Ezetimib/Atorvastatin Mylan 10 mg/20 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/10 mg Filmtabletten

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/20 mg Filmtabletten

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/40 mg Filmtabletten

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/80 mg Filmtabletten

2.    

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 10 mg Atorvastatin (als Calcium-Trihydrat).

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 20 mg Atorvastatin (als Calcium-Trihydrat).

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/40 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 40 mg Atorvastatin (als Calcium-Trihydrat).

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Ezetimib und 80 mg Atorvastatin (als Calcium-Trihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/10 mg Filmtablette enthält 2,74 mg Lactose.

Jede Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/20 mg Filmtablette enthält 3,76 mg Lactose.

Jede Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/40 mg Filmtablette enthält 5,81 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    

Filmtablette

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/10 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von etwa 8,1 mm.

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/20 mg Filmtabletten

Weiße, ovalförmige, bikonvexe Filmtabletten, etwa 11,6 mm x 7,1 mm groß.

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/40 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, etwa 16,1 mm x 6,1 mm groß.

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/80 mg Filmtabletten

Gelbe, längliche, bikonvexe Filmtabletten, etwa 19,1 mm x 7,6 mm groß.

4.

4.1     

Hypercholeste­rinämie

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan ist begleitend zu einer Diät als Substitutionsthe­rapie bei erwachsenen

Patienten mit primärer (heterozygoter und homozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholeste­rinämie oder gemischter Hyperlipidämie angezeigt, die bereits zusammen mit Atorvastatin und Ezetimib in der gleichen Dosisstärke als Monopräparate behandelt werden.

4.2     

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan beträgt 1 Tablette pro Tag.

Die empfohlene Höchstdosis von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan beträgt 10 mg/80 mg pro Tag.

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Ezetimib/Ator­vastatin Mylan fortsetzen sollte.

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Die Einleitung der Behandlung oder eine notwendige Dosisanpassung sollte nur mit den Monopräparaten vorgenommen werden. Nach Einstellung auf die geeignete Dosis ist die Umstellung auf das Kombinationsprodukt in der entsprechenden Wirkstärke möglich.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan wird bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score ≥ 7, siehe Abschnitte 4.4. und 5.2) nicht empfohlen. Ezetimib/Ator­vastatin Mylan ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Therapie mit Gallensäure-bindenden Arzneimitteln

Die Einnahme von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der

Einnahme eines Gallensäure-bindenden Arzneimittels erfolgen.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die die Virostatika Elbasvir/Grazo­previr zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion oder Letermovir zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus-Infektion gleichzeitig mit Atorvastatin einnehmen, sollte die Atorvastatin-Dosis 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Anwendung von Atorvastatin wird bei Patienten, die Letermovir zusammen mit Ciclosporin einnehmen, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Art der Anwendung

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan ist zum Einnehmen.

Die Tablette sollte mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) eingenommen werden.

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan kann als Einzeldosis zu jeder Tageszeit (vorzugsweise zur selben Tageszeit) und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3     

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan ist während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder bei unklarer, anhaltender Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes kontraindiziert und bei Patienten, die mit den Virostatika Glecaprevir/Pi­brentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion behandelt werden.

4.4     

4.5     

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Mehrere Mechanismen können zu potenziellen Wechselwirkungen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die bestimmte Enzyme (z. B. CYP3A4) und/oder Transportproteine (z. B. OATP1B) hemmen, können die Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen und dadurch zu einem erhöhten Myopathie-/Rhabdomyolyse­risiko führen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ezetimib/Ator­vastatin Mylan

Ezetimib

Antazida: Die gemeinsame Anwendung mit Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Colestyramin: Die gemeinsame Anwendung mit Colestyramin verringerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55%. Die zunehmende Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimib mit Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ciclosporin: Eine Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplan­tation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, zeigte nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib eine 3,4fache Zunahme der mittleren AUC von Gesamt-Ezetimib (Bereich von 2,3– bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplan­tation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12

gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Zunahme der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verringerung bis 51%iger Zunahme) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es wurden keine kontrollierten Studien über die Wirkung einer gemeinsamen Anwendung mit Ezetimib bei Patienten nach einer Nierentransplan­tation auf die Ciclosporin-Exposition durchgeführt. Eine Behandlung mit Ezetimib/Ator­vastatin Mylan sollte während einer Therapie mit Ciclosporin mit Vorsicht begonnen werden. Bei Patienten unter Ezetimib/Ator­vastatin Mylan und Ciclosporin sollten die Ciclosporinspiegel überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fibrate: Die gemeinsame Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib moderat auf das ca. 1,5– bzw. 1,7-Fache. Auch wenn diesen Erhöhungen keine klinische Bedeutung beigemessen wird, wird die gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan mit Fibraten nicht empfohlen.

Atorvastatin

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Atorvastatin

Atorvastatin wird mittels Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat von MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2).

Die gemeinsame Anwendung von Arzneimitteln, die als CYP3A4-Inhibitoren oder Inhibitoren von Transportproteinen bekannt sind, kann zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin und damit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. Dieses Risiko kann ebenfalls durch die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln erhöht werden, die potenziell eine Myopathie verursachen können, wie z. B. Fibrate und Ezetimib (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.).

CYP3A4-Inhibitoren:

Für potente CYP3A4-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie zu einer deutlichen Erhöhung der Atorvastatinspiegel führen (siehe Tabelle 1 und weitere spezielle Informationen unten). Die gemeinsame Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV [z. B. Elbasvir/Grazo­previr] und HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir etc.) sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Falls eine gemeinsame Anwendung mit diesen Arzneimitteln und Atorvastatin nicht vermieden werden kann, sollten niedrigere Anfangs- und Maximaldosen von Atorvastatin in Betracht gezogen und die Patienten angemessen klinisch überwacht werden (siehe Tabelle 1).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmaspiegel von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Ein erhöhtes Myopathierisiko wurde bei der Anwendung von Erythromycin in Kombination mit Statinen beobachtet. Interaktionsstudien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Amiodaron oder Verapamil mit Atorvastatin wurden nicht durchgeführt. Sowohl Amiodaron als auch Verapamil sind bekannt dafür, die Aktivität von CYP3A4 zu hemmen, so dass eine gemeinsame Anwendung von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen kann. Deshalb sollte bei gemeinsamer Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine niedrigere Maximaldosis von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan in Betracht gezogen und die Patienten angemessen klinisch überwacht werden. Eine angemessene klinische Überwachung wird bei Behandlungsbeginn oder nachfolgenden Dosisanpassungen des Inhibitors empfohlen.

BCRP (Brustkrebsre­sistenzprotein – Breast Cancer Resistance Protein)-Inhibitoren Die gemeinsame Anwendung von Arzneimitteln aus der Klasse der BCRP-Inhibitoren (z. B. Elbasvir und Grazoprevir) kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und somit zu einem erhöhten Myopathierisiko führen. In Abhängigkeit von der verordneten Dosis sollte deshalb eine Dosisanpassung von Atorvastatin erwogen werden. Die gemeinsame Anwendung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin um das 1,9Fache (siehe Tabelle 1). Demzufolge sollte eine Tageshöchstdosis von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/20 mg bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit den Wirkstoffen Elbasvir oder Grazoprevir erhalten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

CYP3A4-Induktoren: Die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu schwankenden (variablen) Erniedrigungen der Plasmaspiegel von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Wechselwirkun­gsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4-Induktion und Inhibition des hepatozytischen Aufnahmetranspor­ters OATP1B1) wird die zeitgleiche Anwendung von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da die verzögerte Gabe von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer signifikanten Erniedrigung der Plasmaspiegel von Atorvastatin in Zusammenhang gebracht wurde. Die Auswirkungen von Rifampicin auf Atorvastatinspiegel in Hepatozyten sind jedoch nicht bekannt und falls eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig im Hinblick auf die Wirksamkeit überwacht werden.

Inhibitoren von Transportern:

Inhibitoren von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Letermovir) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen der Inhibition von hepatischen Aufnahmetranspor­tern auf die Atorvastatinspiegel in Hepatozyten sind nicht bekannt. Sofern eine gemeinsame Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Die Anwendung von Atorvastatin wird nicht empfohlen bei Patienten, die Letermovir zusammen mit Ciclosporin einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Gemfibrozil/ Fibrate: Die Anwendung von Fibraten allein wird gelegentlich mit muskelbezogenen Nebenwirkungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Ein erhöhtes Risiko für derartige Nebenwirkungen kann durch die gemeinsame Anwendung von Fibraten mit Atorvastatin bestehen.

Ezetimib: Die Anwendung von Ezetimib allein wird mit muskelbezogenen Nebenwirkungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann durch die gemeinsame Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin ein erhöhtes Risiko für derartige Nebenwirkungen bestehen. Eine angemessene klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Colestipol: Bei der gemeinsamen Anwendung von Colestipol mit Atorvastatin waren die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seiner aktiven Metaboliten erniedrigt (relativer Atorvastatinspi­egel: 0,74). Die lipidsenkende Wirkung war hingegen höher bei der gemeinsamen Anwendung von Colestipol und Atorvastatin im Vergleich zur jeweiligen alleinigen Anwendung der beiden Arzneimittel.

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht geklärt. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, wurde über das Auftreten einer Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit Todesfolge). Sofern eine

systemische Behandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, ist die Behandlung mit Atorvastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicin: Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Colchicin durchgeführt. Da Fälle von Myopathie bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit Colchicin berichtet wurden, ist bei der Verschreibung von Atorvastatin zusammen mit Colchicin Vorsicht angezeigt.

Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht sein. Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Einnahme von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan bei Patienten, welche Daptomycin erhalten, vorübergehend auszusetzen, es sei denn der Nutzen der gleichzeitigen Gabe überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Boceprevir: Bei gemeinsamer Anwendung mit Boceprevir war die Exposition mit Atorvastatin erhöht. Sofern eine gemeinsame Anwendung mit Ezetimib/Ator­vastatin Mylan erforderlich ist, sollte die Behandlung mit der geringstmöglichen Dosis von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan begonnen werden. Die Dosis sollte unter sicherheitsbe­zogener Überwachung bis zur erwünschten klinischen Wirkung nach oben titriert werden, ohne jedoch eine Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg zu überschreiten. Bei Patienten, die bereits Ezetimib/Ator­vastatin Mylan erhalten, sollte eine Tageshöchstdosis von 10 mg/20 mg während einer gemeinsamen Behandlung mit Boceprevir nicht überschritten werden.

Wirkungen von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Ezetimib

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Cytochrom-P450-Stoffwechselenzyme nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ezetimib.

Antikoagulanzien: In einer Studie mit 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gemeinsame Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Warfarin- oder Fluindion-Therapie berichtet, die zusätzlich Ezetimib erhielten. Bei Zugabe von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Bei gemeinsamer Gabe von mehreren Dosen Digoxin und 10 mg Atorvastatin stiegen die Steady-State-Plasmaspiegel von Digoxin leicht an. Patienten unter Digoxin sollten in geeigneter Weise überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva: Die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin mit einem oralen Kontrazeptivum führte zu erhöhten Plasmaspiegeln von Norethisteron und Ethinylestradiol.

Warfarin: Im Rahmen einer klinischen Studie mit Patienten unter chronischer Warfarintherapie führte die gemeinsame Gabe mit täglich 80 mg Atorvastatin während der ersten 4 Tage zu einer

leichten Verkürzung der Prothrombinzeit um ca. 1,7 Sekunden, welche sich nach 15 Tagen Behandlung mit Atorvastatin wieder normalisierte.

Obwohl nur in sehr seltenen Fällen über klinisch signifikante Wechselwirkungen mit der Gerinnungshemmung berichtet wurde, sollte bei Patienten unter Cumarin-Antikoagulanzien die Prothrombinzeit vor Behandlungsbeginn mit Atorvastatin und ausreichend häufig in der frühen Therapiephase bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit auftritt. Bei nachgewiesener Stabilisierung der Prothrombinzeit kann diese in den üblichen, für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Antikoagulanzien empfohlenen Zeitabständen gemessen werden. Sofern die Dosis von Atorvastatin geändert oder die Behandlung abgebrochen wird, sollte in gleicher Weise wiederholt verfahren werden. Bei Patienten, die keine Antikoagulanzien erhalten, steht eine Therapie mit Atorvastatin in keiner Verbindung zu Blutungen oder Änderungen der Prothrombinzeit.

Tabelle 1: Auswirkungen von Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin bei gemeinsamer Anwendung

& Stellt das Verhältnis der Behandlungen dar (gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin versus alleinige Anwendung von Atorvastatin).

# Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 bzgl. der klinischen Relevanz.

* Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 inhibieren und somit die Plasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen können, welche über CYP3A4 metabolisiert werden. Der Genuss eines Glases mit 240 ml Grapefruitsaft führte ebenfalls zur Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten um 20,4%. Größere Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 l täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache und die AUC der aktiven (Atorvastatin und Metabolite) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren um das 1,3-Fache.

* * Verhältnis gestützt auf eine 8 bis 16 Stunden nach Einnahme entnommene Probe.

Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gemeinsam angewendeten Arzneimitteln

& Stellt das Verhältnis der Behandlungen dar (gemeinsame Anwendung mit Atorvastatin versus alleinige Anwendung von Atorvastatin).

Die gemeinsame Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon hatte nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Ausscheidung von Phenazon.

4.6      

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan während der Schwangerschaf­t vor.

Atorvastatin

Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über angeborene Fehlbildungen nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fetus die Konzentration von Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbi­osynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das Absetzen einer lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft sollte für gewöhnlich nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholeste­rinämie haben.

Ezetimib

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Atorvastatin

Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3).

Ezetimib

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung von Ezetimib/Ator­vastatin Mylan auf die menschliche Fertilität vor.

In tierexperimentellen Studien hatten Atorvastatin und Ezetimib keine Auswirkung auf die weibliche oder männliche Fertilität.

4.7     

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass über Schwindel berichtet wurde.

4.8     

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Nach Markeinführung (mit oder ohne Statin)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

(siehe Abschnitt 4.4)

Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     

Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CPK-Serumspiegel überwacht werden.

Ezetimib

In klinischen Studien wurde die Gabe von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 Probanden über 14 Tage wie auch die Gabe von 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie über 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet, die meist nicht von Nebenwirkungen begleitet waren. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Atorvastatin

Aufgrund der beträchtlichen Plasmaprotein­bindung von Atorvastatin ist eine signifikante Beschleunigung der Ausscheidung durch Hämodialyse nicht zu erwarten.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Kombinationen verschiedener Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10BA05

Wirkmechanismus

Hohe Cholesterinwerte im Blut stammen aus der intestinalen Resorption und der endogenen Biosynthese. Ezetimib/Ator­vastatin Mylan enthält Ezetimib und Atorvastatin, zwei lipidsenkende Wirkstoffe mit komplementären Wirkmechanismen.

Ezetimib

Ezetimib gehört zu einer neuen Klasse von lipidsenkenden Wirkstoffen und hemmt selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen. Ezetimib ist nach oraler Einnahme wirksam und sein Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem anderer lipidsenkender Wirkstoffklassen (z. B. Statine, Gallensäure-bindende Wirkstoffe [Harze], Fibrate und Phytosterine). Das molekulare Target von Ezetimib ist der Steroltransporter, Niemann-Pick-C1 Like 1 (NPC1L1) Protein, welches für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinre­sorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung. In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholeste­rinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinre­sorption um 54%.

Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinre­sorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Atorvastatin

Atorvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Inhibitor der Cholesterinsynthese in der Leber. Es hemmt die HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigke­itsbestimmend die Umsetzung von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonsäure, einer Vorstufe von Sterolen einschließlich Cholesterin. Triglyzeride und Cholesterin werden in der Leber in Very Low Density Lipoproteine (VLDL), so genannte Transportproteine, eingebaut. Diese Transportproteine werden zum weiteren Transport von Cholesterin in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low Density Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden hauptsächlich über Rezeptoren mit hoher LDL-Affinität (LDL-Rezeptoren) abgebaut.

Atorvastatin senkt Plasmacholesterin- und Lipoprotein-Serumspiegel durch Hemmung der Cholesterinbi­osynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl der LDL-Partikel. Atorvastatin führt zu einem umfassenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptoraktivität verbunden mit einer Veränderung zugunsten der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin senkt wirksam das LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie, einer Population, die üblicherweise nicht auf Lipidsenker anspricht.

Im Rahmen einer Dosis-Wirkungs-Studie wurde gezeigt, dass Atorvastatin zu einer Senkung von Gesamtcholesterin (30%-46%), LDL-Cholesterin (41%-61%), Apolipoprotein B (34%-50%) und Triglyzeriden (14%-33%) führte bei gleichzeitiger Erhöhung von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1 in variablem Ausmaß. Diese Ergebnisse wurden in gleichem Maß bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie, nicht familiären Formen der Hypercholeste­rinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet.

Das Kombinationspräpa­rat senkt somit erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden, non-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin durch die duale Hemmung der Cholesterinre­sorption und -synthese.

Klinische Wirksamkeit

Primäre Hypercholeste­rinämie

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie erhielten insgesamt 148 Männer und Frauen mit primärer Hypercholeste­rinämie und koronarer Herzkrankheit (KHK) randomisiert über 6 Wochen entweder Ezetimib 10 mg + Atorvastatin 10 mg (Ezetemib + Atorvastatin; n = 72) oder Placebo/Atorvas­tatin 10 mg (Atorvastatin; n = 76). Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie. Nach 6 Wochen führte die Behandlung mit Ezetemib + Atorvastatin zu einer signifikant größeren adjustierten mittleren Veränderung des LDL-Cholesterins bezogen auf den Ausgangswert im Vergleich zur Atorvastatin-Monotherapie (-50,5% vs. –36,5%; p < 0,0001). Dies entspricht einer zusätzlichen Reduktion um 14,1% (95% KI –17,90, –10,19) des LDL-Cholesterins. Ein signifikant höherer Anteil der Patienten unter Behandlung mit Ezetimib + Atorvastatin erreichte den neuen von den Joint British Societies (JBS 2) empfohlenen Zielwert für LDL-Cholesterin von < 2 mmol/l (62% vs. 12% unter Behandlung mit Atorvastatin allein; p < 0,0001) und den minimalen Behandlungsstandard der JBS 2 von <3 mmol/l (93% vs. 79% unter Behandlung mit Atorvastatin allein). Die Wahrscheinlichkeit, die Zielwerte des LDL-Cholesterins zu erreichen, war bei Patienten, die Ezetimib + Atorvastatin erhielten, 12mal höher (Odds Ratio 12,1; 95% KI 5,8, 25,1; p < 0,0001) als unter Monotherapie mit Atorvastatin.

In einer Metaanalyse (AI, 2018) der Kombinationsthe­rapie mit Ezetimib und Atorvastatin vs. einer Monotherapie mit Atorvastatin wurden 17 Studien mit 5.206 Teilnehmern ausgewertet. Bei allen Studien handelte es sich um randomisierte Parallelgruppen­studien mit einer Dauer von mehr als 4 Wochen, 9 Studien waren doppelblinde Studien. In die Studien aufgenommen wurden Patienten mit einem LDL-Cholesterinspiegel > 70 mg/dl (1,81 mmol/l) (hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit) oder mit Hypercholeste­rinämie. Die Veränderung von LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin wurde in 17 Studien untersucht, in 15 Studien die Veränderung der Triglyzeride. Die Vergleiche umfassten außerdem 4 Dosierungsche­mata: Die Kombinationsthe­rapie aus Ezetimib (10 mg) und Atorvastatin (10 mg) vs. Atorvastatin-Monotherapie (20 mg); Ezetimib 10 mg + Atorvastatin 10 mg vs. Atorvastatin 10 mg; Ezetimib 10 mg + Atorvastatin 20 mg vs. Atorvastatin 40 mg; Ezetimib 10 mg + Atorvastatin 40 mg vs. Atorvastatin 80 mg. Im Vergleich zur Monotherapie mit Atorvastatin war die Gesamtwirksamkeit der Kombinationsthe­rapie mit Ezetimib und Atorvastatin signifikant bezogen auf die Senkung des LDL-Cholesterins (Unterschied im Mittel = –15,38, 95% KI: –16,17 bis –14,60; I2 = 26,2%, n = 17 Studien), des Gesamtcholesterins (Unterschied im Mittel = –9,51, 95% KI: –10,28 bis –8,74; I2 =

33,7%, n = 17 Studien) und der Triglyzeride (Unterschied im Mittel = –6,42, 95% KI: –7,78 bis – 5,06; I2 = 0%, n = 15 Studien). Die Wirksamkeit der Kombinationsthe­rapie bezogen auf eine Erhöhung des HDL-Cholesterins war insgesamt ebenfalls signifikant (Unterschied im Mittel = 0,95, (95% KI: 0,34 bis 1,57; I2 = 0%, n = 17 Studien).

5.2     

Die Bioäquivalenz des Kombinationspräpa­rats zu der gemeinsamen Anwendung von vergleichbaren Dosen von Ezetimib und Atorvastatin-Tabletten wurde nachgewiesen.

Resorption

Ezetimib

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird nach 1–2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4–12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gemeinsame Nahrungsaufnahme (fettreiche oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in Form von 10 mg Tabletten eingenommen wurde.

Atorvastatin

Nach oraler Gabe wird Atorvastatin rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird nach 1–2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional zur Atorvastatindosis an. Nach oraler Gabe beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Atorvastatin-Tabletten 95–99% im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 12% und die systemisch verfügbare hemmende Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase liegt bei ca. 30%. Die niedrige systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Elimination in der gastrointestinalen Mukosa und/oder dem hepatischen FirstPass-Effekt zugeschrieben.

Verteilung

Ezetimib

Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden zu 99,7% bzw. 88–92% an humane Plasmaproteine gebunden.

Atorvastatin

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥ 98% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und in der Leber über Glukuronidkon­jugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die im Plasma nachgewiesenen wirkstoffbezogenen Hauptkomponenten, wobei Ezetimib ca. 10–20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80–90% der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Atorvastatin

Atorvastatin wird mittels Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und para-hydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Neben anderen Stoffwechselwegen werden diese Stoffwechselpro­dukte durch Glukuronidierung weiter metabolisiert. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch die ortho- und para-hydroxylierten Metaboliten in vitro ist äquivalent zur Hemmung durch Atorvastatin. Annähernd 70% der systemisch verfügbaren hemmenden Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Ezetimib

Nach oraler Gabe von 20 mg radioaktiv markiertem [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungsze­itraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Atorvastatin

Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der EffluxTransporter MDR1 (multi-drug resistance protein 1) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt sein könnten. Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Der Wirkstoff unterliegt scheinbar nicht ausgeprägt einem enterohepatischen Kreislauf. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit der Hemmaktivität auf die HMG-CoA-Reduktase liegt aufgrund des Beitrags der aktiven Metaboliten bei ca. 20–30 Stunden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ezetimib/Ator­vastatin Mylan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.

Ezetimib

Resorption und Metabolisierung von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10–18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Bezogen auf das Gesamt-Ezetimib gibt es hinsichtlich der Pharmakokinetik keine Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen.

Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor.

Atorvastatin

Im Rahmen einer 8-wöchigen Open-Label-Studie wurden Kinder und Jugendliche (TannerStadium I, n = 15; Tanner-Stadium II, n = 24) im Alter von 6–17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie und Ausgangswerten von LDL-Cholesterin von ≥ 4 mmol/l behandelt und erhielten einmal täglich entweder Atorvastatin 5 mg oder 10 mg als Kautablette bzw. 10 mg oder 20 mg als Filmtablette. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariable des Population-PK-Modells.

Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die orale Clearance von Atorvastatin bei Kindern und Jugendlichen ähnlich zu sein wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Expositionsbereich von Atorvastatin und Ortho-Hydroxyatorvastatin wurde eine konsistente Abnahme von LDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin beobachtet.

Ältere Patienten

Ezetimib

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18–45 Jahre). Die Senkung von LDL-Cholesterin und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar.

Atorvastatin

Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und der aktiven Metaboliten sind bei älteren Probanden höher als bei jüngeren erwachsenen Probanden, wobei die Wirkung auf die Lipidspiegel vergleichbar ist mit den Beobachtungen bei jüngeren Patienten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene bei gesunden Probanden. In einer 14-tägigen Mehrfachdosisstudie (10 mg pro Tag) bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Ezetimib bei Patienten mit moderater oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Atorvastatin

Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und der aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronischer, durch Alkohol bedingter Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax: ca. 16fach; AUC: ca. 11fach).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ezetimib

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplan­tation, unter multipler Arzneimittelthe­rapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Atorvastatin

Nierenerkrankungen haben keinen Einfluss auf die Plasmakonzentra­tionen oder die Wirkung auf die Lipidspiegel von Atorvastatin und der aktiven Metaboliten.

Geschlecht

Ezetimib

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20%) als bei Männern. Bei der Behandlung mit Ezetimib sind sowohl die Senkung von LDL-Cholesterin als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.

Atorvastatin

Die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin und der aktiven Metaboliten sind bei Frauen (Frauen: Cmax: ca. 20% höher; AUC: ca. 10% niedriger) und Männern unterschiedlich. Diese Unterschiede sind klinisch nicht relevant und führen zu keinen klinisch signifikanten Unterschieden im Hinblick auf die Wirkung auf die Lipidspiegel zwischen Frauen und Männern.

SLCO1B1-Polymorphismus

Atorvastatin

Der OATP1B1-Transporter ist bei der hepatischen Aufnahme von allen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einschließlich Atorvastatin beteiligt. Es besteht ein Risiko für eine erhöhte Exposition mit Atorvastatin bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ein Polymorphismus im Gen, welches für den OATP1B1-Transporter kodiert (SLCO1B1 c.521CC), steht im Zusammenhang mit einer 2,4fach erhöhten Exposition mit Atorvastatin (AUC) im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT). Eine genetisch bedingte eingeschränkte hepatische Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Mögliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

5.3     

Ezetimib

In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/ kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5– bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib kann nicht ausgeschlossen werden. Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Ezetimib verliefen negativ. Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen nach Mehrfachgabe von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.

Atorvastatin

In vier In-vitro -Tests und einem In-vivo -Testsystem zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen. Bei Mäusen kann es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer 6– bis 11-fach höheren AUC0–24h führen, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und bei den weiblichen Versuchstieren zu hepatozellulären Karzinomen. Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Atorvastatin-Konzentrationen sind bei Ratten im Plasma und der Milch ähnlich. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt.

Koadministration von Ezetimib und Statinen

In Koadministrati­onsstudien mit Ezetimib und Statinen (Atorvastatin eingeschlossen) wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte beobachtet, die typischerweise mit Statinen zusammenhängen. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als sie bei alleiniger Gabe von Statinen beobachtet werden. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei der Koadministrati­onsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Mehrfaches über der humantherapeu­tischen Dosis lagen (ca 20-facher AUC-Level für Statine und 500– bis 2000-facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten). In einer Reihe von In-vivo – und In-vitro -Assays zeigte Ezetimib zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Die gemeinsame Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbil­dungen (Blockwirbelbildung an Brust-

und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl von Schwanzwirbeln) beobachtet. Die Koadministration von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (Ph. Eur.)

Calciumcarbonat

Croscarmellose-Natrium

Hydroxypropyl­cellulose (Ph. Eur.)

Polysorbat 80

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Povidon K29/32

Natriumdodecyl­sulfat

Filmüberzug

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/80 mg:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2     

Nicht zutreffend.

6.3     

2 Jahre

6.4     

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5     

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg Filmtabletten

OPA/Al/PVCAlu­minium-Blisterpackungen mit 10, 30, 90 und 100 Filmtabletten.

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/80 mg Filmtabletten

OPA/Al/PVCAluminium-Blisterpackungen mit 10, 30, Mehrfachpackung mit 90 (2 Packungen zu 45) und Mehrfachpackung mit 100 (2 Packungen zu 50) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     

Keine besonderen Anforderungen.

7.    

Mylan Germany GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

Mitvertrieb:

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.    

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/10 mg Filmtabletten: 7000430.00.00

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/20 mg Filmtabletten: 7000431.00.00

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/40 mg Filmtabletten: 7000432.00.00

Ezetimib/Ator­vastatin Mylan 10 mg/80 mg Filmtabletten: 7000433.00.00

9.    

14.03.2022

10.    

Juli 2023