Falithrom - Zusammengefasste Informationen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Falithrom1,5 mg mite

1 Filmtablette enthält 1,5 mg Phenprocoumon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 47 mg Lactose-Monohydrat.

1 Filmtablette enthält 3 mg Phenprocoumon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 92 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Falithrom1,5 mg mite

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Weiße, runde Filmtablette mit einer einseitigen Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Hinweise

Bei der Reinfarktprophylaxe in der Posthospitalphase ist der Nutzen einer Langzeitantiko­agulation besonders sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abzuwägen.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von

ca. 36 bis 72 Stunden ein. Falls eine rasche Antikoagulation erforderlich ist, muss die Therapie mit Heparin eingeleitet werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung von Falithrom/- 1,5 mg mite ist durch die Bestimmung der Thromboplastinzeit oder einen anderen adäquaten Test (zum Beispiel chromogene Substratmethode) zu überwachen

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und individuell anzupassen. Das Messergebnis dieser Bestimmung wird als INR (International Normalized Ratio) angegeben.

Die erste Bestimmung sollte stets als Gesamtgerinnun­gsbestimmung vor Beginn der Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite erfolgen. Das Ansprechen auf die Behandlung ist individuell sehr unterschiedlich; daher ist es unerlässlich, die Blutgerinnung fortlaufend zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Je nach Art der vorliegenden Erkrankung wird ein wirksamer Bereich von 2,0–3,5 INR angestrebt.

In Abhängigkeit von der Indikation werden folgende INR-Werte empfohlen:

Die Therapie wird üblicherweise mit einer höheren Initialdosis eingeleitet.

Es wird empfohlen, je nach Ausgangswert der Gerinnungspara­meter am

1. Behandlungstag 6–9 mg Phenprocoumon (4–6 Filmtabletten Falithrom 1,5 mg mite oder 2–3 Filmtabletten Falithrom) und am

2. Behandlungstag 6 mg Phenprocoumon (4 Filmtabletten Falithrom 1,5 mg mite oder

2 Filmtabletten Falithrom) zu verabreichen.

Ab dem 3. Tag muss regelmäßig die Thromboplastinzeit bestimmt werden, um den Reaktionstyp des Patienten festzustellen (Hypo-, Normo-, Hyperreaktion).

Liegt der INR-Wert niedriger als der angestrebte therapeutische Bereich (s. Tabelle oben), wird täglich 4,5 mg Phenprocoumon (3 Filmtabletten Falithrom 1,5 mg mite oder 1 ½ Filmtabletten Falithrom) gegeben.

Liegt der INR-Wert im angestrebten therapeutischen Bereich , wird täglich 3 mg Phenprocoumon (2 Filmtabletten Falithrom 1,5 mg mite oder 1 Filmtablette Falithrom) gegeben.

Liegt der INR-Wert höher als der therapeutische Bereich (INR über 3,5), wird täglich 1,5 mg Phenprocoumon (1 Filmtablette Falithrom 1,5 mg mite oder ½ Filmtablette Falithrom) gegeben.

Bei INR-Werten über 4,5 soll keine Gabe von Phenprocoumon erfolgen.

Die Erhaltungsdosis muss – ebenso wie die Initialdosis – dem ermittelten INR-Wert angepasst werden. In der Regel genügen niedrige Erhaltungsdosen von 1,5 bis 4,5 mg Phenprocoumon (1 bis 3 Filmtabletten Falithrom 1,5 mg mite oder ½ bis 1½ Filmtabletten Falithrom) pro Tag abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten, um den INR-Wert konstant im angestrebten Bereich zu halten.

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Die Gerinnung sollte bei stabil eingestellten Patienten in regelmäßigen Zeitabständen, mindestens alle 3 bis 4 Wochen, überprüft werden. Eine häufigere Kontrolle ist notwendig bei Änderungen der Begleitmedikation (Ansetzen, Dosisänderung, Absetzen) (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite kann ohne Ausschleichen beendet werden.

Hinweis

Bei Patienten mit verstärkter Neigung zu Hautnekrosen wird eine niedriger dosierte Einleitung der Behandlung empfohlen.

Vorgehen bei vergessener Einnahme einer Dosis

Der antikoagulative Effekt von Falithrom/- 1,5 mg mite hält mehr als 24 Stunden an. Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis vergisst, soll diese so schnell wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Eine Einnahme einer doppelten Dosis am folgenden Tag soll nicht erfolgen. Es wird empfohlen den Arzt zu kontaktieren.

Bridging

Vorteile und Risiken eines perioperativen Bridgings bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten (oralen Antikoagulanzien) behandelt werden, müssen sorgfältig abgewogen werden. Patienten, die erstmals eine orale Antikoagulati­onstherapie nach einer Operation erhalten, müssen besonders sorgfältig überwacht werden hinsichtlich ausreichenden Schutzes vor perioperativen Thromboembolien und einem akzeptablen Blutungsrisiko. Üblicherweise wird eine Bridging Therapie mit niedermolekularem Heparin (Dosierung basierend auf dem Risikolevel) durchgeführt, bis sich der INR im therapeutischen Bereich befindet.

Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung

Die Art und Weise, wie die gerinnungshemmende Wirkung aufgehoben werden soll, ist abhängig vom INR-Wert und den klinischen Anforderungen. Bei stark erhöhten INR-Werten mit oder ohne Blutungen soll die Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Kontrolle des INR-Wertes mithilfe von intravenösen Vitamin K-Gaben notwendig. Nähere Angaben im Abschnitt 4.9.

Kontrolle der Therapie mit Falithrom/- 1,5 mg mite

Eine Kontrolle der Wirkung von Falithrom/- 1,5 mg mite mittels INR/Thromboplas­tinzeitbestim­mung (Quick-Wert) oder eines adäquaten Tests (zum Beispiel chromogene Substratmethode) ist speziell zu Therapiebeginn unerlässlich. Die 1. Bestimmung erfolgt vor Behandlungsbeginn, die weiteren Kontrollen finden täglich oder jeden 2. Tag statt. Bei ausreichender Erfahrung mit der Erhaltungsdosis kann man sich – dank der konstanten Wirkung des Präparates – auf größere Intervalle (zum Beispiel eine Bestimmung alle 4 Wochen) beschränken, sofern der Zustand des Patienten oder die sonstige Medikation keine abrupte Veränderung erfährt.

Für den therapeutischen Bereich gelten die entsprechenden Angaben der Bestimmungsmethode. Beim INR-Wert ist dieser Bereich auf die oben angegebenen Werte begrenzt. Bei einer erhöhten Blutungsneigung sollte der INR-Wert zwischen 1,5 und 2,5 liegen.

Prä- und perioperativ sollte die Blutgerinnung ausschließlich mit Heparin kontrolliert werden. Falls die Blutgerinnung während der Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite unter den therapeutischen Minimalwert fällt, wird empfohlen, die Dosierung anzupassen und die Gerinnungsparameter nach 2 Tagen erneut zu bestimmen.

Einnahme von Falithrom/- 1,5 mg mite mit Nahrungsmitteln und Getränken

Die Absorptionsrate von Falithrom/- 1,5 mg mite wie auch die Clearance von freiem Phenprocoumon ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme (z. B. Weizenkleie) leicht reduziert. Die

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klinische Relevanz scheint gering zu sein. Allerdings reduziert die gleichzeitige Aufnahme von Vitamin K-haltigen Nahrungsmitteln die antikoagulative Wirkung von Falithrom/- 1,5 mg mite.

Grapefruit hemmt CYP3A4 und kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei gleichzeitiger Anwendung von Goji Beeren oder Goji Saft wurde eine

Verstärkung der antikoagulativen Eigenschaften von Warfarin beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist augenblicklich unklar und eine ähnliche Interaktion mit Phenprocoumon kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten

Ältere Patienten (besonders über 75 Jahre) benötigen im Allgemeinen eine niedrigere

Dosierung als jüngere Patienten, um denselben INR-Wert zu erreichen. Bei älteren Patienten sollte die antikoagulative Medikation besonders engmaschig überwacht werden.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Nierenfunktion­sstörungen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Eliminationshal­bwertszeit. Jedoch ist Falithrom/- 1,5 mg mite bei Patienten mit manifester Niereninsuffizienz kontraindiziert.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Leberfunktion­sstörungen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Phenprocoumon-Clearance.

Allerdings ist Falithrom/- 1,5 mg mite aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei schweren Schäden des Leberparenchyms kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung von oralen Antikoagulanzien einschließlich Falithrom/- 1,5 mg bei Kindern unter 14 Jahren liegen nur unzureichende Erfahrungen vor. Vorsicht und eine häufigere Kontrolle der INR- Werte wird empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten werden morgens oder abends unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen. Die Tagesdosis kann auf einmal eingenommen werden.

Die Dauer der Antikoagulanzi­enbehandlung sollte nach Möglichkeit schon vor Therapiebeginn festgelegt werden. Die Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite richtet sich nach den klinischen Bedürfnissen; sie kann sich über mehrere Monate, gegebenenfalls Jahre, erstrecken. Die Indikation zur Antikoagulation ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.

Postoperative Prophylaxe der tiefen Venenthrombose / verlängerte Immobilisierun­g nach

Hüftchirurgie und Operation einer Femurfraktur

Bei den meisten thrombosegefährde­ten Patienten ist eine 3– bis 4-wöchige Prophylaxe mit Falithrom/- 1,5 mg mite angezeigt; zumindest sollte die Antikoagulation solange erfolgen, bis der Patient ausreichend mobil ist. Zu frühes Absetzen vergrößert die Thrombosegefahr. Nach Operationen und Geburten sollte Falithrom/- 1,5 mite vom 2. oder 3. Tag an gegeben werden, wenn kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Prophylaxe der arteriellen Embolie

Die Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite richtet sich nach den klinischen Anforderungen und kann über mehrere Monate oder Jahre fortgeführt werden.

Therapie der Thrombose oder Embolie

Bei akuter Thrombose oder schon bestehender Embolie ist die Einleitung der Antikoagulanzi­entherapie durch intravenöse Applikation von Heparin unerlässlich. Nach Überwindung der akuten Krankheitsphase – d. h. frühestens nach 2, in schweren Fällen nach mehreren Tagen – kann die Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite weitergeführt werden. Am ersten Übergangstag sollte der Patient neben der unverminderten Menge von Heparin die volle 2020– 12

Initialdosis von Falithrom/- 1,5 mg mite erhalten, denn Heparin hat keine Nachwirkung, während Falithrom/- 1,5 mg mite die bereits erwähnte Latenzzeit bis zum Eintritt des gerinnungshemmenden Effektes aufweist. Während dieser Umstellung ist eine besonders sorgfältige Kontrolle der Gerinnungsver­hältnisse notwendig. Die Dauer der Behandlung mit Heparin hängt von der Zeitspanne bis zum Erreichen des erwünschten Grades der Antikoagulation ab.

Bei Herzinfarkt werden mit der Langzeitbehandlung (über Monate und Jahre) gute Ergebnisse erzielt. Die Höhe der Dosierung richtet sich auch hier nach dem Ergebnis der Gerinnungskontrolle (INR-Wert).

Umstellung von Heparin auf Falithrom/- 1,5 mg mite

Bei Behandlungsbeginn sollte eine Gesamtgerinnun­gsbestimmung zum Ausschluss okkulter Gerinnungsstörungen durchgeführt werden (PTT, Thrombinzeit, Heparin-Toleranztest). Für den Übergang von Heparin auf Falithrom/- 1,5 mg mite ergibt sich etwa folgendes Schema:

a) 1-mal 6–9 mg Phenprocoumon (entspricht 1-mal 2–3 Tabletten Falithrom oder 1-mal

4–6 Tabletten Falithrom 1,5 mg mite)

b) Heparin: Dauerinfusion (20.000 bis 30.000 I.E. p. d.) oder alle 8 Stunden 7.500 I.E. s.c.

a) 1-mal 6 mg Phenprocoumon (entspricht 1-mal 2 Tabletten Falithrom oder 1-mal

4 Tabletten Falithrom 1,5 mg mite)

b) Heparin: Dauerinfusion (20.000 bis 30.000 I.E. p. d.) oder alle 8 Stunden 7.500 I.E. s.c.

a) Erhaltungsdosis von 1,5– 4,5 mg Phenprocoumon (entspricht ½ bis 1½ Tabletten Falithrom oder 1 bis 3 Tabletten Falithrom 1,5 mg mite) pro Tag je nach INR-Wert (siehe orale Dosis ab dem 3. Tag)

b) Heparin: absetzen, wenn Falithrom/- 1,5 mg mite die volle Wirkung erreicht.

4.3 gegenanzeigen

– frischer apoplektischer Insult

– Endocarditis

– Perikarditis

– Hirnarteriena­neurysma

– disseziierendes Aortenaneurysma

– Ulzera im Magen-Darm-Trakt

– Operation am Auge

– Retinopathien mit Blutungsrisiko

– Traumen oder chirurgische Eingriffe am Zentralnervensystem

– fortgeschrittene Arteriosklerose.

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Während der Behandlung mit Antikoagulanzien sollten keine Angiographie oder andere diagnostische oder therapeutische Verfahren mit einem Risiko für unkontrollierbare Blutungen durchgeführt werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Falithrom/- 1,5 mg mite sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden:

Eine besonders sorgfältige Überwachung der Dosierung ist angezeigt bei Herzdekompensation, Arteriosklerose und Hypertension, leichteren Hepatopathien, Vaskulitis sowie schwerem Diabetes mellitus.

Phenprocoumon hat einen engen therapeutischen Bereich. Daher ist bei Wechsel von einem Präparat auf ein anderes Vorsicht geboten und ein engmaschiges Monitoring des INR-Wertes erforderlich.

Bei älteren Patienten und bei Kindern soll die antikoagulative Medikation besonders engmaschig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Intramuskuläre Injektionen, Lumbalpunktionen, rückenmarksnahe Regionalanästhesien sowie Angiographien dürfen unter der Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite aufgrund der Gefahr massiver Blutungen nicht durchgeführt werden. Bei invasiven diagnostischen Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen Blutungsrisiko und Rethrombose abzuwägen.

Eine besonders sorgfältige Überwachung der Dosierung ist angezeigt, wenn Falithrom/- 1,5 mg mite nach Operationen angewendet wird, bei denen eine erhöhte Gefahr sowohl von Thrombosen als auch von Blutungen besteht (z. B. Lungenresektionen, Operationen der Urogenitalorgane, des Magens und der Gallenwege).

Nach Verletzungen (Traumen), wie z. B. infolge eines Unfalls, besteht erhöhte Blutungsgefahr. Der Patient sollte auf die erhöhte Blutungsgefahr bei der Einnahme von Falithrom/- 1,5 mg mite hingewiesen und aufgefordert werden, Tätigkeiten zu vermeiden, die leicht zu Unfällen oder Verletzungen führen können.

Mögliche Interaktionen von Falithrom/- 1,5 mg mite mit anderen Arzneimitteln sind sorgfältig zu beachten (siehe Abschnitt 4.5).

Phenylbutazon und Analoga sollten bei mit Falithrom/- 1,5 mg mite behandelten Patienten nicht angewendet werden.

Eine komplexe Interaktion ergibt sich bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol: Bei hohem gewohnheitsmässigem Alkoholkonsum kann die gerinnungshemmende Wirkung herabgesetzt sein, doch ist bei einer beeinträchtigten Leberfunktion auch eine verstärkte Wirkung möglich.

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Die Bindung von Phenprocoumon an Serumproteine kann bei den unterschiedlichsten Krankheitsbildern verringert sein, sodass die Wirkung des Arzneimittels verstärkt werden kann. Dies erfordert eine besonders engmaschige Überprüfung des INR-Wertes.

Intramuskuläre Injektionen sollten während der Antikoagulanzi­entherapie nach Möglichkeit unterbleiben, da hierbei Blutungen bzw. Hämatome auftreten können. Bei subkutanen und intravenösen Injektionen wird diese Komplikation selten beobachtet.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn es notwendig ist PT/INR für diagnostische oder therapeutische Eingriffe zu erniedrigen (z. B. Angiographie, Lumbalpunktion, kleineren Operationen, Zahnextraktio­nen, usw.).

Hautnekrosen (meist Hautinfarkte) können zu Beginn der antikoagulativen Therapie auftreten. In diesen Fällen muss die Falithrom/- 1,5 mg mite-Therapie durch Vitamin K1 gestoppt werden und der Patient muss umgehend auf Heparin umgestellt werden. Zusätzlich kann Prednison gegeben werden.

Kalziphylaxie ist ein seltenes Syndrom der Gefäßverkalkung mit Hautnekrose und verbunden mit einer hohen Sterblichkeit. Die Erkrankung wird hauptsächlich bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung beobachtet, die eine Dialyse erhalten, oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie Protein-C- oder -S-Mangel, Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie oder Hypoalbuminämie. Es wurden seltene Fälle von Kalziphylaxie gemeldet bei Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten, einschließlich Falithrom/- 1,5 mg mite, einnahmen, auch wenn sie an keiner Nierenerkrankung litten. Wenn Kalziphylaxie diagnostiziert wird, sollten eine geeignete Behandlung begonnen und das Absetzen von Falithrom/- 1,5 mg mite erwogen werden.

Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung von Phenprocoumon durch Bestimmung der Thromboplastinzeit ist unerlässlich. Die Gerinnung muss stets vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung kontrolliert werden. In den ersten Behandlungstagen sind engmaschige (alle 1–2 Tage) Kontrollen angezeigt. Bei stabil eingestellten Patienten sind größere Intervalle zwischen den Kontrollen im Allgemeinen ausreichend (jedoch mindestens regelmäßig alle 3–4 Wochen), sofern keine abrupten Änderungen hinsichtlich Nebenmedikationen, Ernährungsgewoh­nheiten oder Allgemeinzustand (z. B. Fieber) vorliegen.

Unter Langzeittherapie mit Phenprocoumon sollten im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßige Leberfunktion­sprüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen Leberparenchym­schäden bis hin zum Leberversagen (einschließlich Todesfälle) im Zusammenhang mit Phenprocoumon berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen, bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.

Patienten, die ambulant mit Phenprocoumon behandelt werden, sollten einen vom Arzt ausgestellten Ausweis, aus dem die Antikoagulanzi­enbehandlung ersichtlich ist, bei sich tragen.

Nach Absetzen der Therapie dauert es 7 bis 10 Tage und länger, ehe sich die Gerinnungswerte normalisiert haben.

Zur Latenz bis zum Wirkungseintritt siehe Hinweis in Abschnitt 4.1.

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Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Falithrom/- 1,5 mg mite nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Phenprocoumon hat einen engen therapeutischen Bereich und somit ist generell Vorsicht bei jeder Begleitmedikation geboten. Die individuelle Fachinformation für jede neue Begleitmedikation ist bezüglich einer möglichen Dosisanpassung oder einer engmaschigeren Überwachung von Phenprocoumon zu überprüfen. Selbst wenn keine Informationen zu einer Interaktion mit Phenprocoumon beschrieben sind, sollte die Möglichkeit einer Interaktion beachtet werden. Wenn Zweifel bezüglich des Ausmaßes einer Interaktion besteht, ist ein intensiveres Monitoring erforderlich.

Aufgrund vielfacher Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten dürfen Patienten während einer Therapie mit Falithrom/- 1,5 mg mite weitere Medikamente grundsätzlich nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt einnehmen oder absetzen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Medikamenten oder bei abrupter Umstellung der Ernährungsgewoh­nheiten und Einnahme von Vitamin-K-haltigen Präparaten sowie bei interkurrenten oder gleichzeitig bestehenden Erkrankungen (z. B. Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu einer veränderten Wirksamkeit von Phenprocoumon kommen. In diesen Fällen empfiehlt es sich, häufigere Gerinnungskon­trollen vorzunehmen.

Da Phenprocoumon hauptsächlich durch die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Einnahme von Substraten, Aktivatoren oder Inhibitoren der Cytochrome CYP2C9 und CYP3A4 die Wirkung von Phenprocoumon beeinflussen.

Substanzen, die die Wirkung von oralen Antikoagulanzien verstärken können

Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 oder kompetitive Substrate können die antikoagulative

Wirkung von Falithrom/- 1,5 mg mite verstärken.

Beispiele von Substanzen, die die antikoagulative Wirkung verstärken:

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Grapefruit interagiert mit vielen Arzneistoffen einschließlich Phenprocoumon. Es hemmt CYP3A4 und kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon behandelt werden, gleichzeitig Goji-Saft oder -Beeren zu sich nehmen.

Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen sind bei Patienten gemeldet worden, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin oder Phenprocoumon einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf, in wenigen Fällen auch innerhalb eines Monats nach Ende der Behandlung mit Capecitabin.

Substanzen, die die antikoagulative Wirkung abschwächen können

Induktoren von CYP2C9 oder CYP3A4 können die antikoagulative Wirkung von Falithrom/- 1,5 mg mite abschwächen. Beispiele für Substanzen, die die antikoagulative Wirkung antagonisieren, sin­d:

Bei Barbituraten, Glutethimid, Rifampicin und Carbamazepin beruht die Interaktion auf einer Induktion mikrosomaler Enzyme, daher ist bei Absetzen der Medikation unter fortlaufender Antikoagulanzi­entherapie aufgrund der Überdosierungsge­fahr eine engmaschige Kontrolle angezeigt.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann durch gleichzeitige Gabe von JohanniskrautZu­bereitungen abgeschwächt werden. Dies dürfte u.a. durch eine Induktion des Cytochrom-P-450-Enzyms bedingt sein. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnungspara­meter, insbesondere zu Beginn und aufgrund der Überdosierungsge­fahr nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut, sowie eine entsprechende Anpassung der Dosis von Phenoprocoumon werden empfohlen.

Substanzen mit variablem Einfluss auf Falithrom/- 1,5 mg mite

Eine komplexe Interaktion ergibt sich für Ethanol. Akute Aufnahme potenziert die Wirkung oraler Antikoagulanzien, während chronische Aufnahme diese abschwächt. Bei chronischer

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Aufnahme von Alkohol und einer Leberinsuffizienz kann es jedoch auch zu einer Wirkungsverstärkung kommen.

Estrogen/Proges­teron-Kontrazeptiva können die Clearance von Phenprocoumon erhöhen, ohne den antikoagulierenden Effekt zu beeinflussen.

Falithrom/- 1,5 mg mite kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffen bei gleichzeitiger Einnahme verstärken (Gefahr von Hypoglykämie).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/ Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, die Falithrom/- 1,5 mg mite einnehmen, müssen während der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden und sollten dies drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis fortsetzen.

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten vor der Schwangerschaft auf eine sicherere Alternative umgestellt werden.

Schwangerschaft

Beruhend auf bisherigen Erfahrungen am Menschen kann Phenprocoumon bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu Geburtsschäden und zum Tod des Fötus führen. Es liegen epidemiologische Hinweise vor, dass das Risiko von Geburtsschäden und Fetaltod mit zunehmender Dauer der Exposition gegenüber Phenprocoumon im ersten Trimenon der Schwangerschaft zunimmt, wobei die Rate von schweren Geburtsfehlern stark ansteigt, wenn die Behandlung mit Phenprocoumon über die fünfte Schwangerschaf­tswoche hinaus fortgesetzt wird.

Bei Exposition gegenüber Phenprocoumon während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft hat der Fötus ein erhöhtes Risiko für eine intrauterine oder unter der Geburt auftretende (zerebrale) Blutung aufgrund einer fötalen Gerinnungshemmung.

Beim Menschen passiert Phenprocoumon die Plazentaschranke.

Phenprocoumon darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Falls die Patientin während der Einnahme von Falithrom/- 1,5 mg mite schwanger wird, sollte sie sofort auf eine sicherere alternative Behandlung (z. B. Heparin) umgestellt und eine engmaschige Nachkontrolle inklusive eines Ultraschalls der Stufe II empfohlen werden.

Stillzeit

Bei stillenden Müttern gelangt der Wirkstoff in die Muttermilch, allerdings in so geringen Mengen, dass keine Nebenwirkungen beim Säugling zu erwarten sind. Vorsichtshalber wird jedoch eine Prophylaxe durch Verabreichung von Vitamin K1 an das Kind empfohlen.

Fertilität

Hinsichtlich der Auswirkungen von Falithrom/- 1,5 mg mite auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen falithrom/- 1,5 mg mite hat keinen bekannten einfluss auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen.

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4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Aufgrund der Eigenschaften von Phenprocoumon sind Blutungen möglich, an denen verschiedene Organe beteiligt sein können, insbesondere lebensbedrohliche Blutungen im Zentralnervensystem und dem Gastrointesti­naltrakt.

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Hinweise

Bei aufgetretenen Hautnekrosen (meist Hautinfarkte) ist ein Zusammenhang mit vorbestehendem Mangel an Protein C oder seines Cofaktors Protein S beschrieben worden. Es scheint, dass Nekrosen von lokalen Thrombosen oder Mikrozirkulation begleitet sind, deren Auftreten sich einige Tage nach Beginn der Antikoagulanzi­entherapie zeigt. Es empfiehlt sich, die Wirkung von Falithrom/- 1,5 mg mite durch Vitamin K1 zu unterbrechen und die Antikoagulanzi­entherapie möglichst früh auf Heparin umzustellen, um eine eventuell weitere Thrombosierung zu verhindern. Zusätzlich wird die Verabreichung von Prednison als therapeutische Maßnahme diskutiert.

Bei auftretender Purpura sollte differenzialdi­agnostisch eine Thrombozytopenie oder eine allergisch bedingte Vasculitis in Erwägung gezogen werden.

Je nach Ort oder Ausdehnung können auftretende Blutungen im Einzelfall lebensbedrohlich sein oder Schäden hinterlassen, wie z. B. Lähmungen nach einer Nervenschädigung.

Die Antikoagulanzi­entherapie kann zu einer erhöhten Freisetzung von Material aus atheromatösen Plaques führen und das Risiko für Komplikationen durch systemische Cholesterol-Mikroembolisation einschließlich „purple toes syndrome" erhöhen. Die Beendigung der Phenprocoumon-Therapie muss erwogen werden, wenn solche Phänomene beobachtet werden.

Unter Langzeittherapie mit Falithrom/- 1,5 mg mite sollten im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßige Leberfunktion­sprüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen Leberparenchym­schäden auftreten können.

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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine Überdosierung führt zu einer zu langen Thromboplastinzeit und eventuell zu Blutungen.

Falls der INR-Wert während der Behandlung mit Falithrom/- 1,5 mg mite den oberen therapeutischen Grenzwert übersteigt, werden eine Dosisreduzierung und die erneute Überprüfung der Gerinnungsparameter nach 2 Tagen empfohlen.

Nach akuter Einnahme großer Dosen steht beim Menschen während der ersten 24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung mit Hirnödem im Vordergrund. Danach kommt es zu Erhöhung des INR-Werts und zu Blutungen.

Erkennbare Zeichen einer akuten Überdosierung können, abhängig von deren Ausmaß, sein: Blutbeimengungen im Urin, petechiale Blutungen an Stellen mechanischer Belastung, spontane Haut- und Schleimhautblu­tungen, Blutstuhl, Verwirrtheitszus­tände bis hin zur Bewusstlosigkeit.

Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein. Die sofortige notärztliche Behandlung ist erforderlich.

In den meisten Fällen können weniger schwere Blutungen durch das Absetzen des Antikoagulans kontrolliert werden.

Therapie/Antidote

Spezifischer Antagonist: Vitamin K1.

Vitamin K1 (Phytomenadion) ist in der Lage, die antikoagulative Wirkung innerhalb von 24 Stunden aufzuheben.

Bei leichteren Blutungen (wie z. B. vorübergehendes Nasenbluten, mikroskopische Hämaturie, isolierte kleine Hämatome) genügt es meist, die Dosis vorübergehend zu verringern. In diesen Fällen ist es besser, kein Phytomenadion (Vitamin K1) zu verabreichen, da dadurch eine effektive Antikoagulation für mehrere Tage verhindert wird.

Bei behandlungsbedürfti­gen Blutungen sollten 5 bis 10 mg Vitamin K1 oral verabreicht werden. Nur bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten 10 bis 20 mg Vitamin K1 langsam i.v. (cave anaphylaktoide Reaktion) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, soll die Applikation nach einigen Stunden wiederholt werden.

Unterstützende und Notfallmaßnahmen

Wenn in Fällen von sehr starker oder bedrohlicher Blutung (wie z. B. Verdacht auf intrakraniale Blutung, massive gastrointestinale Einblutung, Notoperationen) der Eintritt der vollen Vitamin-K1-Wirkung nicht abgewartet werden kann, ist durch Infusion von virusinaktiviertem

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Prothrombinkom­plexkonzentrat (PPSB) oder von frisch gefrorenem Plasma die Aufhebung der Phenprocoumon­wirkung möglich.

Durch orale Verabreichung von Colestyramin (5-mal 4 g/Tag) kann zusätzlich die Eliminationsges­chwindigkeit von Phenprocoumon beschleunigt werden.

Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Vitamin-K-Antagonisten ATC-Code: B01A A04

Phenprocoumon ist ein Vitamin-K-Antagonist aus der Gruppe der Cumarine. Phenprocoumon ist ein Razemat und liegt als Gemisch aus zwei Enantiomeren vor.

Phenprocoumon hemmt in der Leber die Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX und X), Protein C und S aus inaktiven „Precursor“-Proteinen. Für diese Aktivierung ist Vitamin K notwendig, welches hierbei zum inaktiven Vitamin-K-2,3-Epoxid oxidiert und anschließend wieder zum nativen Vitamin K reduziert wird (Vitamin-K-Epoxid-Zyklus). Phenprocoumon unterbricht diesen Zyklus, indem es die enzymatische Reduktion des Epoxides zum Vitamin K hemmt. Hieraus resultiert eine verminderte Regeneration von biologisch wirksamem Vitamin K sowie die Zunahme der inaktiven Vorstufen der Gerinnungsproteine (protein induced by Vitamin K absence [PIVKA]) in Leber und Plasma. Darüber hinaus werden weitere Vitamin-K-abhängige Carboxylierun­gsreaktionen in anderen Organen durch Phenprocoumon gehemmt (z. B. in Knochen, Niere, Placenta).

Die bereits gebildeten Gerinnungsfaktoren werden durch Falithrom/- 1,5 mg mite nicht beeinträchtigt. Aus diesem Grunde erzielt man mit dem Präparat keine sofortige Gerinnungshemmung wie zum Beispiel mit Heparin; in vitro ist Falithrom/- 1,5 mg mite unwirksam. Die Wirkung von Falithrom/- 1,5 mg mite auf die Gerinnung beginnt nach ein bis zwei Tagen; die volle Wirksamkeit wird nach vier bis sechs Tagen erreicht.

Eine Erhöhung der Dosis von Falithrom/- 1,5 mg mite führt nicht zur Verkürzung der Latenzzeit. Der Grad der Gerinnungshemmung wird mit der INR/Thromboplas­tinzeitbestim­mung oder einer adäquaten Modifikation dieser Methode überprüft. Gemessene Gerinnungszeiten lassen sich vorzugsweise in INR-Werte umrechnen.

Falithrom/- 1,5 mg mite zeichnet sich durch eine gleichmäßige, langanhaltende und nicht abrupt aufhörende Wirkung aus. Dank seiner spezifischen, nur auf das Vitamin-K-Enzymsystem gerichteten Wirkung verursacht es keine allgemeine Leberschädigung. Aus diesen Gründen eignet sich Falithrom/- 1,5 mg mite ganz besonders für eine Monate oder Jahre dauernde Behandlung (Langzeitanti­koagulation).

Die durch Falithrom/- 1,5 mg mite induzierte Gerinnungsver­zögerung wird durch Antagonisten vom Typ Phytomenadion (Vitamin K1) aufgehoben.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Der Wirkstoff von Falithrom/- 1,5 mg mite, Phenprocoumon, wird rasch aus dem Magen-DarmTrakt resorbiert.

2020– 12

Im Plasma wird Phenprocoumon zu etwa 99 % an Plasmaproteine – in erster Linie an Albumin – gebunden und übt auf diese Weise eine Depotfunktion aus. Wegen der langen Verweildauer von eiweißgebundenem Phenprocoumon im Plasma stellen sich konstante Konzentrationen (Fließgleichge­wicht) erst mehrere Tage nach Änderung der Erhaltungsdosis ein. Bei Hypoproteinämie wie z. B. beim nephrotischen Syndrom ist die Wirkung von Phenprocoumon aufgrund erhöhter Clearance vermindert.

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 100–150 ml/kg KG.

Die Wirkung von Phenprocoumon auf die Gerinnung beginnt erst nach ca. 2–3 Tagen, da die Kinetik des pharmakologischen Effekts von der Halbwertszeit der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren abhängt.

Aus dem Vergleich von pharmakokinetischen Daten nach oraler und intravenöser Gabe kann geschlossen werden, dass eine hohe Bioverfügbarkeit vorliegt.

Phenprocoumon passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation und Elimination

Phenprocoumon wird hauptsächlich durch die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 metabolisiert.

Die Elimination von Phenprocoumon erfolgt zum überwiegenden Anteil durch Metabolismus in der Leber (Hydroxylierungs- und Konjugationsre­aktion), ein Teil der konjugierten Muttersubstanz durchläuft den enterohepatischen Kreislauf. Die Metaboliten werden im Urin ausgeschieden.

Weniger als 15 % der Arzneimittelmenge wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Phenprocoumon besitzt eine niedrige hepatische Extraktionsrate, die hepatische Clearance beträgt weniger als 1 ml/min.

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt ca. 6,5 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Niereninsuffizienz hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Halbwertszeit. Infolge metabolischer Induktion, zum Beispiel durch Barbiturate, kann die Wirksamkeit von Falithrom/-1,5 mg mite abgeschwächt, infolge Verdrängung aus der Eiweißbindung, zum Beispiel durch entzündungshemmende Arzneimittel, dagegen verstärkt werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die verfügbaren präklinischen Untersuchungen liefern keine zusätzlichen Ergebnisse im

Vergleich zu den bereits beschriebenen klinischen Informationen.

Mutagenität

Untersuchungen zur Mutagenität von Phenprocoumon liegen nicht vor.

Kanzerogenität

Gezielte Untersuchungen zum tumorigenen Potenzial von Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionsto­xizität

Während Warfarin-Exposition wurden im 1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-Hünermann-

Syndrom) sowie im 2. und 3. Trimenon Wachstumsstörungen mit Mikroenzephalie und

2020– 12

Optikusatrophie beobachtet. Aufgrund der chemischen Verwandtschaft mit Warfarin muss daher bei Phenprocoumon sowohl mit teratogenen als auch mit embryotoxischen Effekten gerechnet werden.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat Macrogol 4000 Magnesium­stearat (Ph.Eur.) Maisstärke Hypromellose Mikrokristalline Cellulose Titandioxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt der behältnisse

Packungen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten

Durchdrückpackung aus Aluminium-Folie/Aluminium-Folie

Packungen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten

Durchdrückpackung aus Aluminium-Folie/Aluminium-Folie

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassungen

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.

Julián Camarillo, 35

28037 – Madrid

Spanien

Rovi GmbH

Rudolf-Diesel-Ring 6

83607 Holzkirchen

2020– 12

Deutschland

8.    zulassungsnummern

Falithrom 1,5 mg mite

38679.00.00

Falithrom

35779.00.00

9.    datum der erteilung der zulassungen/ verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen

Falithrom 1,5 mg mite: 17. Oktober 2000

Falithrom: 02. Juli 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen

Falithrom 1,5 mg mite: 06. August 2012

Falithrom: 15. August 2012

10.    stand der information

Dezember 2020