angst
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Geschmacksstörung
	Gelegentlich	Motorische Funktionsstörung, Sensibilitätsver­lust, Schwindel, Somnolenz, Hypästhesie, Brennen, Kopfschmerz
	Selten	Synkope, Monoplegie, Präsynkope, Lethargie
	Nicht bekannt	Krampfanfall, Lähmung
Augenerkrankungen	Selten	Sehverschlechte­rung, verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Selten	Diplakusis
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Bradykardie, Tachykardie
	Selten	Vorhofflimmern, Tachyarrhythmie, Sinustachykardie
	Nicht bekannt	Herzstillstand
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Hypotonie
	Selten	Hypertonie, Flush

Systemorganklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Selten	Apnoe, Hypoxie, Atelektase, Dyspnoe, Schmerzen im Oropharynx
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Erbrechen, Obstipation, orale Hypästhesie, Übelkeit
	Selten	Blutstuhl, Dysphagie, geblähter Bauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Diarrhö, erhöhte Speichelsekretion, Mundtrockenheit, Dyspepsie, oraler Pruritus, orale Parästhesie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Gelegentlich	Urtikaria, generalisierter Pruritus, Pruritus, Hautreizung
	Selten	Arzneimittelau­sschlag, Hyperhidrosis, Erythem, Ausschlag, Nagelverfärbung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Bewegungseinschränkun­g, muskuläre Schwäche, Muskelspasmen, Muskelzucken, Arthralgie
	Selten	Gelenkschwellung, Leistenschmerzen, Gelenksteife, muskuloskelettale Brustschmerzen, Schmerz in einer Extremität
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nicht bekannt	Harnretention
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich	Fieber
	Selten	Periphere Schwellung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Schüttelfrost, Wärmegefühl, Schmerz an der Injektionsstelle, Schmerz
	Nicht bekannt	Fehlende Wirksamkeit
Untersuchungen	Gelegentlich	Kreatinin im Blut erhöht, Alaninaminotran­sferase erhöht, Aspartatamino­transferase er­höht
	Selten	Elektrokardiogramm ST-Streckenhebung, Leberenzym erhöht, Leukozytenzah­l erhöht
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Gelegentlich	Kontusion, Ödem nach einem Eingriff, Sturz
	Selten	Muskelverletzung, Serom, Wundkomplikation, Erythem an der Inzisionsstelle, Schmerzen während eines Eingriffs
	Nicht bekannt	systemische Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Klinische Präsentation

ÜberÜberdosierungen mit EXPAREL liposomal allein oder in Kombination mit einem anderen Lokalanästhetikum wurde selten berichtet. Systemische toxische Reaktionen, in erster Linie das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System betreffend, können nach hohen Konzentrationen von Lokalanästhetika im Blut auftreten. Etwa 30% der Berichte über Überdosierungen waren mit Nebenwirkungen verbunden.

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung können ZNS-Symptome (periorale Parästhesie, Schwindelgefühl, Dysarthrie, Verwirrtheit, geistige Abgestumpftheit, Gefühlsstörung und Sehstörung und eventuell Konvulsionen) und kardiovaskuläre Wirkungen (die von Hypertonie und Tachykardie bis hin zu Myokarddepression, Hypotonie, Bradykardie und Asystolie reichen) gehören.

Behandlung einer Überdosierung von Lokalanästhetika

Bei den ersten Anzeichen einer Überdosierung eines Lokalanästhetikums sollte Sauerstoff verabreicht werden.

Der erste Schritt bei der Behandlung von Konvulsionen sowie Hypoventilation oder Apnoe besteht im Offenhalten der Atemwege und der assistierten oder kontrollierten Beatmung mit Sauerstoff mit einem Verabreichungssys­tem, das einen sofortigen positiven Atemwegsdruck über eine Maske ermöglicht. Unmittelbar nach der Einleitung dieser Beatmungsmaßnahmen sollte der kardiovaskuläre Status bewertet werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass zur Behandlung von Konvulsionen verwendete Arzneimittel bei intravenöser Verabreichung eine Kreislaufdepression zur Folge haben können. Sollten Konvulsionen trotz adäquater Respirationsun­terstützung andauern, können kleine Mengen eines ultrakurzwirksamen Barbiturats (z. B. Thiopentaloder Thiamylal) oder eines Benzodiazepins (z. B. Diazepam) intravenös verabreicht werden, wenn der Zustand des Kreislaufs dies zulässt. Zur unterstützenden Behandlung einer Kreislaufdepres­sionen kann die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten und gegebenenfalls eines Vasopressors erforderlich sein (z. B. Ephedrin zur Steigerung der myokardialen Kontraktilität).

Wenn nicht sofort behandelt wird, können sowohl Konvulsionen als auch kardiovaskuläre Depression zu Hypoxie, Azidose, Bradykardie, Dysrhythymien und Herzstillstand führen. Tritt ein Herzstillstand ein, sollten die üblichen kardiopulmonalen Wiederbelebun­gsmaßnahmen eingeleitet werden.

Unter Anwendung von Arzneimitteln kann nach initialer Sauerstoffgabe per Maske eine endotracheale Intubation indiziert sein, wenn Schwierigkeiten beim Offenhalten der Atemwege auftreten oder wenn eine verlängerte Atemunterstützung (assistiert oder kontrolliert) angezeigt ist.

Nach der Markteinführung wurden in einigen Fällen Lipidemulsionen zur Behandlung einer Überdosierung angewendet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide, ATC-Code: N01BB01

Wirkmechanismus

Bupivacain ist chemisch und pharmakologisch mit den Lokalanästhetika des Amidtyps verwandt. Es ist ein Homolog von Mepivacain und ist chemisch mit Lidocain verwandt.

Lokalanästhetika blockieren die Erzeugung und Weiterleitung von Nervenimpulsen vermutlich durch Erhöhung der elektrischen Erregungsschwelle im Nerven, durch eine Verlangsamung der Ausbreitung des Nervenimpulses und durch eine Verringerung der Anstiegsrate des Aktionspotentials.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die systemische Resorption von Lokalanästhetika hat Auswirkungen auf das kardiovaskuläre und das zentrale Nervensystem. Bei Blutkonzentra­tionen, die mit den normalen therapeutischen Dosen und Arten der Anwendung erreicht werden, sind die Veränderungen der Reizleitung, Erregbarkeit, Refraktärität, Kontraktilität und des peripheren vaskulären Widerstands minimal. Toxische Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika vermindern jedoch die kardiale Leitfähigkeit und Erregbarkeit, was zu einem atrioventrikulären Block, ventrikulären Arrhythmien und einem Herzstillstand mit potenziell tödlichem Verlauf führen kann. Darüber hinaus setzen toxische Konzentrationen von Lokalanästhetika im Blut die Kontraktilität des Myokards herab und verursachen eine periphere Vasodilatation, was zu einer Verminderung des kardialen Outputs und des arteriellen Blutdrucks führt.

Die mit einer Toxizität verbundenen Plasmaspiegel von Bupivacain können variieren. Obwohl Berichten zufolge bei Konzentrationen von 2.000 bis 4.000 ng/ml frühe subjektive ZNS-Symptome einer Bupivacain-Toxizität hervorrufen wurden, sind Toxizitätssymptome bereits bei Konzentrationen von 800 ng/ml beobachtet worden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien zur Bestätigung der Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von EXPAREL liposomal wurde in vier doppelblinden, kontrollierten Studien untersucht, an denen 703 Patienten mit mäßigen bis starken akuten Schmerzen (Schmerzintensität > 4 auf einer Skala von 0–10) teilnahmen. Der akute Schmerz wurde bis zu 24 Stunden nach einer Bunionektomie, 48 Stunden nach einer Totalendoprothese des Schultergelen­ks/Reparatur der Rotatorenmanschette und 72 Stunden nach einer Hämorrhoidektomie und einer Totalendoprothese des Knies beurteilt. Von den 703 Patienten erhielten 352 eine Behandlung mit EXPAREL liposomal und 351 erhielten ein Placebo. Die Patienten hatten das der Art der Operation entsprechende Geschlecht (Verhältnis Männer/Frauen: 329/374), das Durchschnittsalter betrug 53,4 Jahre (Bereich 18–88 Jahre [23,2% (n = 163) waren >= 65 Jahre alt und 6,3% (n = 44) waren >= 75 Jahre (d. h. ältere Patienten)]). Der BMI lag bei 27,9 kg/m2 (Bereich 18,7–43,9), die ethnische Zugehörigkeit war vorwiegend „weiß“ (82,9%). Primärer Endpunkt für allepivotalen Studien war die Fläche unter der Kurve (AUC) des Schmerzintensitäts-Scores. In allen Studien stand eine Rescue-Schmerztherapie zur Verfügung, die auf den Operationstyp und die klinische Praxis zum Zeitpunkt der Studiendurchführung zugeschnitten war.

Tabelle 2 Zusammenfassung der wichtigsten Endpunktergebnisse zu Schmerzen in Phase-

3-Studien

Studie/Operati­onstyp	EXPAREL- liposomal - Dosis (n) / Kontrolle (n)	Primärer Endpunkt	Behandlungsunters chied (95% KI)	P-Wert a
Zusammenfassung der wichtigsten Schmerz-Endpunktergebnisse in Studien zur lokalen Analgesie
Feldblock / Hämorrhoidektomie	266 mg (94) / Placebo (93)	AUC NRS-Ro-72	–61 (-90, –31)	<0,0001
Feldblock / Bunionektomie	106 mg (97) / Placebo (96)	AUC NRS-Ro-24	–22 (-35, –10)	0,0005
Zusammenfassung der wichtigsten Schmerz-Endpunktergebnisse in Studien zur regionalen Analgesie
Femorale Nervenblockade / TKAb	266 mg (92) / Placebo (91)	AUC NRS-Ro-72	–96,5 (-144, –49)	<0,0001
Nervenblockade des Plexus brachialis / TSA/RCR	133 mg (69) / Placebo (71)	AUC VASo-48	–118 (-151, –84)	<0,0001

a: P-Wert der Nicht-Unterlegenheit; b: Die TKA- Studie war eine kombinierte Phase-2– (Teil 1) und Phase-3– (Teil 2) Studie; hier sind nur die Phase-3-Ergebnisse dargestellt.

AUC: Fläche unter der Kurve; NRS-R: numerische Rating-Skala in Ruhe; TKA: Totalendoprothese des Knies; VAS: visuelle Analogskala; TSA: Totalendoprothese des Schultergelenks; RCR: Reparation der Rotatorenmanschet­te; (n): Anzahl der Probanden.

Tabelle 3 Zusammenfassung der wichtigsten Endpunktergebnisse zu Opioiden in Phase-3-

Studien

Blockadetyp / Operationstyp	EXPAREL- liposomal -Dosis / Kontrolle	Opioid-Anwendung als Notfallmedikation	Opioid-freie Patienten
Zusammenfassung der wichtigsten Opioid-Endpunktergebnisse in Studien zur lokalen Analgesie
Feldblock / Hämorrhoidektomie	266 mg / Placebo	Geometrischer LS-Mittelwert : 9,9 vs. 18,2 MME (45% Reduktion im Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte bis 72 Stunden; p = 0,0006)	Opioid-frei nach 72 Stunden: (26/94) im exparel-liposomal-Arm vs. (9/93) im PlaceboArm (p = 0,0007)

Blockadetyp / Operationstyp	EXPAREL- liposomal -Dosis / Kontrolle	Opioid-Anwendung als Notfallmedikation	Opioid-freie Patienten
Feldblock / Bunionektomie	106 mg / Placebo	LS-Mittelwert 3,8 vs. 4,7 Tabletten (19%ige Reduktion der mittleren Anzahl der in 24 Stunden angewendeten Percocet-Tabletten (5 mg Oxycodon / 325 mg Paracetamol); p = 0,0077)	Opioid-frei nach 24 Stunden: (7/97) im EXPAREL-liposomal-Arm vs. (1/96) im PlaceboArm (p = 0,040)
Zusammenfassung der wichtigsten Opioid-Endpunktergebnisse in Studien zur regionalen Analgesie
Femorale Nervenblockadea/ TKA	266 mg / Placebo	Geometrischer LS-Mittelwert: 93,2 vs. 122,1 MME (26% Reduktion im Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte bis 72 Stunden ; p = 0,0016)	Kein Proband nach 72 Stunden in keiner Gruppe opioid-frei
Nervenblockade des Plexus brachialis / TSA/RCR	133 mg / Placebo	LS-Mittelwert: 25,0 vs. 109,7 MME (77% Reduktion im Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte bis 48 Stunden ; p < 0,0001)	Opioid-frei nach 48 Stunden: (9/69) im EXPAREL-liposomal-Arm vs. (1/71) im PlaceboArm (p = 0,008)

a:Die TKA-Studie war eine kombinierte Phase-2– (Teil 1) und Phase-3– (Teil 2) Studie.

TKA: Totalendoprothese des Knies; TSA: Totalendoprothese des Schultergelenks; RCR: Reparation der Rotatorenmanschet­te; MME = Momentenmethode; LS = kleinste Quadrate.

Von den 1.645 Patienten in den klinischen EXPAREL-liposomal-Studien mit Feldblock und peripherer Nervenblockade waren 469 Patienten 65 Jahre alt oder älter, und 122 Patienten waren 75 Jahre alt oder älter.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für EXPAREL liposomal eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in postoperativer Analgesie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

EXPAREL liposomal enthält in ein multivesikuläres liposomales Arzneimittelab­gabesystem verkapseltesBu­pivacain. Nach der Anwendung wird Bupivacain langsam über einen längeren Zeitraum aus den Liposomen freigesetzt.

Resorption

Die Anwendung von EXPAREL liposomal führt bis 96 Stunden nach lokaler Infiltration und bis 120 Stunden nach Nervenblockade zu nachweisbaren systemischen Plasmaspiegeln von Bupivacain. Im Allgemeinen haben periphere Nervenblockaden im Vergleich zur lokalen Infiltration systemische Plasmaspiegel von Bupivacain über einen längeren Zeitraum gezeigt. Die systemischen Plasmaspiegel von Bupivacain nach der Anwendung von EXPAREL liposomal korrelieren nicht mit der lokalen Wirksamkeit. Die Rate der systemischen Resorption von Bupivacain ist von der verabreichten Gesamtdosis des Arzneimittels, von der Art der Anwendung und der Vaskularisation der Verabreichungsste­lle abhängig.

Deskriptive Statistiken der pharmakokinetischen Parameter repräsentativer Dosen von EXPAREL liposomal bei Feldblock und peripherer Nervenblockade sind in Tabell 4 bzw. Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 4 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Bupivacain nach

_____________ Verabreichung von EXPAREL-liposomal-Einzeldosen mittels Feldblock

Parameter	Verabreichung am Operationssitus
	Bunionektomie 106 mg (8 ml)	Hämorrhoidektomie 266 mg (20 ml)
	(N = 26)	(N = 25)
Cmax (ng/ml)	166 (92,7)	867 (353)
Tmax (h)	2 (0,5–24)	0,5 (0,25–36)
AUC(0-t) (h«ng/ml)	5.864 (2.038)	16.867 (7.868)
AUC(inf) (h^ ng/ml)	7.105 (2.283)	18.289 (7.569)
t/ (h)	34 (17)	24 (39)

AUC0-t = die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration; AUCinf = die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich;

Cmax = maximale Plasmakonzentra­tion; Tmax = Zeitpunkt bis zum Erreichen von Cmax; t1/2 = scheinbare terminale Eliminations-Halbwertszeit.

Tabelle 5 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Bupivacain nach

Verabreichung von EXPAREL-liposomal-Einzeldosen mittels peripherer Nervenblockade

Parameter	Periphere Nervenblockade (Operation)
	Femorale Nervenblockade (Totalendoprothese des Knies)		Nervenblockade des Plexus brachialis (Totalendoprothese des Schultergelenks)
	133 mg (10 ml)	266 mg (20 ml)	133 mg (10 ml)	266 mg (20 ml)
	(N = 19)	(N = 21)	(N = 32)	(N = 32)
Cmax (ng/ml)	282 (127)	577 (289)	209,35 (121)	460,93 (188)
Tmax (h)	72	72	48	49
AUC(0-t) (hmg/ml)	11.878 (7.870)	22.099 (11.137)	11.426,28 (7.855)	28.669,07 (13.205)
AUC(inf) (hmg/ml)	18.452 (12.092)	34.491 (5.297)	12.654,57 (8.031)	28.774,03 (13.275)
t/ (h)	29,0 (24)	18,2 (6)	11 (4)	15 (6)

AUC0-t = die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration; AUCinf = die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0, extrapoliert bis unendlich; Cmax = maximale Plasmakonzentra­tion; Tmax = Zeitpunkt bis zum Erreichen von Cmax; t1/2 = scheinbare terminale Eliminations-Halbwertszeit.

Verteilung

Bei EXPAREL liposomal wird Bupivacain aus der liposomalen Matrix durch einen komplexen Mechanismus freigesetzt, bei dem die Barriere-Lipidmembranen reorganisiert werden und der Wirkstoff anschließend über einen längeren Zeitraum diffundiert. Nach der Freisetzung und systemischen Resorption des Bupivacains aus EXPAREL liposomal wird die Bupivacain-Verteilung voraussichtlich die gleiche sein wie bei jeder Formulierung von Bupivacainhydrochlo­rid-Lösung.

Bupivacain wird bis zu einem gewissen Grad in alle Körpergewebe verteilt, wobei hohe Konzentrationen in stark durchbluteten Organen wie Leber, Lunge, Herz und Gehirn gefunden werden. Diffusionsrate und -grad sind durch den Grad der Plasmaprotein­bindung, den Ionisierungsgrad und den Grad der Lipidlöslichkeit bestimmt. Bupivacain hat eine hohe Proteinbindun­gskapazität (95%), vorwiegend an saures al-Glykoprotein und bei höheren Konzentrationen auch an Albumin. Die Plasmaprotein­bindung von Bupivacain ist konzentration­sabhängig. In der Literatur wurde für Bupivacain nach i.-v.-Anwendung ein hepatisches Extraktionsver­hältnis von 0,37 berichtet. Für Bupivacain wurde ein Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht von 73 l berichtet.

Metabolismus

Lokalanästhetika vom Amidtyp wie Bupivacain werden vorwiegend in der Leber durch Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert. Bupivacain wird weitgehend metabolisiert, was durch die minimale Menge der Muttersubstanz im Urin belegt wird. Pipecolylxylidin (PPX) ist der Hauptmetabolit von Bupivacain. Etwa 5% des Bupivacains werden in PPX umgewandelt. Als primäres Leberenzym bei der Bildung von PPX wurde CYP3A4 unter Verwendung der Lebermikrosomen nachgewiesen, jedoch könnten auch CYP2C19 und CYP2D6 eine untergeordnete Rolle spielen. Die Hydroxylierung des aromatischen Ringes ist ebenfalls ein Hauptweg des Metabolismus, der zu kleineren Metaboliten führt. Es wird vermutet, dass Lipidkomponenten des Liposoms einen ähnlichen Stoffwechselweg durchlaufen wie die natürlich vorkommenden Lipide.

Elimination

Für die meisten Lokalanästhetika und ihre Metaboliten ist die Niere das Hauptausschei­dungsorgan. Nur 6% des Bupivacains werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Verschiedene pharmakokinetische Parameter von Lokalanästhetika können durch das Vorliegen einer Nierenerkrankung, durch Faktoren, die den pH-Wert im Urin beeinflussen, und durch den Blutfluss in der Niere signifikant verändert werden. Aufgrund dieser Befunde sollte der Arzt bei der Anwendung von Lokalanästhetika, einschließlich EXPAREL liposomal, bei Patienten mit Nierenerkrankungen Vorsicht walten lassen. Nach populationsphar­makokinetischen Modellen, die auf klinischen Studien mit EXPAREL liposomal basieren, reicht die apparente Clearance von 22,9 l/h bei Wundinfiltrati­onsstudien bis 10,6 l/h bei regionaler Analgesie, and aufgrund der Flip-Flop-Kinetik spiegelt sie die Resorptionsra­te wider.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In Modellen zur Populations-Pharmakokinetik, die auf klinischen Studien zur Nervenblockade und Wundinfiltration basieren, wurde bei älteren Patienten eine etwa 29%ige Abnahme der Clearance beobachtet, die nicht als klinisch relevant betrachtet wurde.

Eingeschränkte Leberfunktion

Verschiedene pharmakokinetische Parameter der Lokalanästhetika können durch das Vorliegen einer Lebererkrankung signifikant verändert werden. Eine Studie zur Anwendung von EXPAREL liposomal bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung ergab, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich ist. Auf Grundlage der Kenntnisse über Lokalanästhetika vom Amidtyp wie Bupivacain sollte der Arzt jedoch bedenken, dass Patienten mit Lebererkrankungen, insbesondere solche mit schweren Lebererkrankungen, möglicherweise anfälliger für die potenziellen Toxizitäten der Amid-Lokalanästheti­ka sind.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die PK-Populationsanalyse anhand der Daten der klinischen Studien zu EXPAREL liposomal bei Nervenblockade zeigte keine Wirkung einer leicht oder mäßig eingeschränkten Nierenfunktion. EXPAREL liposomal wurde bei Probanden mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht.

Populations-Pharmakokinetik

Wie die Populations-PK-Analyse für die periphere Nervenblockade zeigte, hatten Alter, Geschlecht undkeine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von EXPAREL liposomal.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Bupivacain durchgeführt. Das mutagene Potenzial von Bupivacain wurde nicht bestimmt.

Bupivacain ist plazentagängig. Bupivacain zeigte Entwicklungsto­xizität bei subkutaner Anwendung bei trächtigen Ratten und Kaninchen in klinisch relevanten Dosen. Es wurde ein Anstieg der embryofetalen Todesfälle bei Kaninchen und ein vermindertes Überleben der Nachkommen bei Ratten beobachtet. Die Wirkung von Bupivacain auf die Fertilität wurde nicht bestimmt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Colfoscerilerucat (DEPC)

1-(1,2-Dipalmitoyl-3-sn -phosphatidyl)gly­cerol (DPPG)

Cholesterol zur parenteralen Anwendung

Tricaprilin

Natriumchlorid

Phosphorsäure

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

EXPAREL liposomal darf nicht mit Wasser oder anderen hypotonen Mitteln verdünnt werden, da dies zu einer Zerstörung der liposomalen Partikel führt.

Topische Antiseptika wie Povidon-Iod zeigten eine starke Wechselwirkung mit EXPAREL liposomal, wenn die Lösungen gemischt werden. Dies ist auf die Oberflächenak­tivität von Antiseptika zurückzuführen, die mit Lipiden interagieren. Werden topische Antiseptika jedoch auf die Hautoberfläche aufgetragen und vor der lokalen Anwendung von EXPAREL liposomal trocknen gelassen, sind in der normalen klinischen Praxis keine Wechselwirkungen zu erwarten.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 2 Jahre.

Nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität von EXPAREL liposomal nach Anbruch, aus Durchstechflaschen entnommen und in Polypropylen-Spritzen umgefüllt, wurde bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) für 48 Stunden oder bei Lagerung bei Raumtemperatur (unter 25 °C) für 6 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Depot-Injektionsdis­persion sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern das Öffnen nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist die Depot-Injektionsdis­persion nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität von EXPAREL liposomal nach Mischung mit anderen Bupivacain-Formulierungen, wurde bei Lagerung bei Raumtemperatur (unter 25 °C) für 24 Stunden nachgewiesen. Nach der Mischung mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Ringer-LaktatLösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) und bei Raumtemperatur (unter 25 °C) für 4 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrund des bei der Verdünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann. Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Zubereitung verantwortlich.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

Ungeöffnete Durchstechflaschen können auch bis zu 30 Tage lang bei Raumtemperatur (unter 25 °C) gelagert werden. Die Durchstechflaschen sollten nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

10-ml- oder 20-ml-Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas zur einmaligen Anwendung mit einem grauen Butyl-Gummistopfen mit Ethylentetraflu­oroethylen-Oberfläche und einem FTU- (Flip-Tear-up) Verschluss aus Aluminium/Poly­propylen.

In Packungen mit 4 Durchstechflas­chen oder 10 Durchstechflas­chen erhältlich.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Durchstechflaschen mit EXPAREL liposomal sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die Durchstechflaschen mit EXPAREL liposomal müssen vor der Anwendung optisch überprüft werden. Unmittelbar vor der Entnahme sollten sie mehrmals vorsichtig umgedreht werden, um die Partikel in der Dispersion wieder zu suspendieren.

EXPAREL liposomal ist mit einer 25-Gauge-Nadel oder einer Nadel mit größerem Lumen zu verabreichen, um die strukturelle Integrität der liposomalen Bupivacain-Partikel zu erhalten.

EXPAREL liposomal kann in der gebrauchsfertigen Dispersion verabreicht werden oder mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) oder Ringer-Laktat-Lösung bis auf eine Konzentration von 0,89 mg/ml verdünnt (d. h. Volumenverdünnung 1:14) werden.

Bupivacainhydrochlo­rid (Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) kann gleichzeitig in derselben Spritze verabreicht werden, solange das Verhältnis der Milligrammdosis von Bupivacainhydrochlo­rid-Lösung zu EXPAREL liposomal 1:2 nicht überschreitet. Die gemeinsam verabreichte Gesamtmenge von Bupivacainhydrochlo­ridund EXPAREL liposomal sollte 400 mg Äquivalente von Bupivacainhydrochlo­ridnicht überschreiten. Die Bupivacain-Menge in EXPAREL liposomal wird als freie Base von Bupivacain ausgedrückt. Bei der Berechnung der Gesamtdosis Bupivacain zur gemeinsamen Anwendung sollte daher die Bupivacain-Menge aus EXPAREL liposomal in das Äquivalent von Bupivacainhydrochlo­rid umgerechnet werden, indem die EXPAREL-liposomal-Dosis mit einem Faktor von 1,128 multipli­ziert wird.

Bei der Zubereitung einer Mischung aus EXPAREL liposomal und Bupivacain oder Natriumchlorid­Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder beiden spielt die Reihenfolge, in der die Bestandteile kombiniert werden, keine Rolle.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Pacira Ireland Ltd

Unit 13

Classon House

Dundrum Business Park Dundrum, Dublin 14 D14W9Y3 Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1489/001

EU/1/20/1489/002

EU/1/20/1489/003

EU/1/20/1489/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG