Ezetimib HEXAL 10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Ezetimib HEXAL 10 mg Tabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 64,1 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Tablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale Tablette (7,4 mm x 4,0 mm) mit Prägung „10“ auf einer Seite und „EZT“ auf der anderen Seite.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Ezetimib HEXAL ist, zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) eingenommen, begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholeste­rinämie, bei denen die Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht.

Eine Monotherapie mit Ezetimib HEXAL ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholeste­rinämie, bei denen ein Statin als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen wird.

Ezetimib HEXAL ist, zusätzlich zu einer bestehenden Statintherapie oder initial in Kombination mit einem Statin, angezeigt zur Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen (siehe Abschnitt 5.1) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

Ezetimib HEXAL ist, zusammen mit einem Statin eingenommen, begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.

Ezetimib HEXAL ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Sitosterinämie.

4.2    dosierung und art der anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Ezetimib HEXAL fortsetzen sollte.

Die Anwendung erfolgt oral. Die empfohlene Dosierung beträgt eine Tablette Ezetimib HEXAL 10 mg pro Tag. Ezetimib HEXAL kann zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Wenn Ezetimib HEXAL zusammen mit einem Statin verordnet wird, sollte entweder die angegebene übliche Anfangsdosis des betreffenden Statins oder die bereits angewandte höhere Statindosis fortgeführt werden. Dabei muss die Dosierungsanleitung des entsprechenden Statins beachtet werden.

Zur zusätzlichen Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte kann Ezetimib HEXAL in Kombination mit einem Statin mit nachgewiesenem kardiovaskulären Nutzen gegeben werden.

Die Einnahme von Ezetimib HEXAL sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung ist von einem Spezialisten einzuleiten.

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6–17 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Wenn Ezetimib HEXAL zusammen mit einem Statin verordnet wird, sind die Dosierungsempfeh­lungen für die Anwendung des Statins bei Kindern zu beachten.

Kinder unter 6 Jahren:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei Kindern unter 6 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7–9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Einschränkung der Leberfunktion wird die Behandlung mit Ezetimib HEXAL nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wenn Ezetimib HEXAL zusammen mit einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimittels.

In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit Ezetimib HEXAL zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist Ezetimib HEXAL zusammen mit einem Statin kontraindiziert.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wenn Ezetimib HEXAL zusammen mit einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimittels.

In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes) beobachtet. Wenn Ezetimib HEXAL zusammen mit einem Statin gegeben wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäß den Anweisungen für das betreffende Statin überprüft werden (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes [ULN]) 2,5 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 2,3 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) 0,7 % unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung von Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit Ezetimib ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit Ezetimib sowie sehr selten nach Zugabe von Ezetimib zu anderen Arzneimitteln berichtet, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der Kreatin-Phosphokinase (CPK) über dem 10-Fachen des oberen Normwertes sollten Ezetimib HEXAL und die Begleittherapie mit einem Statin und/oder anderen solchen Arzneimitteln, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf Ezetimib HEXAL eingestellt werden, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Abschnitt 4.8).

In der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) erhielten 18.144 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder einmal täglich Simvastatin 40 mg (n = 9.077). Während der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren betrug die Inzidenz einer Myopathie 0,2 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 0,1 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes (ULN) oder zwei aufeinanderfol­genden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5– bis < 10-Fache des oberen Normwertes (ULN). Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 0,2 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes (ULN) mit Nachweis einer Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfol­genden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5– bis < 10-Fache des oberen Normwertes (ULN) mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einer Serumkreatinkinase (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis einer Nierenschädigung (siehe Abschnitt 4.8).

In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal täglich Ezetimib 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufsbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz für Myopathie/Rhab­domyolyse 0,2 % unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bzw. 0,1 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition mit Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Ezetimib HEXAL für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib wurden bei Patienten im Alter von 6 bis 10 Jahren mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholeste­rinämie in einer 12-wöchigen plazebokontro­llierten klinischen Studie untersucht. Die Auswirkungen von Ezetimib bei einer Behandlungsdauer von > 12 Wochen wurden in dieser Altersklasse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).

Ezetimib wurde bei Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin bei Patienten von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen (Tanner-Stadium II oder darüber) und bei Mädchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.

In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen bzw. eine Auswirkung auf die Länge des Menstruationszyklus bei den Mädchen erkennbar. Jedoch wurden die Auswirkungen von Ezetimib auf Wachstum und sexuelle Reifung bei einer Behandlungsdauer > 33 Wochen nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib HEXAL zusammen mit Simvastatin-Dosen über 40 mg täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib HEXAL in Kombination mit Simvastatin wurden bei Kindern unter

10 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8.)

Die Langzeitwirksamkeit einer Therapie mit Ezetimib HEXAL bei Patienten unter 17 Jahren zur Senkung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ezetimib HEXAL zusammen mit Fibraten wurden nicht nachgewiesen.

Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib HEXAL und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Eine Therapie mit Ezetimib HEXAL ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib HEXAL und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Zugabe von Ezetimib HEXAL zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Ezetimib HEXAL enthält Natrium und Lactose.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten Ezetimib HEXAL nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch

Hinzufügen von Ezetimib HEXAL zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten unter Fenofibrat und Ezetimib HEXAL sollte der Arzt über das mögliche Risiko einer Cholelithiasis und einer Gallenblasener­krankung informiert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn bei einem Patienten unter Ezetimib HEXAL und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mäßig (auf das ca. 1,5– bzw. 1,7-Fache).

Die Anwendung von Ezetimib HEXAL mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.

Fibrate können die Cholesterinau­sscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Galle, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib HEXAL kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplan­tation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4-fach vergrößert (Bereich von 2,3– bis 7,9-fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplan­tation mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12-fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es stehen keine Daten über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition nach einer Nierentransplan­tation zur Verfügung. Eine Therapie mit Ezetimib HEXAL ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die Ezetimib HEXAL und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Ezetimib HEXAL erhielten. Bei Zugabe von Ezetimib HEXAL zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Ezetimib HEXAL zusammen mit einem Statin ist während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Informieren Sie sich bitte dazu in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Statins.

Ezetimib HEXAL darf bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ezetimib während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Ezetimib HEXAL darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übergeht.

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel berichtet wurde.

4.8    nebenwirkungen

In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2.396 Patienten mit täglich 10 mg Ezetimib allein, 11.308 Patienten zusammen mit einem Statin oder 185 Patienten zusammen mit Fenofibrat behandelt. Nebenwirkungen waren normalerweise leicht ausgeprägt und von vorübergehender Natur. Die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen war jener unter Plazebo ähnlich; ebenso war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen unter Ezetimib jener unter Plazebo vergleichbar.

Ezetimib allein oder zusammen mit einem Statin:

Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter Ezetimib allein (n = 2.396) häufiger als unter Plazebo

(n = 1.159) oder bei Patienten unter Ezetimib zusammen mit einem Statin (n = 11.308) häufiger als unter einem Statin allein (n = 9.361) beobachtet. Nebenwirkungen, welche nach Markteinführung berichtet wurden, beziehen sich auf die Anwendung von Ezetimib allein oder zusammen mit einem Statin.

Die Häufigkeit der aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis < 1/10)

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufigkeit

Untersuchungen

Erhöhungen von ALT und/oder AST, CPK-Erhöhungen im Blut; Erhöhung der Gamma-Glutamyltransfe­rase, anomale Leberfunktionswerte

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Husten

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz

Häufig

Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Übelkeit

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

verminderter Appetit

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Flush, Hypertonie

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fatigue

Häufig

Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen

Gelegentlich

Systemorganklasse

Häufigkeit

Untersuchungen

Erhöhungen der ALT und/oder AST

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Häufig

Parästhesien

Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

trockener Mund, Gastritis

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Pruritus, Ausschlag, Urtikaria

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Häufig

Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, peripheres Ödem

Gelegentlich

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie

Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Parästhesien

Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

Nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Pankreatitis, Obstipation

Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Erythema multiforme

Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie, Myopathie/Rhab­domyolyse (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie und Angioödem

Nicht bekannt

Erkrankungen der Leber und der Gallenblase

Hepatitis, Cholelithiasis, Cholezystitis

Nicht bekannt

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Nicht bekannt

Ezetimib zusammen mit Fenofibrat:

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Bauchschmerzen (häufig)

In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontro­llierten klinischen Studie wurden Patienten mit gemischter Hyperlipidämie untersucht; 625 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. In dieser Studie beendeten 172 Patienten unter Ezetimib und Fenofibrat eine Studiendauer von 12 Wochen, und 230 Patienten unter Ezetimib und Fenofibrat (darunter 109 Patienten, die in den ersten 12 Wochen nur Ezetimib erhalten hatten) beendeten eine Studiendauer von 1 Jahr. Die Studie war nicht angelegt, um selten auftretende Ereignisse in den Behandlungsgruppen zu vergleichen. Die Inzidenzen (95 % KI) für klinisch bedeutende Erhöhungen der Serum-Transaminasen (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) betrugen nach Adjustierung hinsichtlich der Exposition 4,5 % (1,9; 8,8) unter Monotherapie mit Fenofibrat und 2,7 % (1,2; 5,4) unter Ezetimib zusammen mit Fenofibrat. Die entsprechenden Inzidenzen für eine Cholezystektomie betrugen 0,6 % (0,0; 3,1) unter Monotherapie mit Fenofibrat und 1,7 % (0,6; 4,0) unter Ezetimib zusammen mit Fenofibrat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)

In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholeste­rinämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Plazebogruppe beobachtet. Es traten keine CPK-Erhöhungen (≥ dem 10-Fachen des oberen Normwertes) auf. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

In einer weiteren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ dem 10-Fachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

Diese Studien waren nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte

In der IMPROVE-IT-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 18.144 Patienten entweder mit Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n = 9.067; 6 % der Patienten wurden auf Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/80 mg hochtitriert) oder Simvastatin 40 mg (n = 9.077; 27 % der Patienten wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert) behandelt wurden, zeigten sich innerhalb der medianen Nachbeobachtung von 6,0 Jahren ähnliche Sicherheitsprofile bei beiden Behandlungsgruppen. Die Behandlungsab­bruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6 % bei Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin und 10,1 % bei Patienten unter Simvastatin. Die Inzidenz einer Myopathie betrug 0,2 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 0,1 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Myopathie war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes (ULN) oder zwei aufeinanderfol­genden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5– bis < 10-Fache des oberen Normwertes (ULN). Die Inzidenz einer Rhabdomyolyse betrug 0,1 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 0,2 % in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe. Rhabdomyolyse war definiert als Muskelschwäche oder Muskelschmerzen ungeklärter Ursache mit einer Erhöhung der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 10-Fache des oberen Normwertes (ULN) mit Nachweis einer Nierenschädigung oder zwei aufeinanderfol­genden Erhöhungen der Serumkreatinkinase (CK) um das ≥ 5– bis < 10-Fache des oberen Normwertes (ULN) mit Nachweis einer Nierenschädigung oder mit einer Serumkreatinkinase (CK) von ≥ 10.000 IU/l ohne Nachweis einer Nierenschädigung. Die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes [ULN]) betrug 2,5 % in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und 2,3 % in der Simvastatin-MonotherapieGruppe (siehe Abschnitt 4.4). Nebenwirkungen in Verbindung mit der Gallenblase wurden bei 3,1 % der Patienten unter Ezetimib/Simvas­tatin im Vergleich zu 3,5 % der Patienten unter Simvastatin berichtet. Die Inzidenz stationärer Einweisungen aufgrund einer Cholezystektomie betrug 1,5 % bei beiden Behandlungsgruppen. Krebserkrankungen (definiert als jegliche neu diagnostizierte maligne Erkrankung) wurden im Verlauf der Studie bei 9,4 % beziehungsweise 9,5 % der Patienten diagnostiziert.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten einmal täglich mit Ezetimib 10 mg in einer Fixkombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer mittleren Verlaufsbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin und 9,8 % der Patienten unter Plazebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhab­domyolyse betrug bei den mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebogruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem 3-Fachen des oberen Normwertes [ULN]) wurde bei 0,7 % der Patienten unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin und bei 0,6 % der Patienten in der Plazebogruppe festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin, 9,5 % unter Plazebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.

Laborwerte

In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5 %) und Plazebo (0,3 %) ähnlich. In Koadministrati­onsstudien betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (≥ dem 10-Fachen des oberen Normwertes) bei 4 von

1.674 Patienten (0,2 %) unter Ezetimib allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Plazebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Ezetimib mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein berichtet. Ezetimib wurde nicht mit einem gegenüber dem jeweiligen Kontrollarm (Plazebo oder Statin allein) erhöhten Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

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4.9    überdosierung

In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.

Einige Fälle von Überdosierung mit Ezetimib wurden berichtet; meistens traten keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen ATC-Code: C10AX09

Ezetimib HEXAL gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. Ezetimib HEXAL ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsen­kenden Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1(NPC1L1)-Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinre­sorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.

In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholeste­rinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinre­sorption um ca. 54 %.

Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinre­sorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.

Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert.

Die Gabe von Ezetimib in Kombination mit einem Statin reduziert wirksam das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

In kontrollierten klinischen Studien führte Ezetimib, entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, zu einer signifikanten Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie.

Primäre Hypercholeste­rinämie

In einer doppelblinden, plazebokontro­llierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholeste­rinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6 – 4,1 mmol/l [100–160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Plazebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.

Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter Ezetimib signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für Ezetimib vs. 4 % für Plazebo).

Außerdem senkte Ezetimib zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte.

Ezetimib zusätzlich zu einer Statin-Therapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Protein um 10 %, Plazebo um 0 %.

In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontro­llierten 12-wöchigen Studien wurden 1.719 Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Triglyzeriden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Plazebo. Außerdem hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentra­tionen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363). Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung der Ezetimib/Simvas­tatin-Kombinationsthe­rapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch unklar.

Der primäre Endpunkt, die Änderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Behandlungsgruppen. 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin begrenzte während der 2-jährigen Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Simvastatin 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis entsprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).

10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden signifikant stärker als 80 mg Simvastatin allein. Die prozentuale Erhöhung des HDL-Cholesterins war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 mg Simvastatin berichtet wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

Kinder und Jugendliche

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie erhielten 138 Patienten (59 Jungen und 79 Mädchen) zwischen 6 und 10 Jahren (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholeste­rinämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l über einen Zeitraum von 12 Wochen randomisiert entweder Ezetimib 10 mg oder Plazebo.

Nach 12 Wochen führte Ezetimib im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Erniedrigung von Gesamtcholesterin (-21 % vs. 0 %), LDL-Cholesterin (-28 % vs. –1 %), Apolipoprotein B (-22 % vs. –1 %) und non-HDL-Cholesterin (-26 % vs. 0 %). Die Ergebnisse der beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf Triglyzeride und HDL-Cholesterin ähnlich (-6 % vs. +8 % bzw. +2 % vs. +1 %).

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner Stadium II und darüber) und 106 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1 bis 10,4 mmol/l untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder Ezetimib 10 mg mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein sowie im Anschluss in einer offenen Studienverlängerung 20 Wochen Ezetimib mit Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).

Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von Ezetimib und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs. 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs. 34 %), Apolipoprotein B (39 % vs. 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs. 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (-17 % vs. –12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs. +6 %) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen überein, wobei signifikant mehr Patienten unter Ezetimib zusammen mit 40 mg Simvastatin (62 %) das gemeinsame Behandlungsziel des NCEP (National Cholesterol Education Program) und der AAP (American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlänge­rung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimb in Kombination mit Simvastatin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Im Rahmen der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 18.144 Patienten untersucht, die innerhalb von 10 Tagen nach stationärer Einweisung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (entweder akuter Myokardinfarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [UA]) in die Studie eingeschlossen wurden. Bei Vorstellung mit akutem Koronarsyndrom hatten die Patienten, die nicht mit einer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren, LDL-Cholesterinwerte von ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) und Patienten, die bereits mit einer lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren, ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l). Alle Patienten erhielten randomisiert 1:1 entweder Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder Simvastatin 40 mg (n = 9.077) und wurden im Median über 6,0 Jahre nachbeobachtet.

Die Patienten waren im Mittel 63,6 Jahre alt, 76 % waren Männer, 84 % waren kaukasischer Herkunft und 27 % waren Diabetiker. Der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert zum Zeitpunkt des Studieneinschlus­sereignisses lag bei den Patienten unter lipidsenkender Vortherapie (n = 6.390) bei 80 mg/dl (2,1 mmol/l) und bei den Patienten ohne lipidsenkende Vortherapie (n = 11.594) bei 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Vor der stationären Aufnahme aufgrund von akutem Koronarsyndrom (Studieneinschlus­sereignis) erhielten 34 % der Patienten eine Vortherapie mit einem Statin. Zum Untersuchungsze­itpunkt nach einem Jahr lag der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert unter fortlaufender Behandlung bei den Patienten in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe bei 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) und in der SimvastatinMo­notherapie-Gruppe bei 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Bei den Patienten unter fortlaufender Studienmedikation wurden grundsätzlich die Lipidwerte erhoben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, schwere (major) koronare Ereignisse (MCE; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nachgewiesene instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung oder jegliche, mindestens 30 Tage nach Randomisierung erfolgte koronare Revaskularisierung) und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass eine Behandlung mit

Ezetimib/Simvas­tatin hinsichtlich der Reduktion von Ereignissen des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schweren (major) koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu einer Behandlung mit Simvastatin allein einen zusätzlichen Nutzen aufweist (relative Risikoreduktion um 6,4 %, p = 0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2.572 von 9.067 Patienten (Kaplan-Meier[KM]-Ereignisrate nach 7 Jahren von 32,72 %) in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und bei 2.742 von 9.077 Patienten (Kaplan-Meier[KM]-Ereignisrate nach 7 Jahren von 34,67 %) in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 1). Bei gemeinsamer Gabe von Ezetimib und anderen Statinen, mit nachgewiesener Risikoreduktion von kardiovaskulären Ereignissen, ist ein ähnlicher Nutzen zu erwarten. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 1).

Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle (unabhängig der Ursache), jedoch wurde ein geringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorrhagischer Schlaganfälle in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe Tabelle 1). Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall bei gemeinsamer Anwendung von Ezetimib mit einem stärker wirksamen Statin wurde im Rahmen von langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht.

Die Wirkung der Behandlung mit Ezetimib/Simvas­tatin entsprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den Gesamtergebnissen, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall und Bluthochdruck.

Abbildung 1

Effekt von Ezetimib/Simvas­tatin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schweren (major) koronaren Ereignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall

Tabelle 1

Schwere (major) kardiovaskuläre Ereignisse nach Behandlungsgruppe bei allen randomisierten Patienten der IMPROVE-IT-Studie

a 6% wurden auf Ezetimib/Simvas­tatin 10 mg/80 mg hochtitriert

b 27% wurden auf Simvastatin 80 mg hochtitriert

c Kaplan-Meier-Schätzung nach 7 Jahren

d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spezifizierten Schlaganfall

Prävention schwerer (major) vaskulärer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung

Die SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) war eine multinationale, randomisierte, plazebokontro­llierte, doppelblinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits bei Studienbeginn eine Dialyse erhielten. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der Fixkombination Ezetimib 10 mg mit 20 mg Simvastatin und 4.620 Patienten der Plazebogruppe zugewiesen und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren beobachtet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Männer, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Diejenigen Patienten, die nicht dialysiert wurden, besaßen eine mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1­,73 m2. Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL-Cholesterin-Konzentration 108 mg/dl. Einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr Behandlungsdauer die Reduktion des LDL–Cholesterin-Spiegels relativ zu Plazebo 26 % bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin und 38 % unter Ezetimib 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin.

Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerer (major) vaskulärer Ereignisse“ („MVE“; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Behandlung zur Revaskularisierung) bei ausschließlich den Patienten, die anfänglich in die Ezetimib/Simvas­tatin (n = 4.193) oder Plazebo (n = 4.191) Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte über die gesamte auf Ezetimib/Simvas­tatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) randomisierte Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.

Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass Ezetimib in Kombination mit Simvastatin das Risiko von schweren (major) vaskulären Ereignissen signifikant mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Ereignissen in der Plazebogruppe versus 639 Patienten in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe).

Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Ezetimib zur Wirksamkeit im Sinne einer signifikanten Risikoreduktion von schweren (major) vaskulären Ereignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Die einzelnen Komponenten des MVE-Kombinationse­reignisses bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt. Ezetimib in Kombination mit Simvastatin reduzierte signifikant das Risiko eines Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Herztod besteht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von Ezetimib in Kombination mit Simvastatin gegenüber Plazebo.

Tabelle 2:

Schwere (major) vaskuläre Ereignisse bei allen in SHARPa) randomisierten Patienten aufgeführt nach Behandlungsgruppe

a) Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme Ezetimib/Simvas­tatin oder Plazebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr)

b) MAE: definiertes Kombinationse­reignis einschließlich nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht-hämorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung

Die mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie niedrige LDL-Cholesterin-Spiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war entsprechend vermindert.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie (HoFH)

In eine doppelblinde, randomisierte zwölfwöchige Studie wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholeste­rinämie eingeschlossen, die Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg) mit oder ohne begleitende LDL-Apherese erhielten. Ezetimib zusammen mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant um 15 % im Vergleich zu Dosiserhöhungen der Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.

Homozygote Sitosterinämie ( Phytosterinämi­e )

In eine doppelblinde, placebokontro­llierte achtwöchige Studie wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Placebo (n = 7). Einige Patienten erhielten bereits andere Therapien (z. B. Statine, Anionenaustau­scher). Ezetimib senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21 % und Campesterin um 24 %. Die Wirkungen der Sitosterinsenkung auf Morbidität und Mortalität in dieser Population sind nicht bekannt.

Aortenstenose

Die SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) Studie war eine multizentrische, doppelblinde, plazebokontro­llierte Studie mit einer medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) – dokumentiert durch Dopplermessungen ermittelte maximale Fließgeschwin­digkeit („Peakflow“) in der Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s – teilnahmen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, für die keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung als notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder eine Kombination aus 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin täglich.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (major cardiovascular events [MCE]) und umfasste kardiovaskulären Tod, chirurgischen Ersatz einer Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge einer fortschreitenden AS, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Einsetzen eines aorto-koronaren Bypasses (coronary artery bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention (percutaneous coronary intervention [PCI]), Krankenhausein­weisung wegen instabiler Angina pectoris und nicht-hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren aus Untergruppen der Kategorien der Ereignisse des primären Endpunkts zusammengesetzt.

Im Vergleich zu Plazebo führte die Kombination von 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin nicht zu einer signifikanten Verringerung des Risikos für MCE.

Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Plazebogruppe auf („hazard ratio“ in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe, 0,96; 95 % Konfidenzinterval, 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Plazebogruppe („hazard ratio“, 1,00; 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischämisches kardiovaskuläres Ereignis erlitten weniger Patienten in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe (n = 148) als in der Plazebogruppe (n = 187) („hazard ratio“, 0,78; 95 % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund der kleineren Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten.

Es kam in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe häufiger zu Krebsfällen (105 versus 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe versus 439 in der Plazebogruppe). Darüber hinaus unterschied sich in der IMPROVE-IT-Studie die Gesamtzahl der neu diagnostizierten Krebserkrankungen nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen (853 in der Ezetimib/Simvas­tatin-Gruppe im Vergleich zu 863 in der Simvastatin-MonotherapieGrup­pe), so dass die Beobachtung aus der SEAS-Studie weder durch die SHARP-Studie noch durch die IMPROVE-IT-Studie bestätigt werden konnte.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzen­konzentration (Cmax) wird nach 1–2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4–12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von 10 mg Tabletten angewendet wurde. Ezetimib HEXAL kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88–92 % an Plasmaproteine gebunden.

Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkon­jugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10–20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80–90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]-Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungsze­itraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ab 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 6 Jahren liegen nicht vor. Die klinischen Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen beziehen sich auf Patienten mit HoFH, HeFH, oder Sitosterinämie.

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18–45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7–9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib HEXAL für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplan­tation unter multipler Arzneimittelthe­rapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.

Geschlecht

Die Plasmakonzentra­tionen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsab­hängige Dosisanpassung erforderlich.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5– bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Ezetimib HEXAL kann nicht ausgeschlossen werden.

In Koadministrati­onsstudien mit Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrati­onsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeu­tischen Dosis lagen (ca. 20-facher AUC-Level für Statine und 500– bis 2.000-facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten).

In einer Reihe von In-vivo – und In-vitro -Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Kanzerogenitätslan­gzeitstudien mit Ezetimib verliefen negativ.

Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen.

Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbil­dungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet.

Die Koadministration von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat Hypromellose Croscarmellose-Natrium mikrokristalline Cellulose Natriumdodecyl­sulfat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5   art und inhalt des behältnisses

Alu/Alu-Blisterpackungen mit 30, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6   besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

90077.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Februar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Dezember 2017

10.  stand der information

Dezember 2022